XVIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2026

Актуальность: Болезнь Паркинсона (БП) — это хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся гибелью дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции и нарушением функции базальных ганглиев. Распространенность БП неуклонно растет, и этот рост превышает простые демографические изменения, связанные со старением населения. Так, по данным Глобального исследования бремени болезней, с 1990 по 2016 год возрастно-стандартизированная распространенность БП увеличилась на 22%, а число смертей — более чем на 100%. Ожидается, что с увеличением продолжительности жизни и снижением смертности от других хронических заболеваний эти показатели будут продолжать расти, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода, что формирует серьезную нагрузку на системы здравоохранения [1].

БП является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием после болезни Альцгеймера. Заболеваемость возрастает с увеличением возраста, с пиком начала между 55 и 65 годами. Мужчины заболевают несколько чаще женщин. Распространенность варьируется в разных регионах мира, что может быть связано с генетическими факторами и воздействием окружающей среды [2].

Манифестация классических двигательных симптомов (тремор покоя, брадикинезия, ригидность) происходит лишь после гибели 60–80% дофаминергических нейронов черной субстанции, что делает терапевтическое вмешательство на симптоматической стадии в значительной степени компенсаторным, но не модифицирующим течение болезни. В этой связи ключевой задачей современной неврологии становится поиск ранних, продромальных маркеров и понимание инициирующих механизмов патологии, что открыло бы окно возможностей для нейропротективной терапии [3].

Точная причина БП остается неизвестной. Предполагается многофакторная природа заболевания, сочетающая генетическую предрасположенность и факторы окружающей среды, в основе которых выдвинули гипотезу «Двойной удар».

Цель исследования: Проанализировать современные научные представления о болезни Паркинсона как мультисистемном нейродегенеративном заболевании, с фокусом на гипотезу «двойного удара»: развитие болезни через энтеральный и назальный пути.

Материалы и методы исследования. Для проведения данного анализа использован метод систематического обзора и синтеза современных научных данных. Работа выполнена на основе анализа публикаций в рецензируемых отечественных и зарубежных журналах, размещенных в международных базах данных, таких как PubMed и Elibrary.

Полученные результаты и их обсуждение.

Современная парадигма рассматривает БП как результат сложного взаимодействия генетической предрасположенности и факторов окружающей среды на протяжении всей жизни. Хотя идентифицированы моногенные формы заболевания (связанные с мутациями в LRRK2, GBA, SNCA и других генах), они объясняют менее 10% случаев. Для большинства пациентов характерен полигенный риск. При этом данные долгосрочных близнецовых исследований показывают, что наследуемость БП составляет лишь около 30%, что подчеркивает преобладающую роль внешних воздействий. Генетический фон, однако, может модулировать индивидуальную восприимчивость к этим воздействиям.

Среди факторов риска наиболее часто встречаются слудующие:

1.Профессиональные и экологические токсиканты. Мета-анализы и крупные когортные исследования последовательно связывают хроническое воздействие пестицидов (особенно параквата, ротенона, некоторых органохлоринов) и хлорированных растворителей (например, трихлорэтилена) с увеличением риска БП в 1,5–2 раза. Загрязнение воздуха мелкодисперсными частицами признано новым, хотя и умеренным, фактором риска, актуальным для больших городских популяций [4]. Предполагаемые механизмы включают индукцию окислительного стресса, митохондриальную дисфункцию и провоспалительные реакции.

2.Черепно-мозговая травма (ЧМТ) в анамнезе. Несмотря на возможный эффект обратной причинности (падения как ранний симптом), исследования с длительным наблюдением и адекватным контролем показывают, что тяжелая или повторная ЧМТ повышает риск БП в 1,5–1,7 раза, вероятно, за счет нарушения гематоэнцефалического барьера и запуска нейровоспаления [4].

3.Метаболические и инфекционные факторы. Сахарный диабет 2-го типа является независимым фактором риска и ассоциирован с более тяжелым течением БП. Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита С, также увеличивает риск, причем противовирусная терапия, по данным наблюдательных исследований, этот риск снижает [4].

Согласно гипотезе, предложенной Hawkes, Del Tredici и Braak в 2007 году, БП может инициироваться неизвестным нейротропным патогеном, который проникает в мозг двумя путями:

Назальный и энтеральный путь рассматривается как один из основных каналов проникновения патогенного агента в ЦНС. Его уникальность обусловлена анатомической особенностью: обонятельный эпителий является единственным местом, где нейроны ЦНС (обонятельные сенсорные нейроны) непосредственно контактируют с внешней средой. Эти нейроны экспрессируют высокие концентрации альфа-синуклеина – белка, чья патологическая агрегация составляет основу болезни Паркинсона [5].

Патологический каскад начинается с дисбиоза назальной микробиоты. У пациентов с БП в глубоких носовых пазухах обнаруживают измененное соотношение бактериальных сообществ: снижение общего разнообразия и увеличение доли провоспалительных таксонов. Ключевую роль играют такие бактерии, как Moraxella catarrhalis, которые способны стимулировать выработку провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6) клетками слизистой оболочки и активировать местные иммунные клетки (макрофаги, дендритные клетки), запуская хронический воспалительный ответ [3].

На фоне персистирующего воспаления в обонятельных нейронах нарушается гомеостаз альфа-синуклеина. Белок подвергается посттрансляционным модификациям (фосфорилирование по серину 129, нитрование), что резко повышает его склонность к олигомеризации и фибриллогенезу. Образующиеся токсичные олигомеры альфа-синуклеина нарушают функцию митохондрий, синаптических везикул и систему убиквитин-протеасомной деградации [5].

Запускается механизм прионоподобного распространения - перерождения белков. Патологические формы альфа-синуклеина способны высвобождаться из пораженного нейрона как в составе экзосом, так и в свободной форме, и служить матрицей для превращения нативного альфа-синуклеина реципиента в патологическую форму ("заражение").

От обонятельного эпителия патологический альфа-синуклеин ретроградно транспортируется по аксонам в обонятельную луковицу – первую релейную станцию в ЦНС. Именно здесь, согласно стадийности Braak, обнаруживаются самые ранние тельца Леви.

Далее процесс следует по синаптическим связям в восходящем направлении: патологический альфа-синуклеин, первоначально образовавшись в обонятельном эпителии, ретроградно транспортируется по обонятельному тракту в ЦНС, последовательно поражая лимбические и стволовые структуры: переднее обонятельное ядро и пириформную кору, затем амигдалу и энторинальную кору (что объясняет ранние нарушения обоняния, эмоций и памяти), после чего патология восходяще распространяется на голубое пятно (locus coeruleus) в покрышке моста (приводя к дегенерации норадренергических нейронов), и, наконец, достигает ключевой структуры — черной субстанции в среднем мозге, гибель дофаминергических нейронов которой напрямую коррелирует с манифестацией основных двигательных симптомов (брадикинезии, тремора покоя, ригидности). На терминальных стадиях процесс охватывает неокортекс, что клинически проявляется развитием деменции [3].

Энтеральный путь патогенеза БП связан с энтеральной нервной системой (ЭНС) – обширным нейронным сплетением стенки желудочно-кишечного тракта. ЭНС анатомически и функционально связана с ЦНС через блуждающий нерв, что создает прямой канал для двусторонней передачи сигналов (и патологии).

Инициация патологического процесса в кишечнике тесно связана с дисбиозом оральной и кишечной микробиоты. При пародонтите и общем дисбиозе полости рта резко возрастает количество условно-патогенных бактерий, таких как Porphyromonas gingivalis (продуцирует токсичные гингипаины, протеазы, нарушающие целостность барьеров), Streptococcus mutans и Lactobacillus spp. Эти бактерии постоянно заглатываются со слюной и, преодолевая кислотный барьер желудка, колонизируют кишечник, усугубляя кишечный дисбиоз [3].

Дисбиотическая микробиота инициирует каскад событий, нарушая кишечный барьер. Бактериальные липополисахариды (ЛПС, эндотоксин) и другие патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) связываются с Toll-подобными рецепторами (TLR) на энтероцитах и иммунных клетках. Это приводит к снижению экспрессии белков плотных контактов (окклюдина, зонулина), увеличивая проницаемость слизистой. Также происходит активация местного и системного воспаления. ЛПС и бактерии проникают в собственную пластинку, активируя резидентные макрофаги и дендритные клетки. Происходит массивный выброс провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6) и хемокинов, которые активируют энтеральные глиальные клетки, привлекают в стенку кишечника провоспалительные лимфоциты (Th1, Th17), после чего попадают в системный кровоток, создавая фон хронического системного воспаления [6].

На фоне воспаления и оксидативного стресса в нейронах кишечных сплетений (Мейсснера и Ауэрбаха) запускается агрегация альфа-синуклеина. Критическую роль играет фактор транскрипции NF-κB, активируемый провоспалительными сигналами и регулирующий, среди прочего, экспрессию генов, связанных с фолдингом белка и аутофагией.

Следующий ключевой этап – транснейрональный ретроградный транспорт патологического альфа-синуклеина из ЭНС в ЦНС. Этот процесс осуществляется через блуждающий нерв - аксоны преганглионарных парасимпатических нейронов дорсального моторного ядра блуждающего нерва (ДМЯ), расположенного в продолговатом мозге, спускаются в составе вагуса и образуют синапсы с нейронами ЭНС. Патологический альфа-синуклеин из нейронов ЭНС может захватываться пресинаптическими окончаниями аксонов ДМЯ и ретроградно транспортироваться по ним в тело нейрона в стволе мозга [2].

Далее, как и в назальном пути, запускается прионоподобное распространение в ростральном направлении: ДМЯ → голубое пятно (locus coeruleus) → черная субстанция и другие ядра среднего мозга → базальные ганглии и кора. Ключевым патогенетическим механизмом БП является дегенерация дофаминергических нейронов, которые проецируются в стриатум, формируя нигростриатальный путь [7].

Центральным событием остается нарушение гомеостаза альфа-синуклеина, приводящее к его агрегации в устойчивые олигомеры и фибриллы, которые формируют цитоплазматические включения — тельца Леви [5]. Этот процесс является не только патологическим маркером, но и активным драйвером болезни, нарушающим синаптическую передачу, везикулярный транспорт и вызывающим митохондриальную дисфункцию.

Важнейшую роль в запуске и поддержании патологического каскада играет хроническое нейровоспаление. Активация микроглии и астроглиоцитов в ответ на агрегированный альфа-синуклеин или другие триггеры приводит к выбросу провоспалительных цитокинов (таких как TNF-α, IL-1β), активных форм кислорода и хемокинов. Это создает порочный круг, дополнительно повреждающий нейроны и способствующий дальнейшему распространению патологических форм белка [7].

Еще одним краеугольным камнем патогенеза является дисфункция системы утилизации клеточного дебриса, в частности, аутофагии и лизосомального пути. Мутации в генах, кодирующих белки, связанные с этими процессами (например, GBA, кодирующий глюкоцереброзидазу), являются мощными генетическими факторами риска. Нарушение клиренса поврежденных органелл и белковых агрегатов ведет к их накоплению, окислительному стрессу и, в конечном итоге, к гибели клетки. Митохондриальная дисфункция, особенно дефекты в работе комплекса I дыхательной цепи, также вносит существенный вклад, снижая энергетический потенциал нейронов и повышая их уязвимость [2].

Клиническая картина болезни Паркинсона характеризуется сложным сочетанием двигательных и немоторных симптомов. Со стороны желудочно-кишечного тракта это прежде всего запор, который считается значимым предиктором БП [8]. К другим гастроинтестинальным расстройствам относятся нарушение моторики желудка (гастропарез), дисфагия (нарушение глотания) и слюнотечение. Со стороны сердечно-сосудистой системы наблюдаются ортостатическая гипотензия. Ключевую роль в диагностике играют основные двигательные симптомы, объединяемые мнемоническим правилом TRAP, представленые в таблице 1 [9].

Таблица 1. Симптомы по акрониму TRAP

Однако современное понимание патогенеза, основанное на гипотезе «двойного удара», смещает фокус на ранние немоторные проявления-предвестники, которые могут опережать двигательные на десятилетия. К ним относятся стойкая гипосмия, связанная с патологией обонятельного эпителия и дисбиозом назальной микробиоты, например, с увеличением Moraxella catarrhalis, хронический запор, обусловленный поражением энтеральной нервной системы, и идиопатическое расстройство поведения в фазе быстрого сна [10]. По мере прогрессирования болезни спектр немоторной симптоматики расширяется, включая вегетативную дисфункцию - ортостатическую гипотензию, гастропарез, дисфагию, нейропсихиатрические расстройства - депрессию, апатию, когнитивные нарушения вплоть до деменции, психозы, и сенсорные нарушения - хроническую боль, утомляемость. Примечательно, что изменения в оральном микробиоме, например, увеличение Prevotella и Lactobacillus, коррелируют не только с наличием пародонтита, но и с выраженностью когнитивного снижения, подчеркивая глубокую взаимосвязь между периферическим воспалением, дисбиозом и центральными процессами. Среди прочих распространенных симптомов — нарушения мочеиспускания, различные типы хронической боли и выраженная утомляемость (астения) [11].

Выводы. Таким образом, патогенез БП можно представить как многоступенчатый процесс. Инициирующее событие (вирусная инфекция, действие токсина, возрастное повреждение) в периферических тканях — обонятельном эпителии или энтеральной нервной системе — приводит к локальной агрегации альфа-синуклеина у генетически восприимчивых индивидуумов. Патологический белок приобретает свойства приона, распространяясь транссинаптически по нервным путям (через обонятельную луковицу или по волокнам блуждающего нерва) в ствол мозга и выше. По мере прогрессирования, в патологический каскад вовлекаются основные клеточные системы жизнеобеспечения нейронов, что в сочетании с хроническим нейровоспалением приводит к избирательной дегенерации дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции и клинической манифестации болезни [12]. Эта интегрированная модель объясняет длительную доклиническую фазу, ранние немоторные симптомы и предоставляет множественные потенциальные мишени для терапевтического вмешательства. Подробное изучение патогенеза БП поможет в поиске новых методов диагностики, лечения и профилактики заболевания.

Списоклитературы

1. Ben-Shlomo Y, Darweesh S, Llibre-Guerra J, Marras C, San Luciano M, Tanner C. The epidemiology of Parkinson's disease. Lancet. 2024 Jan 20;403(10423):283-292. PMID: 38245248; PMCID: PMC11123577. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01419-8

2. Höglinger, G. U., Adler, C. H., Berg, D., Bloem, B. R., Chan, P., Gasser, T., Goetz, C. G., Halliday, G., Lang, A. E., Litvan, I., Marek, K., Obeso, J. A., Postuma, R. B., Stoessl, A. J., & Tolosa, E. (2024). A biological classification of Parkinson's disease: the SynNeurGe research diagnostic criteria. The Lancet Neurology, 23(2), 191–204. DOI: 10.1016/S1474-4422(23)00404-0

3. Kim, S., Kwon, S.-H., Kam, T.-I., Panicker, N., Karuppagounder, S. S., Lee, S., Lee, J. H., Kim, W. R., Kook, M., Foss, C. A., Shen, C., Lee, H., Kulkarni, S., Pasricha, P. J., Lee, G., Pomper, M. G., Dawson, V. L., & Dawson, T. M. (2023). Transneuronal propagation of pathologic α-synuclein from the gut to the brain models Parkinson’s disease. Neuron, *111*(14), 2174–2188.e9. DOI: 10.1016/j.neuron.2023.05.012

4. Grotewold N, Albin RL. Update: Protective and risk factors for Parkinson disease. Parkinsonism Relat Disord. 2024 Aug;125:107026. Epub 2024 Jun 13. PMID: 38879999; PMCID: PMC11846500. DOI: 10.1016/j.parkreldis.2024.107026

5. Bloem, B. R., Okun, M. S., & Klein, C. (2021). Parkinson's disease. The Lancet, 397(10291), 2284-2303. DOI: 10.1016/S0140-6736(21)00218-X

6. Rei N, Grunho M, Mendes JJ, Fonseca J. Microbiota Orchestra in Parkinson's Disease: The Nasal and Oral Maestros. Biomedicines. 2024 Oct 22;12(11):2417. PMID: 39594984; PMCID: PMC11591639. DOI: 10.3390/biomedicines12112417

7. Poewe, W., Seppi, K., Tanner, C. M., et al. (2023). Parkinson disease. Nature Reviews Disease Primers, 9(1), 47.

8. Tansey, M.G., Wallings, R.L., Houser, M.C., Herrick, M.K., Keating, C.E., & Joers, V. Inflammation and immune dysfunction in Parkinson's disease. Nature Reviews Immunology. 2022; 22(11), 657–673. DOI: 10.1038/s41577-022-00684-6

9. Schapira, A. H. V., Chaudhuri, K. R., & Jenner, P. (2023). Non-motor features of Parkinson's disease. Nature Reviews Neurology, 19(8), 473-489. DOI: 10.1038/s41582-023-00828-9

10. ЛевинО.С., ФедороваН.В., ИллариошкинС.Н. (2023). Болезнь Паркинсона: обновленные клинические рекомендации. Нервные болезни, № 1, с. 3-12.

11. Яхно Н.Н., Иллариошкин С.Н., Захаров В.В. Национальное руководство по неврологии. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. – 496 с.

12. Surmeier D. J., Obeso J. A., Halliday G. M. Selective neuronal vulnerability in Parkinson disease // Nature Reviews Neuroscience. – 2017. – Vol. 18(2). – P. 101–113. – DOI: 10.1038/nrn.2016.178.