XVIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2026

Введение. Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) с зобом, или тиреоидит Хашимото, — распространённая форма хронического аутоиммунного заболевания щитовидной железы. Заболевание характеризуется значительной потерей фолликулярных клеток щитовидной железы (ЩЖ), гипотиреозом, зобом, наличием циркулирующих аутоантител к двум основным тиреоидным антигенам, тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе. В основе патогенеза АИТ лежит нарушение иммунной толерантности, что приводит к лимфоцитарной инфильтрации ткани ЩЖ, выработке специфических аутоантител и прогрессирующей деструкции тиреоцитов с последующим фиброзом[1]. Традиционно основное внимание в клинической практике уделяется тиреоидным проявлениям заболевания, в первую очередь коррекции развившегося гипотиреоза. Однако накопленные данные свидетельствуют о том, что АИТ является системным аутоиммунным заболеванием, последствия которого выходят далеко за пределы ЩЖ. Хронический воспалительный процесс и последующий гормональный дефицит способствуют развитию широкого спектра осложнений, затрагивающих различные системы органов. Патофизиологические механизмы этих системных осложнений многогранны. Они включают как прямое влияние дефицита тиреоидных гормонов на ткани-мишени, так и последствия системной иммунной дисрегуляции и хронического воспаления. Аутоиммунный процесс запускает провоспалительный цитокиновый каскад, который может оказывать прямое повреждающее действие на другие органы и системы, такие как сердечно-сосудистую, нервную и репродуктивную системы.

Энцефалопатия Хашимото (ЭХ) — это редкое, но тяжелое неврологическое и психиатрическое осложнение АИТ. Характеризуется гетерогенной симптоматикой, включающей когнитивные нарушения, психозы, депрессию, судороги, тремор и нарушения сознания. Ключевой парадокс ЭХ заключается в том, что ее симптомы часто развиваются при субклиническом или даже эутиреоидном состоянии, то есть при нормальном уровне тиреоидных гормонов. Это указывает на то, что патофизиология ЭХ выходит далеко за рамки простого гипотиреоза и представляет собой сложный каскад реакций, ведущий от системного аутоиммунитета к целенаправленному поражению ЦНС через механизмы нейровоспаления[2, 3].

Цель исследования: комплексный анализ и систематизация современных данных о патофизиологических механизмах развития психических и неврологических нарушений при энцефалопатии Хашимото.

Материалы и методы исследования. В исследовании был проведен анализ научной литературы, который осуществлялся в электронных базах данных «Cyberleninka»,«E-library» и «PubMed». Данные исследования содержат современные доказательные и клинические сведения, отражающие актуальные достижения в рассматриваемой области.

Результаты исследования. ЭХ связана с аутоиммунным тиреоидитом и хорошо поддается лечению стероидами, поэтому его также называют «стероидозависимой энцефалопатией, связанной с аутоиммунным тиреоидитом» (SREAT). Обычно обнаруживаются нарушения уровня гормонов ЩЖ и, в частности, антитела к тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и тиреоглобулину (АТ-ТГ).Выделено 2 клинических типа ЭХ. Васкулитный тип дебютирует с инсультоподобных эпизодов (с когнитивными нарушениями или измененным сознанием или без них). Диффузный прогрессирующий тип характеризуется подострым дебютом и прогрессирующим течением с преобладанием когнитивного снижения вплоть до развития деменции, акинетического мутизма, летаргии, комы. Тремор, миоклонии, эпилептические припадки и экстрапирамидные нарушения могут присутствовать при обоих типах развития заболевания, но более характерны при втором[4, 5].

ЭХ представляет собой сложное полиэтиологическое заболевание, патогенез которого выходит далеко за рамки простого гипотиреоза и включает два основных взаимосвязанных механизма: прямое воздействие дефицита тиреоидных гормонов на ЦНС и самостоятельный аутоиммунный процесс, приводящий к нейровоспалению. Со стороны гипотиреоза ключевыми звеньями являются нарушение синтеза нейромедиаторов (серотонина и норадреналина), что объясняет аффективную симптоматику, а также подавление экспрессии мозгового нейротрофического фактора (BDNF) и митохондриальной функции, что ведет к энергетическому кризису в нейронах, угнетению синаптогенеза, долговременной потенциации и, как следствие, к прогрессирующему когнитивному дефициту. Однако центральную роль в развитии энцефалопатии, особенно при эутиреоидном статусе, играет системное нейровоспаление, инициируемое «цитокиновым штормом» при аутоиммунном тиреоидите. Провоспалительные цитокины, преодолевая ГЭБ, активируют микроглию и запускают кинурениновый путь метаболизма триптофана. Это приводит к двум критическим последствиям: истощению запасов серотонина и накоплению нейротоксичной хинолиновой кислоты, которая, являясь агонистом NMDA-рецепторов, вызывает эксайтотоксичность, оксидативный стресс и гибель нейронов (Рис.)[6, 7, 8].

Рис. Механизмы энцефалопатии Хашимото

В патофизиологии развития ЭХ выделяют нарушение синтеза и метаболизма нейромедиаторов. В серотонинергической системе трийодтиронин (Т3) гормон необходим для синтеза серотонина (5-HT). Его дефицит приводит к снижению уровня серотонина, что является ключевым звеном в патофизиологии депрессии. В норадренергической системе гипотиреоз снижает плотность β-адренорецепторов и нарушает синтез норадреналина, способствуя апатии, ангедонии и усталости[9].

Хронический дефицит Т3 и Т4 приводит к глубоким нарушениям клеточного метаболизма в нейронах. Т3, являясь регулятором транскрипции генов митохондриальных ферментов, при своем недостатке ингибирует окислительное фосфорилирование, вызывая энергетический кризис — дефицит АТФ. Это, в свою очередь, нарушает работу электрогенных ионных насосов (Na+/K+-АТФазы), ослабляет синаптическую передачу и лежит в основе таких симптомов, как брадифрения и апатия («гипотиреоидный мозг»)[10].

Кроме того, тиреоидные гормоны критически важны для экспрессии BDNF, синаптогенеза и нейропластичности. Дефицит Т3 приводит к тому, что тиреоидные рецепторы в ядре, несвязанные с лигандом, рекрутируют корепрессорные комплексы, которые вызывают конденсацию хроматина в промоутерной области гена BDNF, что напрямую снижает его транскрипцию и синтез белка. Низкий уровень BDNF, в свою очередь, через ослабление сигнальных путей нарушает синаптогенез: подавляется синтез синаптических белков (синаптофизина) и формирование дендритных шипиков. Параллельно гипотиреоз напрямую нарушает организацию цитоскелета нейронов, снижая экспрессию тубулина и микротрубочко-ассоциированных белков, что ухудшает аксональный транспорт и доставку компонентов для синапсов. Также происходит угнетение долговременной потенциации, фундаментальной основы синаптической пластичности. Это происходит из-за изменения состава и функции NMDA-рецепторов (снижение субъединицы GluN2A) и последующего подавления активности ключевого фермента, что нарушает усиление синаптической передачи. Таким образом, гипотиреоз через прямое подавление транскрипции BDNF, нарушение синаптической структуры и функции, а также индукцию энергетического кризиса в нейронах комплексно подавляет синаптогенез и нейропластичность, что клинически проявляется когнитивным дефицитом, «туманом в голове» и нарушениями памяти. Также в ГАМК-ергической системе нарушается функция ГАМК, главного тормозного медиатора, что может лежать в основе тревожных расстройств[11, 12].

«Цитокиновый шторм» при аутоиммунном тиреоидите - процесс в ЩЖ, который характеризуется инфильтрацией лимфоцитов и продукцией провоспалительных цитокинов (ФНО-α, IL-1β, IL-6, интерферон-γ), которые проходят через области «проницаемого» гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) или связываются с вагусными нервами, передавая сигнал в ЦНС. Провоспалительные цитокины активируют микроглию, которая сама начинает производить цитокины, поддерживая нейровоспаление[13, 14].

Цитокины (особенно IL-6) индуцируют фермент индоламин-2,3-диоксигеназу, который переключает метаболизм триптофана (предшественника серотонина) на путь синтеза кинуренина. Это приводит к снижению синтеза серотонина. Накоплению нейротоксичных метаболитов кинуренинового пути (хинолиновой кислоты), которые могут вызывать повреждение нейронов и усугублять депрессию[5, 6, 8].

При воспалении и повышении распада триптофана дополнительные количества периферического кинуренина становятся доступными для последующего метаболизма кинурснина в мозге, так как кинуренин может проникать через ГЭБ. При иммунной активации мозга метаболизм кинуренина в астроцитах и микроглии повышен. Некоторые метаболиты кинуренина непосредственно способствуют нейродегенеративным изменениям в мозге, а некоторые обладают нейропротекторными свойствами[15].

Так, хинолиновая кислота хорошо известна как агонист NMDA-рецепторов, стимуляция которых приводит ко входу ионов кальция в клетки, последующей активации протеаз и генерации активных форм кислорода и азота, таких как супероксидный радикал и оксид азота, что может привести к гибели нервных клеток, поэтому накопление хинолиновой кислоты в мозге может способствовать эксайтотоксичности и нейродегенеративным изменениям. Повышенный уровень кинуренинового метаболита обнаруживается при ряде неврологических патологий, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз. Одновременно хинолиновая кислота может подавлять активность противовоспалительных путей и угнетать функции астроцитов, что еще больше нарушает гомеостаз нервной ткани. Изучение ингибиторов ее синтеза или антагонистов ее рецепторов рассматривается как перспективное направление в разработке нейропротективных стратегий.[8, 15].

Выводы: таким образом, патогенез ЭХ представляет собой интеграцию эндокринного и иммунного компонентов, ведущую к целенаправленному повреждению ЦНС. Первичным событием служит системный аутоиммунный процесс, который, наряду с прямым влиянием дефицита тиреоидных гормонов на нейромедиаторные системы и нейропластичность, инициирует каскад нейровоспаления. Ключевым звеном является активация кинуренинового пути с накоплением нейротоксичных метаболитов, что приводит к эксайтотоксичности и гибели нейронов. Систематизация современных знаний о патофизиологии энцефалопатии Хашимото имеет важное практическое значение для клинической медицины. Выявление ключевых механизмов и определение их ведущей роли в развитии симптоматики даже в условиях эутиреоза создает основу для своевременного и целенаправленного терапевтического вмешательства. Такой подход, наряду с междисциплинарной диагностикой у неврологов и психиатров, способствует оптимизации диагностических алгоритмов, быстрому регрессу симптомов и предотвращению инвалидизации пациентов.

Список литературы:

1. Betterle C, Zanchetta R. Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS) // Acta Biomed. – 2003. – Vol.74(1). Р. 9–33. PMID: 12817789.

2. Dantzer R., O’Connor J.C., Freund G.G., Johnson R.W., Kelley K.W. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain // Nature Reviews Neuroscience. – 2008. – Vol. 9(1). Р. 46–56.

3. Yao-Jun Cai, Fen Wang, Zhang-Xiang Chen, Li Li, Hua Fan, Zhang-Bi Wu, Jin-Fang Ge, Wen Hu, Qu-Nan Wang. Hashimoto’s thyroiditis induces neuroinflammation and emotional alterations in euthyroid mice // Journal of Neuroinflammation. – 2018. – Vol. 15. P. 299.

4. Sabbah-Talasazan L., Piryatinsky I. Neuropsychological impairment in Hashimoto's encephalopathy: A case report and literature review // Applied Neuropsychology: Adult. – 2018. – Vol. 25(6). Р. 572–580. DOI: 10.1080/23279095.2017.1326048.

5. Miller A.H., Maletic V., Raison C.L. Cytokine targets in the brain: impact on neurotransmitters and neurocircuits // Depression and Anxiety. – 2013. – Vol. 30(4). Р. 297–306.

6. Dantzer R., Lawson M.A., Kelley K.W. Role of the kynurenine metabolism pathway in inflammation-induced depression: preclinical approaches // Current Topics in Behavioral Neurosciences. – 2017. – Vol. 31. Р. 117–138.

7. Аленикова О. А., Куликова С. Л., Лихачев С. А. Энцефалопатия Хашимото // Неврологический журнал. 2013. T. 18. №6. С. 22–26.

8. Шилов Ю. Е., Безруков М. В. Кинуренины в патогенезе эндогенных психических заболеваний // Вестник РАМН. 2013. Т. 68. №1. С. 35–41.

9. Morris G., Berk M., Galecki P., Walder K., Maes M. The Neuro-Immune Pathophysiology of Central and Peripheral Fatigue in Systemic Immune-Inflammatory and Neuro-Immune Diseases // Molecular Neurobiology. – 2016. – Vol. 53(2). Р. 1195–1219. DOI: 10.1007/s12035-015-9090-9.

10. Talhada D., Santos C.R.A., Gonçalves I., Ruscher K. Thyroid hormones in the brain and their impact in recovery mechanisms after stroke // Frontiers in Neurology. – 2019. - Vol. 10. Р. 1103.

11. Savitz J. The kynurenine pathway: a finger in every pie // Molecular Psychiatry. – 2020. – Vol. 25(1): Р. 131-147. DOI: 10.1038/s41380-019-0414-4.

12. Bianchi L., Della Volpe S., Di Pietro M. The kynurenine pathway in neuropsychiatric disorders: bridging the gap between immune activation and synaptic dysfunction // Molecular Psychiatry. – 2023. – Vol. 28(1). Р. 314–329.

13. Farhadian S. F., Mehta S. S., Zografou C., et al. Single-cell RNA sequencing reveals microglia-like cells in cerebrospinal fluid during virologically suppressed HIV // JCI Insight. - 2018. – Vol. 3(18). DOI: 10.1172/jci.insight.121718.

14. Erickson M. A., Banks W. A. Neuroimmune Axes of the Blood-Brain Barriers and Blood-Brain Interfaces: Bases for Physiological Regulation, Disease States, and Pharmacological Interventions // Pharmacological Reviews. – 2018. – Vol. 70(2). Р. 278–314. DOI: 10.1124/pr.117.014647.

15. Schwarcz R., Bruno J.P., Muchowski P.J., Wu H.-Q. The kynurenine pathway of tryptophan degradation as a drug target // Current Opinion in Pharmacology. – 2012. - Vol. 12(1). Р. 16–21.

Сведения об авторах: Воронова София Александровна-студент, ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет имени Н. Н. Бурденко» Министерства здравохранения РФ, г. Воронеж, Россия. Тел. +7(919) 245-75-63.Еmail: sofiavoronova9203@gmail.com. Ануфриева Елена Игоревна— ассистент кафедры патологической физиологии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России. Тел. +7(473) 264-43-85. E-mail: e.i.anufriyeva@yandex.ru. Макеева Анна Витальевна - к.б.н., доцент кафедры патологической физиологии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России. Тел. +7(473) 253-14-12. Email: patfiz@vrngmu.ru. Остроухова Оксана Николаевна— к.м.н., доцент кафедры патологической физиологии ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н. Н. Бурденко Минздрава России. Тел. +7(920) 456-45-60. E-mail: o.n.petrenko@yandex.ru.