XVIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2026

Порфирии — это группа орфанных (редких) метаболических заболеваний, возникающих вследствие нарушения биосинтеза гема — молекулы, входящей в состав гемоглобина. Порфирии встречаются с одинаковой частотой среди населения всех континентов, так как относятся к редким заболеваниям во всем мире. В России встречаемость данных заболеваний не превышает 10 случаев на 100000 человек. Среди мужского и женского пола различий в распространенности выявлено не было [1,2].

Синтез гема – это процесс, состоящий из множества стадий, каждая из которых катализируется определенным ферментом. Наследственный или приобретенный дефект любого из этих ферментов приводит к блокировке метаболического пути и, как следствие, к повышению концентрации промежуточных продуктов обмена (порфиринов или их предшественников) перед заблокированным участком цепи (рис.1). Продукты обмена накапливаются преимущественно в тканях, участвующих в процессе биосинтеза гема - печени и костном мозге. Исходя из первичного места накопления метаболитов, порфирии классифицируют как печеночные и эритропоэтические.

Печеночные порфирии объединяют наследственную копропорфирию, вариегатную порфирию и другие формы.

Эритропоэтические порфирии в свою очередь включают в себя эритропоэтическую протопорфирию (ЭПП), X-сцепленную протопорфирию (XСПП) и другие формы [2, с. 5].

Отдельно выделяются ЭПП и XСПП, как относящиеся к редким фотодерматозам и не отличимые клинически [3, с. 327].

Протопорфирии обусловлены нарушением в биосинтезе гема, с характерным накоплением протопорфирина IX (ППIX) в эритроцитах, что является ключевым звеном в патогенезе этих заболеваний и обуславливает такое специфическое клиническое проявление, как острая болезненная светочувствительность (светобоязнь) [4, с. 1].

Патогенетически оба заболевания характеризуются накоплением протопорфирина IX в эритроцитах, плазме, печени и коже. Под действием солнечного света ППIX поглощает световую энергию, переходит в возбужденное состояние и высвобождает эту энергию в виде флуоресценции. Таким образом, протопорфирин IX отдает свою энергию кислороду и приводит к образованию свободных радикалов, которые уже обеспечивают повреждение кожных покровов в следствие активации пероксидного окисления липидов (ПОЛ), окисления аминокислот, повреждения эндотелиоцитов капилляров и образования сшивок в белках мембран клеток [5].

Молекулярно-генетический аспект является отличительной чертой между двумя формами протопорфирий.

Для эритропоэтической протопорфирии характерен дефект фермента феррохелатазы, являющегося конечным в цепи биосинтеза гема и обеспечивающим присоединение железа к протопорфирину IX. Снижение активности феррохелатазы может быть обусловлено мутацией кодирующей области гена FECH, что приводит к снижению синтеза нормального фермента. Также для ЭПП возможна приобретенная патология фермента, связанная с нарушением связывания протопорфирина IX. Для синтеза гема феррохелатаза использует ППIX в качестве субстрата и присоединяет двухвалентную форму железа. Но на место железа могут вставать и другие металлы, некоторые из которых способны сильно ингибировать протопорфирин IX, в результате чего будет накапливаться безжелезистая форма ППIX.

X-сцепленная протопорфирия обусловлена дефектом фермента АЛК-синтазы, который играет важную роль в регуляции эритропоэза. XСПП характеризуется мутацией гена ALAS2 и наследуется по доминантному типу. Эта мутация вызывает увеличение активности фермента АЛК-синтазы, что обеспечивает накопление протопорфирина IX. По клиническим проявлениям это заболевание неотличимо от эритропоэтической протопорфирии, является чрезвычайно редким, а его тяжелые формы чаще характерны для мужчин [1, с. 33-36].

Клинически, кроме острых фотодерматозов, протопорфирии провоцируют развитие системных осложнений. К ним относятся: желчнокаменная болезнь, дисфункция печени, дефицит витамина Д, железодефицитная анемия.

Повышенный риск развития железодефицитной анемии среди пациентов с протопорфирией недостаточно изучен, но пациентам рекомендуется не реже одного раза в год контролировать показатели обмена железа и уровень гемоглобина.

Желчнокаменная болезнь и дисфункция печени обусловлены тем, что протопорфирин, являясь гидрофобным, выделяется с желчью, а не с мочой, как порфирины. Соответственно, с повышением концентрации протопорфиринов, повышается и риск образования желчных камней и обтурации желчных протоков, что в последствии может привести к тяжелым нарушениям функций печени. Также накапливаясь непосредственно в ткани печени, PPIX способствует развитию протопорфирической гепатопатии [3, с. 328].

Максимальное сокращение пребывания на солнце приводит пациента к развитию гиповитаминоза по витамину Д, чему могут соответствовать характерные проявления [5].

Если раньше частота встречаемости протопорфирий оценивалась как 1:100000, то сейчас, используя современные генетические исследования, предполагается, что реальная частота значительно выше и составляет 1:17000. Это связано с недостаточной диагностикой легких и атипичных форм [3, с. 327].

Рис.1 Нарушения в цепи биосинтеза гема в патогенезе эритропоэтической и X-сцепленной протопорфирий (АЛК – аминолевулиновая кислота, ГМБ – гидроксиметилбилан)

Терапия ЭПП основана на предупреждении развития хронических воспалительных изменений кожи и повреждения глаз, а также снижение риска острых фототоксических реакций и включают в себя комплекс мероприятий: фотозащита, применение фотосенсибилизирующих препаратов и дополнительные меры.

Фотозащита: необходимо избегать воздействия солнечного и флуоресцентного света. Пациенты должны носить защитную одежду, широкополые шляпы, находиться в тени и использовать солнцезащитные кремы широкого спектра действия. В автомобилях и на окнах домов устанавливаются защитные тонированные стёкла. В операционных для снижения риска фототоксических реакций при длительных процедурах используются светофильтры, особенно при трансплантации печени у пациентов с гепатопатией, поскольку световые реакции могут быть вызваны воздействием видимого света и UVA-лучей [2, c. 11-12].

Фотосенсибилизирующие препараты: применяются производные бета-каротина (от 30 до 300 мг в день для взрослых и от 30 до 150 мг для детей), которые поддерживают уровень каротина в крови, однако при приёме высоких доз существует риск развития карциномы лёгких; синтетический аналог альфа-меланоцитстимулирующего гормона (афамеланотид), который активирует синтез эумеланина, обладающего фотозащитными и антиоксидантными свойствами, способного поглощать УФ- и видимый свет, а также инактивировать супероксидный анион радикал. В результате этого процесса усиливается пигментация кожи и снижается выработка цитокинов и свободных радикалов. Афамеланотид используется для профилактики фототоксичности у взрослых пациентов с ЭПП и вводится подкожно в виде рассасывающихся имплантатов каждые 2 месяца, обычно не более 4 в год (обычно 16 мг каждые 2 месяца) перед сезоном повышенного воздействия солнечных лучей. Назначается специалистами в признанных центрах порфирии, и установку имплантатов осуществляет обученный врач [6, с. 6-8]. В настоящее время ведутся клинические испытания новых методов лечения. Одним из таких препаратов является пероральный агонист меланоцит-стимулирующего гормона (дерсимелагон), который находится в исследовании фазы III. В клиническом исследовании фазы II у пациентов, получавших дерсимелагон, отмечалось увеличение времени до первых продромальных по сравнению с плацебо. Кроме того, в настоящее время проводится исследование фазы II для потенциально модифицирующего болезнь препарата, который ингибирует захват глицина эритроидными клетками – битопертина. На ряду с этим продолжается исследование фазы II по применению циметидина для лечения протопорфирии [3, с. 328]

Дополнительные меры фотозащиты: узкополосная УФБ-фототерапия; пероральный приём цистеина и приём витаминов и минералов (кальция и витамина D — по 1000 мг кальция и 800 МЕ витамина D в сутки) для компенсации избегания солнечного света; используется переливание донорской эритроцитарной массы, чтобы снизить потребность в собственных эритроцитах. Наряду с этим, используются препараты железа, если есть симптомы анемии и/или уровень гемоглобина <10г/дл в сочетании с уровнем ферритина <10 мкг/л. Полагают, что добавки железа в условиях нормальной активности феррохелатазы (FECH) благоприятствуют потенциальному образованию гема, при X-СПП рекомендуется прием препаратов железа для коррекции дефицита железа [ 4, с. 3].

Общая терапия для тяжелых случаев: при прогрессирующей гепатопатии используют внутривенное введение гемина, плазмаферез, прием урсодезоксихолевой кислоты, холестирамина, витамина Е (400 МЕ), а также коррекцию анемии. В случаях тяжелых поражений печени и цирроза показана трансплантация печени. Чтобы избежать рецидива в данном органе, трансплантация костного мозга проводят после трансплантации печени. Это считается более целесообразной последовательностью. Трансплантация костного мозга — новый метод, который помогает в лечении фоточувствительности и протопорфириновой гепатопатии за счет повышения синтеза гема в костном мозге, что способствует излечению в некоторых случаях, хотя возможны рецидивы заболевания. Печеночная недостаточность, связанная с протопорфирией, может прогрессировать до стадии, требующей трансплантации печени. Показатели успеха таких трансплантаций схожи с трансплантациями печени по другим причинам [5].

Оценка эффективности лечения ЭПП включает регулярный мониторинг содержания порфиринов, уровня натрия в сыворотке крови, порфобилиногена и АЛК в моче, а также клиническое наблюдение за состоянием пациента (эмоциональный статус, повышенное давленое, учащенное сердцебиение). У пациентов с поражением печени проводят мониторинг функции печени (биохимические показатели, УЗИ, биопсия), а у пациентов с анемией — оценку симптомов гемолиза (ретикулоциты, гемоглобин, УЗИ селезенки). В межприступный период показатели порфиринов могут превышать норму, особенно при ОПП, что считается вариантом нормы. Важнейшими остаются субъективное самочувствие и общее состояние пациента. В связи с низкой эффективностью и недостаточным эффектом бета-каротин и узкополосную УФ-терапия используют все реже и реже [2, с. 12].

Профилактика обострений эритропоэтической протопорфирии предполагает максимальную защиту от солнечного света, воздержание от приема алкоголя и гормональных контрацептивов, исключение воздействия токсичных веществ [2, с. 10].

Продолжительная течение болезни может привести к протопорфирино-ассоциированная гепатопатия, которая вероятнее всего закончится летальным исходом. . На поздних стадиях у больного может развиться периферическая нейропатия и может привести к дыхательной недостаточности. Постоянное воздействие солнечного света кожа на лице, тыльной стороне кистей (на костяшках пальцев) утолщается или покрывается лишайником, а на ногтях могут появляться лунки. Снижение активности на солнце повышает риск развития гиповитаминоза D, что может привести к остеопорозу.

У пациентов с ЭПП, если не развивается гепатопатия вследствие гепатотоксического действия протопорфиринов продолжительность жизни существенно не меняется. ЭПП, как правило оказывает большое влияние на качество жизни больного. Поскольку боль после светочувствительности интенсивная и острая, пациенту необходимо изменить образ жизни и работу [5].

Сложность постановки диагноза тоже является одним из осложнений данного заболевания. Основной причиной этого является низкий уровень информированности о заболевании как среди населения, так и в общей медицинской практике за пределами специализированных центров по борьбе с порфирией. Пациенты с ЭПП сообщают, что из-за недостатка понимания своего состояния и отсутствия поддержки в связи с задержками в диагностике, они остаются без необходимой помощи на протяжении многих лет [2, с. 9].

Протопорфирии являются редкими наследственным заболеваниями, характеризующимися нарушением синтеза гема в эритроцитах. Встречаемость данной патологии составляет 1:17 000 - 1:130 000. Несмотря на свою редкость, эта патология требует особого внимания в современной медицине из-за возможных рисков для жизни и здоровья пациентов. Сложность диагностики этих заболеваний определяет важность правильно подобранной своевременной терапии. Рост числа зарегистрированных случаев, повышение информированности среди специалистов делают изучение протопорфирий особенно актуальным в контексте современной терапевтической практики. Анализ современных данных о патогенезе, клинических проявлениях и подходах к лечению способствует улучшению качества диагностики и повышения эффективности медицинской помощи.

Список литературы

1. Кильдюшкин Д.А. Создание подходов определения порфиринов в биологических жидкостях пациентов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с диагностическими целями: 3.4.2., 3.3.6., диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук. Москва, 2024. 140 с.

2. Национальные клинические рекомендации: диагностика и лечение острых порфирий. Москва, 2018. 19 с.

3. Amy K. Dickey, Rebecca Karp Leaf, and Manisha Balwani. Update on the Porphyrias. Annual Review of Medicine. 2024.vol. 75. P. 321-335. DOI: 10.1146/042921-123602

4. Anna K. Mann, Liz Allan, Kristen P. Wheeden, Amy K. Dickey, Cynthia Levy. Diagnosis and management of protoporphyria-related liver
   dysfunction in erythropoietic protoporphyria and x-linked
   protoporphyria: A patient-friendly summary of the 2023
   evidence-based consensus guidelines. Clin Liver Dis. 2024. URL: https://
   doi.org/10.1097/CLD.0000000000000133

5. Ahmed jan N, Masood S. Erythropoietic Protoporphyria. StatPearls. 2023. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK563141/

6. Mary Hughes, Alan Moore, Dylan Savany, Ian Watson, Victoria Kelly, Joanna Ekeledo, Daniel Davis, Peter Jackson. Afamelanotide for treating erythropoietic protoporphyria. 2023. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/hst27

7. Леша, М., Пюи, Х. и Дейбах, Ж. К. Эритропоэтическая протопорфирия. Orphanet J Rare Dis. 2009. vol. 4. no. 19. P. 1-10. DOI: 10.1186/1750-1172-4-19