XVIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2026

Введение. Болезнь Паркинсона (БП) - это хроническое нейродегенеративное заболевание, которое неуклонно прогрессирует. Его ключевые механизмы включают накопление в нейронах белка альфа-синуклеина с образованием телец Леви и избирательную гибель дофаминергических нервных клеток в черной субстанции головного мозга[1, с.45; 2, с.62].

БП наряду с болезнью Альцгеймера считается одним из наиболее часто диагностируемых нейродегенеративных расстройств. Согласно глобальным оценкам, распространенность БП варьируется от 60 до 200 пациентов на каждые 100 000 человек, при этом ежегодно выявляется около 20 новых случаев на 100 000 населения.

Частота возникновения БП имеет четкую связь с возрастом, неуклонно возрастая по мере старения: этому заболеванию подвержены около 1% людей старше 60 лет и до 3-4% в возрастной группе старше 80 лет. Мужская часть населения сталкивается с БП в 1,5 раза чаще, чем женская.

Существенным аспектом является то, что приблизительно в 10% случаев БП проявляется у людей моложе 40 лет, формируя категорию «БП с ранним началом». В последний период наблюдается увеличение числа таких пациентов, что создает значимую социальную проблему, поскольку болезнь затрагивает население трудоспособного возраста. Если клинические признаки возникают до 20 лет, это состояние определяют как ювенильный паркинсонизм. Данная форма обычно имеет генетическую природу, и ее отнесение к классической БП, несмотря на сходную симптоматику, продолжает обсуждаться специалистами.

Повышение общей распространенности БП в развитых странах в последние десятилетия также ассоциируют с ростом средней продолжительности жизни и прогрессом в диагностических методиках [1, с.45; 3, с.3].

Помимо ключевых патогенетических механизмов, важную роль в развитии БП играет широкий спектр факторов риска, которые можно разделить на негативные (повышающие вероятность заболевания) и протективные (снижающие риск). Комплексное взаимодействие этих факторов формирует индивидуальный профиль риска и может влиять на возраст манифестации и течение заболевания.

Негативные факторы риска

- Возраст считается основным фактором риска развития БП. Патоморфологически нормальное старение сопровождается уменьшением числа нейронов черной субстанции и наличием в них телец Леви. Старению также сопутствуют нейрохимические изменения в стриатуме: снижение содержания дофамина и фермента тирозингидроксилазы, а также уменьшение числа дофаминовых рецепторов.

- Генетическая предрасположенность. Исследования показывают, что генетические факторы играют важную роль в развитии заболевания, особенно у пациентов в возрасте до 50 лет. Генетические аномалии составляют 10-15% случаев. При наличии одного близкого родственника, страдающего БП, риск развития заболевания увеличивается в 2-2,5 раза, а при наличии двух - в 10 раз.

- Факторы риска и коморбидные состояния. Согласно данным эпидемиологических изысканий, существует перечень нарушений, которые коррелируют с повышенной вероятностью возникновения болезни Паркинсона (БП):

1. Онкологическая патология. Установлено, что наличие меланомы увеличивает риск появления БП на 44%.

2. Избыточная масса тела. Исследования выявили прямую зависимость между высокими показателями толщины кожной складки в области трицепса или значительным отношением объема талии к бедрам и риском развития БП. Эти наблюдения позволяют считать, что именно локализация жировых отложений, а не просто избыточный вес, является более значимым прогностическим фактором.

3. Инсулиннезависимый сахарный диабет. У пациентов с диабетом 2 типа фиксируется существенный рост вероятности возникновения БП. У этих двух заболеваний могут быть общие патогенетические звенья, такие как митохондриальная дисфункция и снижение экспрессии определенных транскрипционных факторов.

4. Злоупотребление психоактивными веществами.

Алкоголь: Масштабное исследование с участием более 1000 пациентов с БП показало, что чрезмерное употребление алкоголя связано с повышением риска данного заболевания.

Метамфетамин и амфетамин: Данные вещества, воздействуя на пресинаптические дофаминовые транспортеры, провоцируют рост концентрации дофамина, что ведет к дегенерации дофаминергических нейронов в черной субстанции [4, с. 186].

5. Гормональная терапия. Прием эстрогенов в постменопаузальном периоде ассоциирован с повышением риска летального исхода от БП на 33% в сравнении с женщинами, не получавшими такую терапию [4, с. 186–187].

6. Воздействие токсических веществ. Контакт с некоторыми химическими агентами, в частности с пестицидами, повреждает структуры базальных ганглиев и черной субстанции, вызывая неврологические расстройства, включая симптомы паркинсонизма.

7. Черепно-мозговая травма (ЧМТ). Перенесенная ЧМТ способна инициировать каскад патологических процессов: нарушение целостности гематоэнцефалического барьера, пролонгированное нейровоспаление, дисфункцию митохондрий, повышенный выброс глутамата и аккумуляцию альфа-синуклеина. Эти изменения в совокупности повышают вероятность развития БП.

Протективные факторы

- Курение. Низкий риск развития БП среди курильщиков табака был выявлен в нескольких перспективных исследованиях. Потенциальный терапевтический эффект никотина, нейропротектора в животных моделях БП, исследуется.

- Кофе. Более низкий риск БП среди пьющих кофе по сравнению с непьющими, по-видимому, связан с действием кофеина. Хотя кофеин является наиболее эффективным компонентом кофе, другие вещества (например, кафестол) также могут вносить свой вклад в нейропротекцию.

- Прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Дегенерация нейронов при БП сопровождается значительным глиальным ответом: активацией микроглии и нейровоспалительными реакциями. НПВП способствуют задержке или предотвращению развития БП путем подавления провоспалительных реакций микроглии.

- Диета. Результаты исследования показывают, что потребление фруктов, овощей и рыбы было связано со снижением риска развития БП. Некоторые специалисты рекомендуют средиземноморскую диету [4, с. 187].

Цель исследования. Комплексный анализ современных данных о роли α-синуклеина, липидного метаболизма, митохондриальной дисфункции и микробиоты кишечника в патогенезе БП для интегрального понимания механизмов развития заболевания и перспективных направлений диагностики и терапии.

Материалы и методы исследования. Проведен систематический обзор и анализ научной литературы по проблеме БП, раскрывающим потенциал липидомики, протеомики и микробиомики в контексте поиска биомаркеров для ранней диагностики заболевания.

Результаты исследования и их обсуждение. Клиническая картина БП: двигательные расстройства. Основу клинических проявлений заболевания составляет классическая триада двигательных нарушений: гипокинезия, мышечная ригидность и тремор покоя.

Гипокинезия является обязательным симптомом паркинсонизма любого происхождения. Этот комплексный феномен включает:

• брадикинезию - замедленность инициации и выполнения движений;

• олигокинезию - сокращение количества, амплитуды и разнообразия двигательных актов.

Для диагностики гипокинезии используют специальные пробы: быстрые повторяющиеся действия (сжимание кулака, противопоставление пальцев, «игра на пианино», постукивание стопой). Ключевым диагностическим признаком служит феномен истощаемости: с каждым повторением движение замедляется, уменьшается в амплитуде и требует от пациента больше усилий. Также обращают внимание на асимметрию и затрудненное начало движений.

Тремор покоя - типичный, но не обязательный симптом. Его отличительная черта - уменьшение или исчезновение при произвольном движении. Однако при БП возможны также постуральный и кинетический тремор (за исключением интенционного). Постуральный компонент может проявляться как легкое дрожание в вертикальной плоскости при достижении цели в пальценосовой пробе, что отличает его от истинного интенционного тремора, который нарастает при приближении к цели и имеет горизонтальную направленность.

Мышечная ригидность - это пластическое повышение тонуса, наиболее выраженное в дистальных отделах конечностей (лучезапястные, голеностопные суставы). Ее интенсивность усиливается при повторяющихся пассивных движениях и феномене активации (движениях в конечности). При сочетании ригидности с тремором возникает феномен «зубчатого колеса», который, впрочем, может наблюдаться и при эссенциальном треморе на фоне нормального тонуса.

Постуральные нарушения часто рассматривают как четвертый кардинальный симптом, однако они присоединяются относительно поздно и менее значимы для ранней диагностики. Они включают изменение позы (сгибательная поза) и постуральную неустойчивость - неспособность удерживать равновесие при ходьбе или смене позы.

Нарушения ходьбы появляются уже на ранних стадиях и характеризуются: укорочением длины шага (микробазия), замедлением темпа, отсутствием содружественных движений рук (ахейрокинез), шаркающей походкой, асимметрией, соответствующей стороне поражения.

Раннему нарушению ходьбы может способствовать дистония стопы, особенно характерная для дебюта БП в молодом возрасте. На поздних стадиях нарастает наклон туловища вперед, что приводит к нарушению равновесия: пациенты непроизвольно ускоряются, «догоняя» собственный центр тяжести (пропульсия), и переходят на семенящий, бегущий шаг [1, с.46].

Для интегрального понимания молекулярных основ заболевания была разработана концепция многоуровневой сети патогенеза БП (Рисунок 1), объединяющая данные омиксных технологий с классическими патогенетическими представлениями. На приведенной схеме патологический α-синуклеин образует центральное ядро системы, находящееся под влиянием комплекса факторов риска и протективных факторов. Омиксные технологии (липидомика, протеомика, микробиомика) позволяют анализировать отдельные компоненты сети и выявлять взаимосвязи между ними. Рассмотрим вклад каждой из этих технологий детально.

Современные научные данные указывают на ключевую роль α-синуклеина в механизмах нейродегенерации при БП. В условиях нормы этот белок, в значительных количествах присутствующий в ЦНС и составляющий примерно 1% от массы мозга, пребывает в тетрамерной форме. Предполагается его участие в синаптической передаче и транспорте везикул, однако физиологическое предназначение до сих пор окончательно не раскрыто. Патогенез заболевания берет начало с нарушения нативной структуры α-синуклеина, который переходит в патологические β-складчатые конформации. Это приводит к образованию токсичных олигомеров, а в дальнейшем - фибрилл и цитоплазматических включений. Данный белок является основным компонентом для формирования телец и нейритов Леви, служащих ключевым патоморфологическим критерием БП[5, с.4].

Рис. 1 Концепция многоуровневой сети патогенеза БП

Образовавшиеся агрегаты патологического α-синуклеина оказывают повреждающее действие на дофаминергические нейроны черной субстанции. Важнейшим аспектом в развитии патологии считается свойство аномального белка распространяться от поврежденных нейронов к здоровым. Этот феномен инициирует каскадный процесс образования телец Леви в соседних нервных клетках, что в итоге вызывает их гибель и способствует прогрессированию нейродегенеративного процесса.

В физиологических условиях одним из механизмов элиминации избыточных белков из нейронов является система экзосом, посредством которой может выводиться и α-синуклеин. Однако при развитии патологии ситуация кардинально меняется. Попадая в клетки-мишени, аномальный α-синуклеин выполняет функцию «затравки», или триггера. Он запускает агрегацию собственного растворимого α-синуклеина клетки-реципиента по «прионоподобному» механизму: патологическая форма белка вызывает конформационные перестройки нормальной его формы, тем самым инициируя формирование новых токсичных скоплений [2, с.62].

Таким образом, острейшей потребностью современной нейробиологии является разработка доступных, высокоспецифичных и чувствительных биомаркеров, которые позволили бы перейти от синдромальной диагностики к биологически обоснованной. В этой проблеме происка биомаркеров могут помочь омиксные технологии - высокопроизводичные методы, позволяющие проводить тотальный анализ всех молекул определенного класса в биологическом образце.

В связи с тем, что точные причины развития БП остаются невыясненными, а клинические симптомы проявляются с значительным запозданием, создание эффективных методов профилактики и этиотропной терапии в настоящее время невозможно. Однако современные подходы к лечению позволяют существенно улучшить качество жизни пациентов за счет применения симптоматической терапии. Используемые препараты компенсируют дофаминовый дефицит, что приводит к уменьшению выраженности двигательных нарушений. Важным направлением в ранней диагностике заболевания является внедрение омиксных технологий, которые дают возможность идентифицировать патологию на начальных этапах развития. Это значительно повышает вероятность успешного лечения и достижения ремиссии [6, с.683-684; 7, с.2-3].

Роль липидомики в исследовании болезни Паркинсона

По сравнению с другими органами, головной мозг отличается исключительно высоким содержанием липидов, которые составляют около 50% его сухой массы у взрослых особей.

Роль липидов в центральной нервной системе не ограничивается лишь структурной функцией. Помимо формирования клеточных мембран и поддержания их структурной целостности и физических свойств, эти соединения являются для обеспечения функциональной активности нервной ткани.

Биологическое обоснование роли липидов в патогенезе БП

1. Структурная и функциональная роль в нервной системе

Нарушение липидного состава напрямую влияет на текучесть мембран, синаптическую передачу и целостность аксонов [8, с.555-556].

2. Недостаточность НАДН-убихинон-оксидоредуктазы

Помимо прямого воздействия на конформацию α-синуклеина, нарушения липидного обмена могут способствовать его патологической агрегации и опосредованно, через механизмы окислительного стресса. Показано, что в условиях окислительного стресса, являющегося одним из ключевых звеньев патогенеза болезни Паркинсона, происходит интенсивное перекисное окисление липидов нейрональных мембран. Важнейшим следствием этого процесса является накопление высокотоксичных альдегидов, в частности 4-гидрокси-2-ноненаля (HNE). Этот липидный продукт способен ковалентно модифицировать белки, что приводит к изменению их конформации и нарушению функций. Существуют данные, что такая модификация может затрагивать и α-синуклеин, повышая его склонность к образованию патологических олигомеров и фибрилл [9, с.3].

3. Влияние на синтез α-синуклеина

Косвенным подтверждением значимой роли липидного микроокружения в патологии α-синуклеина служат и эпидемиологические данные. Наблюдения указывают на наличие связи между уровнем холестерина и риском развития БП. Более того, экспериментальные исследования демонстрируют, что лекарственные средства, модулирующие липидный обмен (такие как статины), способны влиять на синтез и, вероятно, на свойства α-синуклеина in vitro [10, с.65]. Таким образом, дислипидемия может создавать предпосылки как для прямого, так и для опосредованного окислительным стрессом нарушения гомеостаза α-синуклеина, запуская каскад молекулярных событий, ведущих к нейродегенерации.

Роль протеомики в исследовании болезни Паркинсона

Ключевым белком в диагностике БП является α-синуклеин. Это небольшой белок, состоящий из 140 аминокислот, который в норме находится в растворимой форме с α-конформацией. Он концентрируется в пресинаптических окончаниях нейронов и широко представлен в таких ключевых областях мозга, как неокортекс, гиппокамп и черная субстанция, составляя примерно 1% от всех растворимых белков мозга.

Основным гистопатологическим маркером БП являются тельца Леви - цитоплазматические включения, состоящие преимущественно из фибрилл этого белка с преобладанием β-складчатых структур.

Ключевые аспекты патологического процесса:

1. Нейротоксичность агрегатов. Наибольшую опасность представляют не зрелые фибриллы, а промежуточные олигомеры (протофибриллы). Предполагается, что они могут формировать поры в клеточных мембранах, нарушая гомеостаз нейронов. Гибель дофаминергических клеток черной субстанции, с которой коррелируют основные симптомы БП, является следствием этого токсического воздействия.

2. Нарушение ключевых функций. В норме α-синуклеин участвует в синаптической передаче и регуляции уровня дофамина, ингибируя его синтез. Агрегация белка приводит к синаптической дисфункции, что подтверждается протеомными исследованиями, выявившими изменения в синаптических белках, коррелирующие с когнитивными нарушениями.

3. Прионоподобное распространение. Патология может распространяться по прионоподобному механизму: агрегаты α-синуклеина передаются от больной клетки к здоровой, где выступают в роли «затравки», запуская процесс собственного нормального белка клетки-реципиента. Одним из путей такой передачи являются экзосомы.

4. Молекулярное разнообразие. Существование различных патологических «штаммов» (конформеров) альфа-синуклеина может объяснять клинические различия между БП, деменцией с тельцами Леви и мультисистемной атрофией. Обсуждается гипотеза о том, что патологический процесс может начинаться в периферической нервной системе (например, в кишечнике) с последующим распространением в головной мозг [11, с.46-48, 12, с.380-382, 13, с.351].

Роль микробиомики в исследовании БП

Ключевым механизмом, связывающим кишечник и мозг, является ось «микробиота–кишечник–мозг» - двусторонняя система связи между ЦНС и желудочно-кишечным трактом, которая включает центральную нервную систему, вегетативную нервную систему, энтеральную нервную систему, а также нейроэндокринную и нейроиммунную системы. Через эту ось кишечная микробиота способна влиять на мозговую активность, в том числе на синтез дофамина, и модулировать иммунный ответ [14, с. 87].

У пациентов с БП выявлены специфические изменения состава кишечной микробиоты: снижение количества Prevotellaceae, участвующих в расщеплении углеводов с образованием короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), и увеличение числа Enterobacteriaceae, что положительно коррелирует с тяжестью постуральной неустойчивости и нарушений ходьбы. Также отмечается уменьшение бутират-продуцирующих бактерий (Blautia, Coprococcus, Roseburia), что способствует повышению кишечной проницаемости. Кроме того, у пациентов с БП наблюдается снижение общей концентрации КЦЖК по сравнению с контрольной группой [14, с. 88]. Дисбиоз может поддерживать воспалительные процессы, о чем свидетельствует повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β) и активация кишечных глиальных клеток, выявленные при биопсии толстой кишки у пациентов с БП [14, с. 89].

Исследования пациентов с тяжелыми поражениями ЦНС демонстрируют, что изменения таксономического состава микробиоты тесно связаны с неврологическим дефицитом [15, с. 58]. В частности, выявлена сильная обратная корреляция между уровнем Enterococcus spp. и показателями по шкале комы Глазго (r = -0,77), что подтверждает связь между дисбиотическими нарушениями и дисфункцией головного мозга [15, с. 63]. Кроме того, обнаружены статистически значимые корреляции между уровнями сывороточных биомаркеров системного воспаления и представителями микробиоты кишечника, что указывает на взаимосвязь между системным воспалением, вызванным дисбиозом, и тяжестью неврологических нарушений [15, с. 62-63].

Перспективным направлением терапии БП является модуляция кишечной микробиоты с использованием пробиотиков, пребиотиков и трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) [14, с. 89]. Исследования на животных моделях демонстрируют, что кишечная микробиота необходима для развития фенотипа БП: у мышей со сверхэкспрессией человеческого альфа-синуклеина в отсутствие микроорганизмов уменьшались активация микроглии, количество включений альфа-синуклеина и двигательный дефицит. При этом трансплантация фекальной микробиоты от пациентов с БП усугубляла двигательные симптомы и патологический процесс [14, с. 88]. Комплексная диагностика с применением метода ПЦР в реальном времени и современных биомаркеров позволяет оценить связь таксономических изменений состава микробиоты кишечника со степенью неврологического дефицита и может способствовать разработке целенаправленных стратегий коррекции микробиоты [15, с. 58].

Заключение. Патогенез болезни Паркинсона представляет собой многокомпонентный процесс, в котором переплетаются нарушения конформации α-синуклеина, липидного обмена, митохондриальной функции и состава кишечной микробиоты. Эти элементы образуют порочный круг, приводящий к окислительному стрессу, нейровоспалению и гибели дофаминергических нейронов. Интегративный подход, учитывающий все эти аспекты, открывает новые возможности для поиска диагностических маркеров и разработки патогенетически обоснованной терапии, направленной не только на купирование симптомов, но и на модификацию течения заболевания. Дальнейшие исследования в области омиксных наук являются ключом к переходу от синдромальной к биологически обоснованной диагностике и персонализированному лечению БП.

Список литературы

1. Левин О.С., Артемьев Д.В., Бриль Е.В., Кулуа Т.К. Болезнь Паркинсона: современные подходы к диагностике и лечению // Практическая медицина. 2017. № 1 (102). С. 45-51.

2. Пилипович А.А. Ранние стадии болезни Паркинсона: особенности диагностики и терапии // Медицинский совет. 2019. № 18. С. 61-70.

3. Курушина О.В., Барулин А.Е., Радюк М.А. Болезнь Паркинсона: современные взгляды на этиологию, патогенез, диагностику и лечение // Лекарственный вестник. 2014. № 2 (54). С. 4-8.

4. Борозденко Д.А., Богородова В.И., Киселева Н.М., Негребецкий Вад. В. Болезнь Паркинсона: эпидемиология и патогенез // Российский медицинский журнал. 2021. Т. 27, № 2. С. 183–194. DOI: 10.17816/0869-2106-2021-27-2-183-194

5. Иллариошкин С.Н. Современные представления об этиологии болезни Паркинсона // Неврологический журнал. 2015. Т. 20. № 4. С. 4–13.

6. Лаврова А.В., Грецкая Н.М., Безуглов В.В. Роль окислительного стресса в этиологии болезни Паркинсона. Перспективные терапевтические средства // Биоорганическая химия. 2021. Т. 47. № 6. С. 683–701. DOI: 10.31857/S0132342321050304

7. Пальцев М.А., Чемезов А.С., Линькова Н.С., Дробишева А.О., Полякова В.О., Белушкина Н.Н., Кветной И.М. Омиксные технологии: роль и значение для развития персонализированной медицины // Молекулярная медицина. 2019. №4. С.3-8.

8. Галкина О.В., Ветровой О.В., Ещенко Н.Д. Участие липидов в реализации специфических функций центральной нервной системы // Биоорганическая химия. 2021. Т. .47. №5. С.555-565. DOI: 10.31857/S0132342321050250

9. Васенина Е.Е., Левин О.С. Окислительный стресс в патогенезе нейродегенеративных заболеваний: возможности терапии // Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2013. №3-4. С. 1-8.

10. Василенко А.Ф., Шамуров Ю.С. Липидный обмен при болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. № 7. С. 65-67.

11. Пчелина С.Н. Альфа-синуклеин как биомаркер болезни Паркинсона // Научный обзор. 2011. Т. 5. № 4. С. 47–53.

12. Шварцман А.Л., Сенкевич К.А., Емельянов А.К., Пчелина С.Н. Прионные свойства альфа-синуклеина // Молекулярная биология. 2019. Т. 53. № 3. С. 380–387. DOI: 10.1134/S0026898419030182

13. Гомазков О.А. Нейропротеомика, или как множества белков отражают функции мозга // Успехи современной биологии. 2020. Т. 140. № 4. С. 347–358.

14. Верюгина Н.И., Левин О.С., Ляшенко Е.А. Роль кишечной микробиоты при болезни Паркинсона // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021. № 10 (вып. 2). С. 86–91. DOI: https://doi.org/10.17116/jnevro202112110286

15. Черневская Е.А., Меглей А.Ю., Буякова И.В., Ковалева Н.Ю., Горшков К.М., Захарченко В.Е., Белобородова Н.В. Таксономический дисбиоз микробиоты и сывороточные биомаркеры как отражение тяжести поражения центральной нервной системы // Вестник РГМУ. 2020. № 5. С. 58–64. DOI: 10.24075/vrgmu.2020.053

Код для цитирования: Скопировать