Применение хондропротекторов в лечении отеоартроза
Ключевые слова / keywords: остеоартроз, патогенез остеоартроза, симптомы остеоартроза, клиника остеоартроза, классификация остеартроза, хрящевая ткань строение и состав, хондроциты, терапия остеоартроза, препараты группы замедленного действия, хондропротекторы, хондроитина сульфат, глюкозамин сульфат, комбинация препаратов глюкозамин + хондроитина сульфат, концентрат из мелких морских рыб, неомыляемые соединения масла бобов сои и масла авокадо, osteoarthrosis, pathogenesis of osteoarthrosis, symptoms of osteoarthrosis, osteoarthrosis clinic, classification of osteoarthrosis, cartilage tissue structure and composition, chondrocytes, osteochondrosis therapy, symptomatic slow acting drugs for osteoarthrosis - SYSADOA, chondroprotectors, chondroitin sulfate, glucosamine sulfate, combination of glucosamine + chondroitin sulfate, concentrate from small marine fish, unsaponifiable compounds of soybean oil and avocado oil.
Представленная в данном реферате информация о лекарственных препаратах позволит повысить эффективность фармакотерапии, улучшить прогноз лечения, повысить удовлетворенность пациента лечением, снизить число ошибок при назначении препаратов. Рассмотрены: морфология хрящевой ткани и внеклеточного матрикса суставов; патогенез остеоартроза; модифицируемые и немодифицируемые факторы, ассоциированные с остеоартрозом; клинические проявления; классификация тяжести заболевания и принципы консервативного лечения. Кроме того, подробно рассмотрены состав, фармакодинамика, фармакокинетика, дозировка и способ применения препаратов группы замедленного действия (Symptomatic slow acting drugs for osteoarthrosis - SYSADOA).
The information presented in this article about medicines will improve the effectiveness of pharmacotherapy, improve the prognosis of treatment, increase patient satisfaction with treatment, and reduce the number of errors in prescribing drugs. The article consideres: morphology of cartilage tissue and extracellular matrix of joints; pathogenesis of osteoarthrosis; modifiable and unmodifiable factors associated with osteoarthrosis; clinical manifestations; classification of disease severity and principles of conservative treatment. In addition, the composition, pharmacodynamics, pharmacokinetics, dosage and method of use of drugs of the delayed-action group (Symptomatic slow acting drugs for osteoarthrosis - SYSADOA) are considered in detail.
Определение заболевания.
Деформирующий артроз - дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов, характеризующиеся первичным поражением хряща и вторичными изменениями эпифизов костей и капсулы сустава.
Строение хрящевой ткани и межклеточного матрикса сустава.
Хрящевые ткани (textus cartilaginei) состоят из клеток: хондроцитов; хондробластов и большого количества межклеточного гидрофильного вещества. Именно с этим связана опорная функция хрящевых тканей. В здоровой хрящевой ткани содержится около 70-80% воды, 10-15% органических веществ и 4-7% солей. От 50-70% сухого вещества составляет коллаген. Хрящевая ткань не имеет кровеносных сосудов, питательные вещества диффундируют из надхрящницы [2].
Хондроциты - основной вид клеток хрящевой ткани. Располагаются в лакунах межклеточного вещества поодиночке или группами ( изогенные группы). В изогенных группах различают три вида хондроцитов:
1 тип хондроцитов. В норме преобладает в молодом, развивающемся хряще. Они являются источником возникновения изогенных групп. Характеризуется высоким ядерно-цитоплазматическим отношением, благодаря которому вырабатывают большое количество коллагена, гликозаминогликанов и протеогликанов [2].
2 тип хондроцитов. Отличается от 1 типа снижением ядерно-цитоплазматического отношения, тем самым они вырабатывают меньше вышеуказанных веществ в межклеточное вещество.
3 тип хондроцитов. Отличается самым низким ядерно-цитоплазматическим отношением со значительным снижением синтеза гликозаминогликанов [2].
Изогенные группы хондроцитов окружены межклеточным веществом (матриксом), который предохраняет их от механического сдавливания. Структурная организация межклеточного вещества представлена коллагеновыми волокнами II типа и гликазаминогликанами, а также гликопротеинами (хондронектин), которые связывают между собой коллаген и гликозаминогликаны. В здоровом хряще именно матрикс, вырабатываемый хондроцитами обеспечивает опорную биомеханическую функцию. Физиологическая регенерация хрящевой ткани осуществляется очень медленно за счет размножения и дифференцировки хондробластов [2].
Патогенез остеоартроза и факторы с ним ассоциированные.
В патогенезе деформирующего артроза ведущую роль играет нарушение биомеханики сустава, то есть несоответствие между механической осевой нагрузкой на сустав и способностью структурных элементов сустава противостоять этой нагрузке. Кроме того, большое значение имеют модифицируемые и немодифицируемые факторы, которые могут изменить биологические свойства тканей, образующих сустав: возраст пациента; дисплазия бедренно-надколенникого сочленения; ожирение (ИМТ>30); чрезмерная физическая нагрузка; нарушение фосфорно-кальциевого обмена; травматическое повреждение хряща, связок и менисков, внутрисуставные переломы мыщелков бедренной и большеберцовой костей, а также надколенника; у женщин снижение синтеза эстрогенов и другие факторы [7].
Процесс дегенерации хрящевой ткани можно представить следующим образом: действие повреждающего фактора на сустав, ухудшение диффузного поступления питательных веществ к хондроцитам; развитие дистрофических процессов в хондроцитах; уменьшение синтеза гликозаминогликанов; гликопротеинов и волокон клллагена.
Ухудшение состояния межклеточного матрикса приводит к нарушению его защитной опорно-биомеханической (амортизационной) функции, что вызывает еще большее повреждение хондроцитов.
Большую роль в развитии остеоартроза играет реакция асептического воспаления, суть которой сводится к тому, что в пораженной хрящевой ткани вырабытывается большое количество медиаторов воспаления: цитокины (ИЛ-1; ИЛ-6; ИЛ-17; ИЛ-18), ЦОГ-2, простогландины, фактор некроза опухоли α, оксид азота (NO), простагландины, лейкотриены и другие воспалительные бав.
Медиаторы воспаления во-первых, оказывают токсическое действие на клетки хряшевой ткани, а во вторых они инициируют в хондроцитах синтез матриксных протеиназ, разрушающих коллаген и протеогликаны. что приводит к еще большему повреждению хндроцитов и межклеточного матрикса.
Клинически дегенеративные изменения проявляются следующими симптомами: боль в поврежденных суставах; ограничение способности к быстрой и длительной ходьбе; боли разной степени выраженности и дискомфорт при подъеме или спуске по лестнице, а также при подъеме со стула. При осмотре у такого пациента может быть контрактура (ограничение пассивных движений; анкилоз (неподвижность сустава); укорочение конечности (из-за контрактуры); хромота (из-за боли и укорочения конечности) [7].
Для оценки тяжести заболевания рекомендуется использовать клинико-рентгенологическая классификацию по Н.С. Косинской [7].
I стадия – при рентгенографии определяется незначительное сужение суставной щели по сравнению со здоровым суставом и легкий субхондральный остеосклероз. Клинически заболевание проявляется болью, возникающей после или при ходьбе, особенно, при спуске и подъеме по лестнице, которая проходит в состоянии покоя, иногда боль может появляться после долгого пребывания на ногах, движения в суставе, как правило, не ограничены [7].
II стадия – сужение рентгенологической суставной щели в 2-3 раза превышает норму, субхондральный склероз становится более выражен, по краям суставной щели и/или в зоне межмыщелкового возвышения появляются костные разрастания (остеофиты). Клинически – умеренный болевой синдром, развивается ограничение движений в суставе, гипотрофия мышц, хромота, определяется легкая фронтальная деформация оси конечности [7].
III стадия – клиника характеризуется стойкими сгибательно-разгибательными контрактурами, резко выраженными болями и хромотой, умеренной и выраженной вальгусной или варусной деформацией конечности, нестабильностью сустава и атрофией мышц бедра и голени. При рентгенографии выявляется значительная деформация и склерозирование суставных поверхностей эпифизов с зонами субхондрального некроза и локального остеопороза, суставная щель почти полностью отсутствует, определяются обширные костные разрастания и свободные суставные тела [7].
Принципы консервативного лечения
При начальных стадиях остеоартроза (I-II стадия по классификации Н.С. Косинской) рекомендовано проводить консервативное лечение [7].
Целью консервативного лечения является уменьшение боли и стабилизация дегенеративно-дистрофического процесса, то есть подавление реакции асептического воспаления и нормализация метаболических процессов поврежденной хрящевой ткани сустава. Для этого используют две медикаментозные группы: симптоматические средства быстрого действия и симптоматические средства замедленного действия.
К первой группе (лекарственным средствам быстрого действия) относят: анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты. Предназначены для уменьшения боли и реакции асептического воспаления воспаления.
Ко второй группе (лекарственным средствам замедленного действия или Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis - SYSADOA) относят хондропротекторы: препараты глюкозамина; хондроитина и их комбинации; глюкозаминогликан-пептидный комплекс; препараты экстракта из мелких морских рыб; препараты, содержащие неомыляемые соединения авокадо и бобов сои. Хондропротекторы назначают для замедления прогрессирования разрушения хряща и уменьшения выраженности воспаления. Наиболее изученными из данной группы являются препараты глюкозамина, хондроитина и их комбинации.
Препараты глюкозамина, хондроитина и их комбинации.
Представляют собой естесственные компоненты межклеточного матрикса которые замедляют процессы разрушения хрящевой ткани и уменьшают воспаление. Для развития клинически значимого эффекта требуется время и прием препаратов в определенной дозировке (хондроитин дозировка не менее 800 мг в сутки; для глюкозамина не менее 1500 мг в сутки) [3, 9].
Хондроитина сульфат (Chondroitini sulfas)
Высокомолекулярный мукополисахарид.
Фармакологическое действие - стимулирующее регенерацию, хондропротективное, хондростимулирующее [21].
Участвует в построении основного вещества хрящевой и костной ткани. Улучшает фосфорно-кальциевый обмен в хрящевой ткани, ингибирует ферменты, нарушающие структуру и функции суставного хряща, тормозит процессы дегенерации хрящевой ткани. Стимулирует синтез глюкозаминогликанов, нормализует метаболизм гиалиновой ткани, способствует регенерации хрящевых поверхностей и суставной сумки. Предупреждает компрессию соединительной ткани, увеличивает продукцию внутрисуставной жидкости, увеличивает подвижность пораженных суставов. Замедляет резорбцию костной ткани, снижает потерю кальция и ускоряет процессы репарации костной ткани, тормозит прогрессирование остеоартроза. Обладает анальгезирующим действием, уменьшает болезненность суставов, боли в состоянии покоя и при ходьбе, выраженность воспаления, способствует снижению потребности в НПВС [21].
Фармакокинетика
После перорального приема быстро всасывается из ЖКТ. Cmax достигается через 3–4 ч. Накапливается в синовиальной жидкости суставов. Биодоступность составляет 13%. Выводится почками [21].
Способ применения и дозы
Внутрь, запивая небольшим количеством воды. Взрослым по 750 мг 2 раза в сутки в течение первых 3 нед, далее — по 500 мг 2 раза в сутки. Детям до 1 года — по 250 мг/сут, от 1 года до 5 лет — по 500 мг/сут, старше 5 лет — по 500 — 750 мг/сут. [21].
В/м (предварительно растворив лиофилизат в 1 мл воды для инъекций) — по 100 мг через день, с четвертой инъекции разовую дозу увеличивают до 200 мг. Курс — 25–35 инъекций, повторный — через 6 мес. [21].
Наружно, наносят на кожу над очагом поражения 2–3 раза в сутки и втирают 2–3 мин до полного впитывания. Курс лечения — 2–3 нед. При необходимости курс повторяют [21].
Глюкозамин сульфат.
Моносахарид, предшественник гликозаминогликанов [19].
Фармакологическое действие
Средство, влияющее на обмен в хрящевой ткани. Восполняет естественный дефицит глюкозамина, стимулирует синтез протеогликанов и гиалуроновой кислоты синовиальной жидкости; увеличивает проницаемость суставной капсулы, восстанавливает ферментативные процессы в клетках синовиальной мембраны и суставного хряща. Способствует фиксации серы в процессе синтеза хондроитинсерной кислоты, облегчает нормальное отложение кальция в костной ткани, тормозит развитие дегенеративных процессов в суставах, восстанавливает их функцию и уменьшает боли [19].
Фармакокинетика
Биодоступность глюкозамина при пероральном приеме составляет 25% за счет эффекта "первого прохождения" через печень. Наибольшие концентрации глюкозамина обнаруживаются в печени, почках и суставном хряще. Выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде; частично - с калом. T1/2 составляет 68 часов [19].
Способ применения и дозы
Внутрь, за 30–40 мин до еды, по 0,3–0,5 г 3 раза в сутки в течение 30–40 дней. Повторный курс возможен через 2 недель [19].
В/м. Препарат не предназначен для в/в введения. Перед использованием приготовить раствор согласно инструкции. Приготовленный раствор (смесь растворов А и Б) вводят в/м по 3 мл 3 раза в неделю на протяжении 4–6 недель [20].
Комбинация препаратов глюкозамин + хондроитина сульфат
(Glucosamine + Chondroitin sulfate)
При комбинированном применении данных веществ повышается эффект, что выражается в уменьшении болевого синдрома и улучшении подвижности сустава [3, 9].
Фармакологическое действие
Введение экзогенного глюкозамина усиливает выработку хрящевого матрикса и обеспечивает неспецифическую защиту от химического повреждения хряща. Другим возможным действием глюкозамина является защита поврежденного хряща от метаболического разрушения, вызываемого НПВП и ГКС, а также собственное умеренное противовоспалительное действие [24].
Хондроитина сульфат служит дополнительным субстратом для образования здорового хрящевого матрикса. Стимулирует образование гиалуронона, синтез протеогликанов и коллагена типа II, а также защищает гиалуронон от ферментативного расщепления (путем подавления активности гиалуронидазы); поддерживает вязкость синовиальной жидкости, стимулирует механизмы репарации хряща и подавляет активность тех ферментов, которые расщепляют хрящ (эластаза, гиалуронидаза). При лечении остеоартроза облегчает симптомы заболевания и уменьшает потребность в НПВП [24].
Способ применения и дозы
Внутрь. Взрослым и детям старше 15 лет первые 3 нед назначают по 1 капс. 3 раза в сутки; в последующие дни — по 1 капс. 2 раза в сутки, независимо от приема пищи, запивая небольшим количеством воды. Рекомендуемая продолжительность курса лечения составляет от 3 до 6 мес. При необходимости возможно проведение повторных курсов лечения, продолжительность которых устанавливается индивидуально [24].
Биоактивный концентрат из мелких морских рыб (Алфлутоп)
Концентрат содержит мукополисахариды (хондроитин сульфат), аминокислоты, пептиды, ионы натрия, калия, кальция, магния, железа, меди и цинка [22].
Фармакологическое действие
Алфлутоп предотвращает разрушение макромолекулярных структур нормальных тканей, стимулирует процессы восстановления в интерстициальной ткани и ткани суставного хряща, что объясняет его обезболивающее действие. Противовоспалительное действие и регенерация тканей основаны на угнетении активности гиалуронидазы и нормализации биосинтеза гиалуроновой кислоты.Оба эти эффекта синергичны и обусловливают активацию восстановительных процессов в тканях (в частности, восстановление структуры хряща) [22].
Способ применения и дозы
При полиостеоартрозе и остеохондрозе препарат вводят глубоко внутримышечно (в/м) — по 1 мл в день, курс лечения составляет 20 инъекций (по 1 инъекции в день в течение 20 дней) или по 2 мл через день, курс лечения составляет 10 инъекций (по 1 инъекции через день в течение 20 дней) [22].
При преимущественном поражении крупных суставов — по 1–2 мл в каждый сустав с интервалом 3–4 дня, внутрисуставно. Всего на курс — 5–6 инъекций в каждый сустав [22].
Возможно сочетание внутрисуставного и в/м методов введения [22].
Неомыляемые соединения масла бобов сои и масла авокадо (Пиаскледин 300)
Фармакологическое действие
Одним из основных механизмов действия Пиаскледина 300 является его влияние на экспрессию цитокинов. Пиаскледин ингибирует ИЛ-1, предотвращая его повреждающее действие на хондроциты и синовиоциты, стимулирует синтез коллагена и протеогликанов. Он угнетает ИЛ-1β-cтимулированный синтез МП (коллагеназы и стромелизина) хондроцитами, экспрессию ИЛ-6 и ИЛ-8, а также простагландина E2, что обусловливает как антикатаболическое действие на матрикс хряща, так и ингибицию «вторичного» воспаления в тканях сустава [23].
Способ применения и дозы
Внутрь, по 1 капс. в день, предпочтительно утром во время еды, запивая 250 мл воды. Курс лечения — 6 мес. Увеличение продолжительности и проведение повторных курсов лечения возможно после консультации с врачом [23].
Клиническая эффективность хондропротекторов
В рандомизированном, плацебо-контролируемом, двойном слепом исследовании показано, что лечение ОА коленного сустава глюкозамином сульфатом, в течение 12 месяцев — 3 лет, предотвращает полную замену сустава в течение контрольного наблюдения после исследования с медианой продолжительности 5 лет. Уменьшение риска хирургической замены коленного сустава составило 73%, по сравнению с пациентами, ранее получавшими плацебо [10].
Биодоступность инъекционных форм препаратов существенно выше, чем пероральных. Так, для глюкозамина сульфата она составляет 26% при пероральном приеме и 95% при парентеральном [15]. Пероральная биодоступность хондроитина сульфата равна 13%, данные по биодоступности при парентеральном введении хондроитина отсутствуют [4].
По данным Кокрановского обзора глюкозамина сульфат является одним из наиболее изученных базисных препаратов для лечения ОА и обладает как симптоматическим, так и структурно-модифицирующим действием, потенциально замедляя прогрессирование болезни. Доказательная база включает более 20 исследований, как коротких, так и проспективных, с высокой качественной мощностью (по шкале Gotzsche), отвечающих критериям доказательной медицины [3, 12, 13, 14, 16. 17, 18].
Согласно рекомендациям Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism, EULAR) (2003), для ОА коленных суставов доказанным является симптоматический эффект глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата [3]. Для развития клинически значимого эффекта требуется прием препаратов в определенной дозировке (хондроитин дозировка не менее 800 мг в сутки; для глюкозамина не менее 1500 мг в сутки) [9].
В результате многоцентрового исследования по оценке эффективности и переносимости Пиаскледина 300, при использовании данного препарата в начальной стадии остеоартроза у пациентов отмечалось снижение выраженности болевого синдрома как как при физической нагрузке так и в покое, что привело к улучшению функционального состояния суставов [1].
В рандомизированном, плацебо-контролируемом, слепом исследовании структурно-модифицирующего действия препарата Алфлутоп у пациентов с остеоарторозом показана его способность замедлять прогрессирование суставной щели медиального отдела коленного сустава и уменьшать рост остеофитов в результате уменьшения деградации матрикса суставного хряща [8].
Заключение
Использование хондропротекторов (препаратов группы замедленного действия / Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis - SYSADOA) в терапии ранних стадий остеортроза можно считать обоснованным.
Хондропротекторы следует назначать в начальных стадиях остеоартроза. Для получения клинически значимого эффекта длительность терапии должна быть не менее 4-6 месяцев.
Наиболе изученными из препаратов группы замедленного действия, применяемых в терапии остеоартроза являются глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат.
Биодоступность инъекционных форм препаратов глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата существенно выше, чем пероральных. При приеме препаратов внутрь для развития клинически значимого эффекта требуется их назначение в определенной дозировке (хондроитин дозировка не менее 800 мг в сутки; для глюкозамина не менее 1500 мг в сутки).
При комбинированном применении данных веществ повышается эффект, что выражается в уменьшении болевого синдрома и улучшении подвижности сустава.
Список использованных источников и литературы
1. Бадокин В.В. Результаты многоцентрового исследования по оценке эффективности и переносимости Пиаскледина // Ревматология. Травматология. Ортопедия - 2011 - №3- С. 6-12.
2. Быков В.Л., Юшканцева С.И. Цитология, гистология, эмбриология : атлас : учебное пособие / В.Л. Быков, С. И. Юшканцева. - . М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 296 с.
3. Ивкин Д. Ю., Ивкина А. С. Симптоматические препараты замедленного действия в терапии остеоартроза // Лечащий врач - 2012 - N 7.- С. 100-104.
4. Клиническая фармакология: национальное руководство. Под ред. Белоусова Ю. Б., Кукеса В. Г., Лепахина В. К., Петрова В. И. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 976 с.
5. Клиническая фармакология: национальное руководство. Под ред. Белоусова Ю. Б., Кукеса В. Г., Лепахина В. К., Петрова В. И. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 976 с.
6. Новиков В. Е. Хондропротекторы // Обзоры по клиничекой фармакологии и лекарственной терапии - 2010 - Т.8 - №4 - С. 41-47.
7. Остеоартроз: клиничекие рекомендации / Ассоциация ревматологов России - М.:Б.и., 2021 - с. 3-6.
8. Пешехонова Л.К., Красюков П.А., Пешехонов Д.В. Оценка роли алфлутопа в терапии остеоартроза: показания, клиническая эффективность, переносимость и влияние на качество жизни // Медицинский совет - 2016 -N 11.- С. 100-104.
9. Селизарова Н.О., Оковитый С. В. Средства для лечения остеоартрита - клинико-фармакологические подходы к выбору и применению / Клиническая фармакология и фармакотерапия / под редакцией С. В. Оковитого, А. Н. Куликова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002.- 848С.
10. Pavelka K., Gatterova J., Giacovelli G., Olejarova M., Rovati L. C. Glucosamine Sulfate Prevents Total Joint Replacement In The Long-Term Follow-Up Of Knee Osteoarthritis Patients // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. P. 251.
11. Hoffer L. J., Kaplan L. N., Hamadeh M. J. et al. Sulfate could mediate the therapeutic effect of glucosamine sulfate // Metabolism. 2001. V. 50. P. 767–770.
12. McAlindon Т. Е., La Valley M. P., Gulin J. P., Felson D. T. Glucosamine and chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and meta-analysis // JAMA. 2000. V. 283. P. 1469–1475.
13. Pendleton A., Arden N., Dougados M. et al. EULAR recommendations for the management of knee osteoarthritis: report of a task force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESCISIT) // Ann. Reum. Dis. 2000. V. 59. P. 936–944.
14. Richy F., Bruyere O., Ethgen С. et al. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis. A comprehensive meta-analysis // Arch. Intern. Med. 2003. V. 163. P. 1514–1522.
15. Setnicar I., Rovati L. C. Absorption, distribution, metabolism and excretion of glucosamine sulfate // Arzneimittel-Forsh. 2001. V. 51. P. 699–725.
16. Towhead T. E. Current status of glucosamine therapy in osteoarthritis // Arthritis Care & Research. 2003. Vol. 49, № 4. P. 601–604.
17. Towheend Т. Е., Anastassiades T. P., Shea B. et al. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis (Cochrane Review) // Cochrane Library, Issue 2, 2001. Oxford: Update Software.
18. Leeb B. F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J. S. A meta-analysis of chondroitinsulfate in the treatment of osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 1999. Vol. 7, Suppl A. Abstr. 130.
19. Инструкция по применению лекарственного препарата Глюкозамина сульфат: [Электронный ресурс] // Регистр лекарственных средств России РЛС®. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_31452.htm. (Дата обращения: 25.12.21).
20. Инструкция по применению лекарственного препарата Эльбона: [Электронный ресурс] // Регистр лекарственных средств России РЛС®. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_36949.htm. (Дата обращения: 25.12.21).
21. Инструкция по применению лекарственного препарата Хондроитина сульфат: [Электронный ресурс] // Регистр лекарственных средств России РЛС®. URL: https://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_1787.htm. (Дата обращения: 23.12.21).
22. Инструкция по применению лекарственного препарата Алфлутоп (Alflutop®): [Электронный ресурс] // Регистр лекарственных средств России РЛС®. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_4081.htm. (Дата обращения: 23.12.21).
23. Инструкция по применению лекарственного препарата Пиаскледин 300 (Piascledine 300): [Электронный ресурс] // Регистр лекарственных средств России РЛС®. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_27092.htm. (Дата обращения: 23.12.21).
24. Инструкция по применению лекарственного препарата Терафлекс® (Theraflex®): [Электронный ресурс] // Регистр лекарственных средств России РЛС®. URL: https://www.rlsnet.ru/tn_index_id_28218.htm. (Дата обращения: 26.12.21).