XVIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2026

1. Введение

Спаечная болезнь брюшной полости остается одной из наиболее сложных и нерешенных проблем абдоминальной хирургии. По данным литературы, любое оперативное вмешательство на органах брюшной полости приводит к формированию спаек у 60–80% пациентов, а при повторных операциях этот показатель достигает 93% [1, 7]. Спаечный процесс является основной причиной острой спаечной кишечной непроходимости (56% случаев), хронических абдоминальных болей (57% случаев) и может приводить к трубно-перитонеальному бесплодию у женщин [1, 6].

Несмотря на развитие хирургической техники, летальность при острой спаечной непроходимости сохраняется на уровне 3–16%, а экономические затраты на лечение одного случая (особенно при необходимости операции) исчисляются тысячами евро [1, 6]. Долгое время патогенез спайкообразования описывали в рамках классической триады: повреждение → воспаление → фиброз. Однако современные исследования клеточной биологии позволили выделить новое ключевое звено — клеточное старение (сенесценцию) фибробластов. Понимание роли этих клеток открывает перспективы для принципиально новых методов профилактики, в частности, применения сенолитиков.

Цель исследования: изучить роль сенесцентных фибробластов в патогенезе послеоперационного спайкообразования, опираясь на данные клинических исследований и обзорных статей.

Задачи:

1. Проанализировать классические представления об этиологии и патогенезе спаечной болезни брюшной полости.

2. Дать характеристику феномену клеточного старения (сенесценции) и секреторному фенотипу, ассоциированному со старением (SASP).

3. Выявить молекулярные механизмы, посредством которых сенесцентные фибробласты инициируют и поддерживают фиброгенез в брюшной полости.

4. Рассмотреть факторы хирургического вмешательства, способствующие индукции сенесценции фибробластов.

5. Определить клинико-патофизиологическое значение полученных данных и перспективы таргетной терапии (сенолитиков).

Содержание

1. Введение

2. Сенесцентные фибробласты

   1. Этиология и патогенез спаечного процесса: классический взгляд

      1. Этиологические факторы повреждения брюшины

      2. Классическая триада патогенеза: воспаление – коагуляция – организация

   2. Современное понимание: феномен сенесценции фибробластов

   3. Роль SASP в формировании спаек: молекулярные механизмы

      1. Индукция фиброгенеза и ремоделирование внеклеточного матрикса

      2. Устойчивость к апоптозу и персистенция воспаления

      3. Подавление фибринолиза и нарушение системы плазминогена

      4. Ангиогенез

   4. Факторы, способствующие сенесценции (хирургические аспекты)

      1. Ишемия и гипоксия

      2. Инородные тела

      3. Особенности лапароскопического доступа

   5. Клинико-патофизиологическое значение и перспективы терапии

      1. Клинические следствия персистенции сенесцентных фибробластов

      2. Новая стратегия профилактики: сенолитики

3. Заключение

4. Список литературы

2.1. Этиология и патогенез спаечного процесса: классический взгляд

2.1.1. Этиологические факторы повреждения брюшины
Согласно данным обзора Самарцева В.А. и соавт. (2019), главным пусковым механизмом образования спаек является повреждение брюшины [1]. Это повреждение может быть вызвано множеством факторов, действующих интраоперационно:

• Механические: рассечение тканей, грубое обращение с салфетками, тампонами, инструментами; истирание мезотелия.

• Физические: высушивание брюшины под воздействием воздуха операционной (особенно при длительных операциях), термическое воздействие электрокоагуляции (ожог), криодеструкция.

• Химические: попадание на брюшину антисептиков, спирта, других агрессивных растворов.

• Инфекционные: инфицирование брюшной полости при перфорации полых органов, несостоятельности анастомозов или интраоперационном обсеменении.

• Имплантационные: реакция на инородные тела – тальк с хирургических перчаток, частицы марли, ворсинки от одноразового белья, шовный материал (особенно нерассасывающийся или крученый) [1, 2, 8].

Помимо локальных факторов, предрасполагают к спайкообразованию общее состояние пациента: сахарный диабет, ожирение, курение, гипопротеинемия, а также предшествующие операции на брюшной полости [1, 6].

2.1.2. Классическая триада патогенеза: воспаление – коагуляция – организация
В ответ на повреждение запускается воспалительная реакция. Поврежденные мезотелиальные клетки и тучные клетки высвобождают гистамин, простагландины, лейкотриены, что приводит к вазодилатации и повышению проницаемости сосудов микроциркуляторного русла. В брюшную полость экссудирует богатая белками жидкость, содержащая фибриноген.

Активируется каскад коагуляции: тканевой фактор (тромбопластин) из поврежденных клеток запускает образование тромбина, который превращает фибриноген в фибрин. Нити фибрина выпадают на поврежденные серозные поверхности, склеивая петли кишечника, сальник и париетальную брюшину, формируя временную фибриновую матрицу [1, 4].

В норме эта матрица должна быть лизирована в течение 72–96 часов благодаря активности фибринолитической системы. Ключевую роль играет тканевой активатор плазминогена (tPA) , который вырабатывается эндотелиальными и мезотелиальными клетками и составляет до 95% фибринолитической активности брюшины. tPA активирует плазминоген, превращая его в плазмин – мощный фермент, разрушающий фибрин [4].

Однако после хирургического вмешательства равновесие смещается: в ответ на повреждение и воспаление резко возрастает продукция ингибиторов активатора плазминогена (PAI-1 и PAI-2). PAI-1, продуцируемый мезотелиальными клетками, макрофагами и фибробластами, образует неактивные комплексы с tPA, блокируя фибринолиз [1, 4]. В результате фибриновая матрица сохраняется более 5–7 дней и начинает прорастать фибробластами, сосудами (ангиогенез) и макрофагами. Фибробласты синтезируют коллаген (сначала III типа, затем I типа), формируя зрелую соединительнотканную спайку.

Таким образом, классическая схема объясняет, как формируется спайка, но не отвечает на вопрос, почему этот процесс становится самоподдерживающимся, хроническим и склонным к рецидивам после хирургического разделения. Ответ дает современная концепция клеточного старения.

2.2. Современное понимание: феномен сенесценции фибробластов

2.2.1. Определение и биологический смысл сенесценции
Клеточное старение (сенесценция) – это состояние необратимой остановки клеточного цикла, возникающее в ответ на различные стрессорные воздействия: повреждение ДНК, оксидативный стресс, гипоксию, активацию онкогенов, укорочение теломер [9]. С биологической точки зрения, это защитный механизм, предотвращающий пролиферацию поврежденных клеток, которые могут стать злокачественными. Однако в контексте хронического воспаления и фиброза сенесценция играет патологическую роль.

2.2.2. Характеристика сенесцентного фенотипа
Сенесцентные клетки, в том числе фибробласты, отличаются от нормальных (покоящихся или пролиферирующих) тремя ключевыми признаками:

1. Необратимая остановка роста: Клетка перестает делиться, что связано с активацией ингибиторов циклин-зависимых киназ – p16INK4a, p21CIP1, p53. Эти белки являются маркерами сенесценции и могут быть обнаружены иммуногистохимически.

2. Морфологические изменения: Клетки становятся уплощенными, увеличенными в размере, в цитоплазме появляются гранулы, ядро гиперхромное. У них повышается активность β-галактозидазы (SA-β-Gal) при субоптимальном pH – это стандартный гистохимический маркер старения.

3. Секреторный фенотип, ассоциированный со старением (SASP): Это самое важное свойство с точки зрения патофизиологии. Сенесцентные клетки начинают активно секретировать в микроокружение множество биоактивных молекул: провоспалительные цитокины (IL-6, IL-8, IL-1β), хемокины, факторы роста (TGF-β, HGF), матриксные металлопротеиназы (MMP) и их ингибиторы (TIMP), молекулы адгезии [9, 10].

Исследования, обобщенные в обзоре Самарцева и соавт., прямо указывают, что фибробласты спаек имеют фенотип, отличный от нормальных перитонеальных фибробластов [1]. У них повышена экспрессия мРНК коллагена I, фибронектина, TGF-β1, TGF-β2, TIMP-1, MMP-1 и снижена скорость апоптоза. Эти изменения полностью соответствуют характеристикам сенесцентных клеток и SASP.

2.3. Роль SASP в формировании спаек: молекулярные механизмы

Сенесцентные фибробласты, персистирующие в зоне повреждения брюшины, запускают цепь реакций, ведущих к формированию и закреплению спайки.

2.3.1. Индукция фиброгенеза и ремоделирование внеклеточного матрикса
Секретируемый сенесцентными фибробластами TGF-β1 является главным профиброгенным цитокином. Он связывается с рецепторами на поверхности рекрутированных из окружающих тканей фибробластов и активирует внутриклеточные сигнальные пути Smad2/3, а также не-Smad пути (MAPK, PI3K/Akt). Это приводит к:

• Дифференцировке фибробластов в миофибробласты, экспрессирующие α-гладкомышечный актин (α-SMA) и обладающие сократительной способностью.

• Гиперпродукции компонентов внеклеточного матрикса – коллагена I типа (основного белка зрелой спайки) и фибронектина.

• Повышению экспрессии TIMP-1, который ингибирует активность матриксных металлопротеиназ (MMP), замедляя деградацию коллагена. Баланс MMP/TIMP сдвигается в сторону накопления матрикса [1, 7].

2.3.2. Устойчивость к апоптозу и персистенция воспаления
Как отмечено в статье, фибробласты спаек имеют более низкую скорость апоптоза [1]. Это связано с активацией в сенесцентных клетках антиапоптотических сигнальных путей (например, Bcl-2, PI3K/Akt). В результате эти «зомби-клетки» не удаляются фагоцитами, а длительно персистируют в ткани, продолжая секретировать SASP-факторы.

Среди этих факторов – провоспалительные цитокины IL-6 и IL-8, которые привлекают в очаг новые иммунные клетки (нейтрофилы, макрофаги, лимфоциты) и поддерживают хроническое стерильное воспаление. Макрофаги, в свою очередь, также могут продуцировать профиброгенные цитокины, усиливая фиброз. Формируется порочный круг: повреждение → сенесценция → SASP → воспаление и фиброз → дальнейшее повреждение и индукция сенесценции в соседних клетках (паракринное старение) [9, 10].

2.3.3. Подавление фибринолиза и нарушение системы плазминогена
SASP-факторы, особенно TGF-β, подавляют экспрессию tPA в мезотелиальных клетках и повышают продукцию PAI-1 и PAI-2 фибробластами и эндотелием. Как уже говорилось, PAI-1 является основным ингибитором tPA, и его высокий уровень блокирует превращение плазминогена в плазмин. В результате фибриновая матрица, которая должна была раствориться за несколько дней, сохраняется и становится каркасом для врастания клеток [1, 4]. Исследования показывают, что высокие концентрации PAI обнаруживаются в тканях пациентов с обширными спайками [1, 4].

2.3.4. Ангиогенез
Сенесцентные фибробласты также секретируют факторы роста эндотелия (VEGF), стимулирующие врастание новых капилляров в формирующуюся спайку. Это обеспечивает трофику фиброзной ткани и ее дальнейшее развитие. Неоваскуляризация является одним из критериев оценки степени спаечного процесса (например, по шкале Zühlke) [1].

2.4. Факторы, способствующие сенесценции (хирургические аспекты)

Понимание роли сенесцентных клеток позволяет по-новому оценить значение хирургической техники и периоперационных факторов.

2.4.1. Ишемия и гипоксия
Ишемия тканей (например, при наложении лигатур, перевязке сосудов, чрезмерной тракции брыжейки) создает условия гипоксии. Гипоксия, в свою очередь, является мощным индуктором клеточного стресса и преждевременного старения. В обзоре подчеркивается, что именно гипоксия может индуцировать трансформацию нормальных фибробластов в клетки с патологическим фенотипом, свойственным спайкам [1, 7].

2.4.2. Инородные тела
Попадание в брюшную полость частиц талька с перчаток, ворсинок марли, частиц шовного материала вызывает реакцию инородного тела – асептическое воспаление. Фагоциты, пытаясь поглотить эти частицы, выделяют активные формы кислорода и провоспалительные медиаторы, что также может индуцировать сенесценцию в окружающих фибробластах [1, 2, 8].

2.4.3. Особенности лапароскопического доступа
Хотя лапароскопия считается менее травматичной, сам пневмоперитонеум с использованием холодного сухого CO₂ может оказывать повреждающее действие. Как указывают Самарцев и соавт., такой газ вызывает гипоксию и высушивание мезотелия. Чем длительнее операция и выше давление инсуффляции, тем выше риск спайкообразования. Напротив, использование увлажненного и подогретого до 37°C газа (физиологические условия) снижает повреждение и, соответственно, риск индукции сенесценции [1, 7].

2.5. Клинико-патофизиологическое значение и перспективы терапии

2.5.1. Клинические следствия персистенции сенесцентных фибробластов

• Рецидивирующий характер спаечной болезни: Простой адгезиолизис (рассечение спаек) во время повторной операции удаляет только фиброзную ткань, но не элиминирует сенесцентные клетки, которые остаются в краях рассеченной брюшины. Новая хирургическая травма вызывает дополнительный выброс SASP-факторов, что приводит к еще более интенсивному фиброгенезу. Этим объясняется высокая частота рецидивов – до 12,1% после операций по поводу спаечной непроходимости [1, 5].

• Хронический болевой синдром: Персистирующее стерильное воспаление, поддерживаемое SASP, может раздражать нервные окончания в брюшине и брыжейке, вызывая хроническую абдоминальную боль, которая не купируется обычными анальгетиками и требует сложного лечения [6].

• Неэффективность традиционной противовоспалительной терапии: НПВС и кортикостероиды могут временно снижать активность воспаления, но они не воздействуют на причину – сами сенесцентные клетки. Кроме того, длительное применение кортикостероидов опасно из-за системных побочных эффектов и замедления заживления ран [1, 2].

2.5.2. Новая стратегия профилактики: сенолитики
Исходя из ключевой роли сенесцентных клеток, наиболее перспективным направлением представляется их фармакологическая элиминация – сенолизис. Сенолитики – это препараты, избирательно индуцирующие апоптоз в сенесцентных клетках, не повреждая нормальные клетки. Их действие основано на том, что сенесцентные клетки имеют измененные сигнальные пути выживания (например, повышенную экспрессию антиапоптотических белков Bcl-2, зависимость от киназных путей). Блокируя эти пути, сенолитики запускают программированную гибель «зомби-клеток» [3, 10].

Наиболее изученной комбинацией является дазатиниб (ингибитор тирозинкиназ) + кверцетин(флавоноид, ингибитор PI3K и других киназ). В экспериментальных моделях на животных (мыши, крысы) показано, что применение этой комбинации после хирургического вмешательства значительно снижает количество сенесцентных клеток в брюшине, уменьшает выраженность спаечного процесса и улучшает заживление без увеличения риска осложнений [3, 10]. В настоящее время ведутся исследования по разработке локальных форм сенолитиков (гели, пленки) для интраоперационного применения.

Таким образом, современная патофизиология спайкообразования выходит на новый уровень понимания, где мишенью терапии становятся не только конечные продукты фиброза, но и клеточные механизмы, запускающие и поддерживающие этот процесс. Внедрение сенолитиков в клиническую практику может стать революцией в профилактике спаечной болезни.

3. Заключение

Таким образом, с позиции патофизиологии, формирование спаек брюшной полости — это не просто исход острого воспаления, а хронический процесс, поддерживаемый популяцией сенесцентных фибробластов. Эти клетки, возникнув в ответ на ишемию или воспаление, приобретают устойчивость к апоптозу и секретируют профиброгенные факторы (SASP), что приводит к избыточному синтезу коллагена I типа, дисбалансу системы матриксных металлопротеиназ и подавлению фибринолиза.

Представленные в работе Самарцева и соавт. данные о фенотипических особенностях фибробластов спаек (повышенная экспрессия коллагена, TGF-β, TIMP-1) полностью согласуются с современной концепцией клеточного старения и требуют дальнейшего изучения для внедрения в клиническую практику методов сенолитической терапии.

4. Cписок литературы

1. Клинические рекомендации. Российское общество хирургов. Спаечная болезнь брюшной полости. – М., 2021. – 45 с.

2. Патологическая физиология: учебник / Под ред. П.Ф. Литвицкого. – 6-е изд., перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. – Т. 1. – 864 с.

3. Kumar V., Abbas A.K., Aster J.C. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. – 10th ed. – Philadelphia: Elsevier, 2020. – 1392 p.

4. Самарцев В.А., Гаврилов В.А., Пушкарев Б.С. и др. Спаечная болезнь брюшной полости: состояние проблемы и современные методы профилактики // Пермский медицинский журнал. – 2019. – Т. 36, № 3. – С. 72-90. DOI: 10.17816/pmj36372-90

5. Андреев А.А., Остроушко А.П., Кирьянова Д.В. и др. Спаечная болезнь брюшной полости // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. – 2017. – Т. 10, № 4. – С. 321-326.

6. Дьяконова Е.Ю., Поддубный И.В., Бекин А.С. Спаечная кишечная непроходимость как одна из причин неотложных состояний у детей // Педиатрическая фармакология. – 2015. – Т. 12, № 3. – С. 315-319. DOI: 10.15690/pf.v12i3.1357

7. Arung W., Meurisse M., Detry O. Pathophysiology and prevention of postoperative peritoneal adhesions // World Journal of Gastroenterology. – 2011. – Vol. 17, № 41. – P. 4545-4553. DOI: 10.3748/wjg.v17.i41.4545

8. Ten Broek R.P.G., Krielen P., Di Saverio S. et al. Bologna guidelines for diagnosis and management of adhesive small bowel obstruction (ASBO): 2017 update // World Journal of Emergency Surgery. – 2018. – Vol. 13. – P. 24. DOI: 10.1186/s13017-018-0185-2

9. Campisi J., d'Adda di Fagagna F. Cellular senescence: when bad things happen to good cells // Nature Reviews Molecular Cell Biology. – 2007. – Vol. 8, № 9. – P. 729-740. DOI: 10.1038/nrm2233

10. Foster D.S., Marshall C.D., Gulati G.S. et al. Elucidating the role of cellular senescence in peritoneal adhesions // bioRxiv / Annals of Surgery (препринтилистатья). – 2020-2021.
    

Код для цитирования: Скопировать