XVIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2026

РОЛЬ ГЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК В ПАТОГЕНЕЗЕ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

Космовская Д.И., Лунегова Е.А., Шанина Ж.И.

ФГБОУ ВО Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера Минздрава России

Традиционно в отечественной патологической физиологии глиальные клетки рассматривались как вспомогательные элементы нервной ткани, выполняющие опорную, трофическую и изолирующую функции. Однако современные исследования показали, что глия активно участвует в поддержании гомеостаза ЦНС и при патологических состояниях трансформируется в ключевой участник патогенеза неврологических расстройств. Реактивная трансформация глиальных клеток, нарушение их метаболических и защитных функций лежат в основе многих заболеваний нервной системы.

1. Классификация и физиологические функции глиальных клеток

Глиальные клетки (нейроглия) составляют до 90% клеточной массы центральной нервной системы (ЦНС) и представляют собой гетерогенную популяцию клеток, выполняющих разнообразные функции, критически важные для поддержания гомеостаза нервной ткани. Глию ЦНС подразделяют на макроглию и микроглию. К макроглии относятся астроциты, олигодендроциты и эпендимоциты, имеющие общее происхождение из нейроэктодермы. Микроглия развивается из мезенхимы и представляет собой резидентные иммунные клетки ЦНС.

Астроциты - наиболее многочисленный тип глии. Протоплазматические астроциты локализуются в сером веществе, фиброзные - в белом. В физиологических условиях они обеспечивают:

- Ионный гомеостаз: поглощение избытка К⁺ через каналы Кир4.1 и его распределение по глиальной сети (пространственное буферирование калия);

- Клиренс глутамата: захват нейромедиатора из синаптической щели транспортерами GLT-1 и GLAST, предотвращая эксайтотоксичность;

- Формирование ГЭБ: периваскулярные отростки астроцитов контактируют с капиллярами, регулируя проницаемость барьера[7].

Микроглия в норме находится в состоянии «рамифицированного покоя» с ветвистыми отростками, постоянно сканирующими микросреду. Она выполняет функции иммунного надзора через рецепторы TLR и CX3CR1, участвует в процессе селективной элиминации избыточных синаптических связей в ходе постнатального онтогенеза и секретирует нейротрофические факторы (BDNF, IGF-1), поддерживающие выживание нейронов.

Олигодендроциты формируют миелиновые оболочки аксонов ЦНС, обеспечивая сальтаторное проведение импульсов. Помимо изоляции, они осуществляют метаболическую поддержку аксонов, поставляя лактат, пируват и антиоксиданты; их дисфункция приводит к вторичной аксональной дегенерации.

Эпендимоциты выстилают желудочковую систему мозга и центральный канал спинного мозга. Реснички на их поверхности обеспечивают циркуляцию цереброспинальной жидкости. Таны - специализированные эпендимоциты гипоталамуса - участвуют в нейроэндокринной регуляции [7].

2. Патофизиологические механизмы глиальной дисфункции

Астроциты: реактивный астроглиоз и нарушение гомеостаза.

При повреждении нервной ткани астроциты переходят в реактивное состояние - астроглиоз, характеризующееся гипертрофией, пролиферацией и экспрессией глиального фибриллярного кислого белка (ГФКБ, GFAP) [2, 7].

Патогенетические последствия астроглиоза:

- Нарушение клиренса глутамата: снижение активности транспортеров глутамата (GLT-1/EAAT2) → накопление глутамата в синаптической щели → активация NMDA-рецепторов → кальциевая перегрузка нейронов → эксайтотоксичность. Этот механизм играет ключевую роль в патогенезе ишемического инсульта и эпилепсии [7].

- Дисфункция ГЭБ: реактивные астроциты секретируют матриксные металлопротеиназы (ММП-9), вызывающие деградацию базальной мембраны капилляров → повышение проницаемости ГЭБ → проникновение в паренхиму мозга плазменных белков, эритроцитов и периферических иммунных клеток [2].

- Формирование глиального шрама: при хроническом повреждении астроциты продуцируют хондроитинсульфатпротеогликаны (ХСПГ), ингибирующие аксональную регенерацию. Это имеет значение при травмах спинного мозга и рассеянном склерозе [3].

Микроглия: хроническое нейровоспаление

Микроглия в норме существует в «рамифицированном» (ветвистом) состоянии, обеспечивая иммунный надзор. При патологии она активируется и приобретает амёбоидную форму [4, 7].

Двойственная роль микроглии:

- Защитная фаза (М2-фенотип): в ранние сроки активации микроглия секретирует противовоспалительные цитокины (ИЛ-10, TGF-β), нейротрофические факторы (BDNF, IGF-1), осуществляет фагоцитоз клеточного детрита.

- Патологическая фаза (М1-фенотип): при персистирующем повреждении (амилоид-β, α-синуклеин, миелиновый детрит) микроглия «запирается» в провоспалительном состоянии с секрецией ИЛ-1β, ФНО-α, интерферона-γ и активной продукцией активных форм кислорода (АФК) через NADPH-оксидазу. Хроническое нейровоспаление приводит к окислительному повреждению нейронов и усугублению нейродегенерации [7].

Олигодендроциты и демиелинизация

Гибель олигодендроцитов и разрушение миелина являются ведущими патогенетическими событиями при рассеянном склерозе и других демиелинизирующих заболеваниях [8].

Механизмы повреждения:

- Аутоиммунная атака Т-лимфоцитов на миелиновые белки (основной белок миелина - МВР, протеолипидный белок - ПЛБ).

- Оксидативный стресс в олигодендроцитах → митохондриальная дисфункция → апоптоз.

- Нарушение метаболической поддержки аксонов → вторичная аксональная дегенерация, определяющая необратимый неврологический дефицит [8].

3. Участие глии в патогенезе конкретных неврологических заболеваний

Нейродегенеративные заболевания

Болезнь Альцгеймера (БА).Патогенез БА традиционно связывали с нейрональной дегенерацией, однако современные исследования отечественных и зарубежных авторов (Болдырев А.А., Верхратский А.А.) показывают, что глиальные клетки играют центральную роль в инициации и прогрессировании заболевания [3, 4].

Роль микроглии. В норме микроглия осуществляет фагоцитоз олигомеров амилоид-β (Аβ) через рецепторы TREM2, CD36 и скавенджер-рецепторы. При БА наблюдается двойственная дисфункция:

- На ранних стадиях микроглия эффективно фагоцитирует Аβ, формируя вокруг бляшек «защитное кольцо».

- При прогрессировании заболевания развивается микроглиальная истощённость: снижается фагоцитарная активность вследствие перегрузки лизосом неперевариваемым Аβ, одновременно усиливается секреция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-6) через активацию инфламасомы NLRP3 [4]. Генетические исследования российских когорт выявили ассоциацию полиморфизмов гена TREM2 (R47H) с повышенным риском БА и ускоренным когнитивным снижением.

Роль астроцитов. Астроциты вокруг амилоидных бляшек приобретают реактивный фенотип (экспрессия ГФКБ). Ключевые патогенетические механизмы:

- Снижение экспрессии транспортера глутамата GLT-1 → накопление глутамата в синаптической щели → эксайтотоксичность и гибель холинергических нейронов базального отдела переднего мозга.

- Секреция аполипопротеина Е4 (ApoE4) астроцитами → ускорение агрегации тау-белка в нейрофибриллярные клубки. Аллель APOE4 ассоциирован с более тяжёлым течением БА в популяциях РФ [3].

- Нарушение аквапорина-4 (AQP4) в периваскулярных астроцитах → дисфункция глифатической системы → снижение клиренса Аβ во время сна → накопление токсичных олигомеров.

Клиническая корреляция: степень микроглиальной активации, оцененная методом ПЭТ с лигандом [11C]PK11195, коррелирует с темпами когнитивного снижения независимо от объёма амилоидных отложений [4].

Болезнь Паркинсона (БП).Патогенез БП характеризуется потерей дофаминергических нейронов черной субстанции и образованием телец Леви, содержащих агрегированный α-синуклеин. Глиальные механизмы играют решающую роль в распространении патологии [2].

Микроглиальная активация. Агрегированный α-синуклеин активирует микроглию через рецепторы TLR2 и фракталкин CX3CR1. В черной субстанции пациентов с БП выявляется устойчивый М1-фенотип микроглии с экспрессией ИЛ-1β и индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS). Продукция оксида азота (NO) ингибирует комплекс I митохондриальной дыхательной цепи в нейронах → энергетический дефицит → апоптоз [2].

Астроцитарная дисфункция. Астроциты теряют способность к деградации α-синуклеина через хаперон-опосредованный аутофагический путь (CMA). Накопление α-синуклеина в астроцитах приводит к:

- Снижению синтеза глутатиона → окислительный стресс в нейронах.

- Нарушению захвата дофамина из синаптической щели → усугубление дофаминергической недостаточности.

- Секреции провоспалительных цитокинов, усиливающих микроглиальную активацию («воспалительная петля»).

Распространение патологии. Реактивные астроциты и микроглия секретируют экзосомы, содержащие патологический α-синуклеин, что способствует прон-подобному распространению патологии из черной субстанции в лимбическую систему и кору (стадии Брейна) [2].

Боковой амиотрофический склероз (БАС).БАС характеризуется прогрессирующей гибелью верхних и нижних моторных нейронов. Глиальная патология является не следствием, а причиной нейродегенерации [5].

Астроциты. Мутации гена SOD1 (супероксиддисмутазы-1), выявленные у 20% семейных форм БАС, экспрессируются не только в нейронах, но и в астроцитах. Астроциты с мутантным SOD1:

- Теряют способность к захвату глутамата через транспортер EAAT2 → хроническая эксайтотоксичность моторных нейронов.

- Секретируют токсичные факторы (включая простагландин D2 и факторы, активирующие каспазу-3), избирательно повреждающие моторные нейроны.

- Эксперименты трансплантации показывают: моторные нейроны с нормальным SOD1, трансплантированные в среду с астроцитами, несущими мутацию SOD1, погибают.

Микроглия. На ранних стадиях микроглия приобретает нейропротективный М2-фенотип, замедляя прогрессирование. На поздних стадиях доминирует М1-фенотип с экспрессией ФНО-α и ИЛ-1β, ускоряющий гибель нейронов. Смена фенотипа микроглии коррелирует с ускорением клинического прогрессирования [5].

Рассеянный склероз (РС).

РС представляет собой хроническое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание, где глиальные клетки являются как мишенью, так и эффекторами патологического процесса [1, 6].

Этапы глиального участия в патогенезе РС:

1. Инициация. Активированные периферические Т-лимфоциты (Th1 и Th17) проникают через повреждённый ГЭБ в белое вещество ЦНС. Повреждение ГЭБ опосредовано секрецией микроглией и астроцитами матриксных металлопротеиназ (ММП-2, ММП-9) и снижением экспрессии белков плотных контактов (клаудин-5, окклюдин) [6].

2. Демиелинизация. Т-лимфоциты распознают миелиновые антигены (основной белок миелина - МВР, протеолипидный белок - ПЛБ), секретируют ИФН-γ → активируют микроглию/макрофаги → фагоцитоз миелина. Одновременно комплемент-зависимый лизис миелина (активация С5-С9) усиливает повреждение [1].

3. Реактивный астроглиоз. Астроциты вокруг очагов демиелинизации пролиферируют, формируя глиальный шрам, богатый хондроитинсульфатпротеогликанами (ХСПГ). ХСПГ ингибируют:

- Ремиелинизацию путём блокады дифференцировки олигодендроцитарных предшественников (ОПК).

- Аксональную регенерацию через взаимодействие с рецептором PTPσ на аксонах.

4. Вторичная аксональная дегенерация. Ключевой прогностический фактор инвалидизации при РС. Механизмы:

- Утрата метаболической поддержки аксонов со стороны олигодендроцитов (снижение поставки лактата через монокарбоксилатные транспортеры).

- Хроническое воспаление → окислительное повреждение митохондрий аксонов → энергетический дефицит → кальциевая перегрузка → активация кальпаинов и деградация нейрофиламентов [6].

Клиническая корреляция: степень астроглиоза, оцененная по уровню нейрофиламентов лёгкой цепи (NfL) в спинномозговой жидкости и по ПЭТ с лигандом [11C]DED, коррелирует с прогрессированием инвалидизации независимо от активности демиелинизации [1].

Ишемический инсульт.

Ишемический инсульт является моделью острого повреждения ЦНС, где глиальные клетки участвуют в формировании как первичного, так и вторичного повреждения [4, 7].

Острый период (первые 6–72 часа):

- Цитотоксический отек астроцитов. При ишемии нарушается работа Na⁺/K⁺-АТФазы → накопление К⁺ и глутамата во внеклеточном пространстве → обратный транспорт глутамата в астроциты через систему Xc⁻ → осмотический отек астроцитов. Критическую роль играет аквапорин-4 (AQP4): его блокада в эксперименте уменьшает объём инфаркта на 30–40% [2].

- Эксайтотоксичность. Снижение активности астроцитарных транспортеров GLT-1/EAAT2 → накопление глутамата → чрезмерная активация NMDA-рецепторов на нейронах → кальциевая перегрузка → активация кальпаинов, фосфолипаз, нитроксидсинтазы → гибель нейронов в «пенумбре» [4].

- Ранняя микроглиальная активация. Уже через 15–30 минут после окклюзии микроглия приобретает амёбоидную форму. В первые 6 часов преобладает нейропротективный М2-фенотип (секреция ИЛ-10, TGF-β). К 24 часам доминирует М1-фенотип с экспрессией ИЛ-1β, ФНО-α, ММП-9 → усугубление повреждения ГЭБ и расширение зоны инфаркта [2].

Подострый период (3–14 суток):

- Формирование глиального шрама. Астроциты мигрируют к границе инфаркта, формируя плотный барьер из клеток, экспрессирующих ГФКБ и виментин. Шрам ограничивает распространение воспаления и гематомы, но одновременно создаёт механический и химический барьер для аксональной регенерации [7].

- Фагоцитоз микроглией. Микроглия и привлечённые моноциты фагоцитируют клеточный детрит. Недостаточность фагоцитоза приводит к персистированию некротических масс и хроническому воспалению.

Восстановительный период (недели–месяцы):

- Переключение микроглии на М2-фенотип. Под влиянием интерлейкина-4 и интерлейкина-13 микроглия начинает секретировать нейротрофические факторы (BDNF, GDNF, IGF-1), стимулирующие нейрогенез в субвентрикулярной зоне и ремиелинизацию [2].

- Астроцитарная поддержка нейропластичности. Астроциты секретируют тромбоспондины, способствующие образованию новых синапсов, и регулируют локальный кровоток в зоне перестройки нейронных сетей.

Терапевтические аспекты: современные подходы направлены на модуляцию глиального ответа: ингибиторы ММП-9 для защиты ГЭБ в остром периоде, агонисты рецептора TREM2 для усиления фагоцитоза микроглией в подостром периоде, антитела к ХСПГ для преодоления барьера глиального шрама в восстановительном периоде [7].

Эпилепсия.

Эпилепсия характеризуется хронической предрасположенностью к генерации эпилептических приступов. Глиальная дисфункция является ключевым фактором эпилептогенеза - процесса формирования эпилептического очага после первичного повреждения (травма, инсульт, инфекция) [6].

Нарушение калиевого гомеостаза. В норме астроциты осуществляют пространственное буферирование К⁺ через каналы Кир4.1 и аквапорин-4 (AQP4), локализованные в периваскулярных отростках. При эпилепсии:

- Снижается экспрессия Кир4.1 → нарушение оттока К⁺ из внеклеточного пространства → деполяризация нейронов → повышение возбудимости.

- Мислокализация AQP4 (потеря полярности в периваскулярных отростках) → нарушение глифатической системы → накопление К⁺ и глутамата в синаптической щели [7].

Дисфункция глутаматергической системы.

- Снижение экспрессии транспортера GLT-1 (EAAT2) в астроцитах гиппокампа → замедление клиренса глутамата → пролонгация возбуждающих постсинаптических потенциалов.

- Астроциты начинают секретировать глутамат через обратный транспорт через систему Xc⁻ и через геми-каналы коннексина-43 → паракринная активация нейронов.

Реактивный астроглиоз и синаптическая ремоделировка. В очаге эпилепсии астроциты теряют контакты с синапсами (деградация «трипартитного синапса»), что приводит к:

- Усилению рекрутирования нейронов в эпилептический разряд.

- Нарушению обратной связи между нейронами и астроцитами (снижение секреции D-серина, ко-агониста NMDA-рецепторов).

Роль микроглии. Активированная микроглия секретирует ИЛ-1β, который:

- Повышает проницаемость ГЭБ через активацию ММП-9.

- Усиливает экспрессию подъединицы NR2B NMDA-рецепторов → увеличение кальциевой проводимости.

- Снижает экспрессию транспортера GAT-1 в астроцитах → нарушение клиренса ГАМК → ослабление торможения [6].

Клиническая значимость: у пациентов с фармакорезистентной эпилепсией биопсии из эпилептического очага демонстрируют выраженный астроглиоз (повышенная экспрессия ГФКБ) и микроглиальную активацию. Препараты, модулирующие функцию астроцитов (цетиллон - индуктор GLT-1), находятся в клинических испытаниях для лечения резистентных форм эпилепсии [6].

Нейроинфекции (вирусные энцефалиты).

При вирусных энцефалитах (клещевой, герпетический) глиальные клетки играют двойственную роль: обеспечивают противовирусную защиту, но одновременно опосредуют иммунопатологическое повреждение [9].

Микроглия как первая линия защиты. Микроглия распознаёт вирусные РНК/ДНК через внутриклеточные рецепторы (RIG-I, MDA5) и TLR3/7/8/9 → активирует транскрипционные факторы IRF3/7 и NF-κB → секреция интерферонов типа I (ИФН-α/β) и провоспалительных цитокинов [9].

Патологические последствия глиальной активации:

- Избыточная продукция ФНО-α микроглией → апоптоз нейронов через каспазозависимые пути.

- Секреция микроглией ММП-9 → разрушение ГЭБ → проникновение лейкоцитов и плазменных белков → вазогенный отек мозга.

- Астроцитарный отек вследствие нарушения ионного гомеостаза → повышение внутричерепного давления.

Особенности герпетического энцефалита. Вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) избирательно поражает височную кору и гиппокамп. Вирусная репликация в нейронах индуцирует экспрессию лигандов для рецептора TLR3 на микроглии → массивная секреция ИЛ-6 и ФНО-α → гибель нейронов. Одновременно астроциты теряют способность к поддержанию ГЭБ → массивный вазогенный отек [9].

Отдалённые последствия. Даже после эрадикации вируса персистирует хроническая микроглиальная активация, что может приводить к развитию постэнцефалитической эпилепсии и когнитивных нарушений.

Таким образом, глиальные клетки являются не пассивным «нейронным клеем», а активными участниками патогенеза неврологических расстройств. Их дисфункция реализуется через следующие ключевые патофизиологические механизмы:

- Нарушение ионного и нейромедиаторного гомеостаза (прежде всего глутаматергического) → эксайтотоксичность.

- Формирование хронического нейровоспаления с доминированием провоспалительных фенотипов микроглии.

- Повреждение гемато-энцефалического барьера → проникновение периферических иммунных клеток.

- Ингибирование регенераторных процессов через формирование глиального шрама.

Список литературы:

1. Бойко А. Н. Рассеянный склероз: от патогенеза к терапии / А. Н. Бойко, Т. Л. Демина, С. В. Котов. - М.: МЕДпресс-информ, 2019. - 78-86 с.

2. Бондаренко В. М. Воспаление и нейродегенеративные изменения в развитии хронической патологии центральной нервной системы / В. М. Бондаренко // Медицинский вестник Юга России. - 2011. - № 2. - С. 2-6.

3. Горяйнов С. А. О роли астроглии в головном мозге в норме и патологии / С. А. Горяйнов, С. В. Процкий, В. Е. Охотин, Г. В. Павлова, А. В. Ревищин // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. — 2013. — Т. 7, № 2. — С. 45–50.

4. Кичерова О. А. Болезнь Альцгеймера / О. А. Кичерова, Л. И. Рейхерт // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. — 2018. — Т. 118, № 1. — С. 77–81.

5. Лихтерман Л. Б. Боковой амиотрофический склероз: патогенез и лечение / Л. Б. Лихтерман // Нервные болезни. - 2017. - № 6. - С. 12–19.

6. Петров В. И. Патофизиология эпилепсии: роль астроцитов / В. И. Петров, А. А. Савченко // Архив патологии. - 2018. - Т. 80, № 4. - С. 56–63.

7. Новицкий В. В. Патофизиология : учебник для студентов медицинских вузов : в 2 т. Т. 2 / В. В. Новицкий, О. И. Уразова. — 5-е изд., перераб. и доп. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2020. — 530-569 с.

8. Саркисов Д. С. Патологическая анатомия / Д. С. Саркисов, М. А. Пальцев, Н. К. Хитров. - М.: Медицина, 1995. - Т. 2. - 402-416 с.

9. Ярилин А. А. Иммунология / А. А. Ярилин. - М.: Медицина, 2010. - 518-540 с.

Код для цитирования: Скопировать