XVIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2026

Введение.
Редкие (орфанные) заболевания представляют особую сложность для клинической практики ввиду низкой распространённости, гетерогенности фенотипов и недостаточной изученности патогенетических механизмов. Среди них спинальная мышечная атрофия (СМА) и болезнь Гоше — моногенные патологии с чётко идентифицированными молекулярными мишенями, что делает их модельными для разработки таргетной терапии.
СМА обусловлена мутациями в гене SMN1, приводящими к дефициту белка выживаемости мотонейронов (SMN). Болезнь Гоше вызвана дефицитом фермента глюкоцереброзидазы (GBA) из-за мутаций в гене GBA [1, 2].
Цель обзора — систематизировать данные о молекулярных мишенях терапии, оценить эффективность существующих подходов и обозначить перспективы персонализации лечения.

Молекулярные механизмы спинальной мышечной атрофии (СМА) и болезни Гоше: роль мишеней SMN2 и GBA в патогенезе и их влияние на фенотипическую вариабельность

Спинальная мышечная атрофия (СМА)
Большинство типов СМА вызваны изменением гена SMN1. Этот ген отвечает за создание белка (SMN), поддерживающего нормальную функцию моторных нейронов. Мутации гена SMN1 приводят к нехватке выработки функциональных белков SMN. Отсутствие белка SMN является причиной ухудшения работы двигательных нейронов в спинном мозге, что приводит к дисфункции произвольных мышечных движений и к прогрессирующей мышечной слабости.
Тяжесть течения болезни модифицируется вторым геном SMN2. Он очень похож на ген SMN1, но отличается последовательностью нуклеотидов в 7 и 8 экзонах. Ген SMN2 не способен продуцировать функциональный белок SMN в достаточном количестве, однако количество копий SMN2, а также последовательность этих копий влияют на фенотип. Поэтому важно получить информацию о количестве копий генов SMN1 и SMN2 не только у пациента с признаками СМА, но и у пар, планирующих беременность. Фенотипическая вариабельность определяется числом копий SMN2: чем их больше, тем мягче течение болезни. Так, пациенты с 3–4 копиями чаще имеют СМА типа III (лёгкая форма), а с 1–2 копиями — СМА типа I (тяжёлая форма) [1].

Болезнь Гоше
Заболевание связано с рецессивной мутацией в гене GBA, расположенном в 1-й хромосоме, и поражает как мужчин, так и женщин. Болезнь Гоше подразделяется на три основных типа [2, 9]:

1. Болезнь Гоше I (ненейронопатического) типа встречается с частотой 1/50000. Наиболее часто встречается среди ашкеназских евреев. Проявление симптомов начинается в детстве или во взрослом возрасте и включает увеличенную печень и сильно увеличенную селезёнку (что может приводить к её разрыву и дополнительным повреждениям). Возможны слабость костей и выраженные костные заболевания. Изменённые селезёнка и костный мозг вызывают анемию, тромбоцитопению и лейкопению. Хотя мозг при этом типе не повреждается, могут быть нарушения в лёгких и почках. Больные страдают от частых гематом, вызванных тромбоцитопенией, и от постоянной усталости (из-за пониженного числа эритроцитов). Больные могут доживать до взрослого возраста и при умеренной форме симптомы могут отсутствовать.

2. Тип II представляет собой нейронопатическую инфантильную форму. Средний возраст заболевания 3–5 мес. Неврологические осложнения (тяжелые судорожные приступы, гипертонус, апноэ, выраженная задержка умственного развития) проявляются к 6 мес. Симптомы включают гепатоспленомегалию, широкое прогрессирующее повреждение мозга, нарушенную моторику глаз, спастичность, судороги, ригидность конечностей. Больные дети плохо сосут и глотают; обычно умирают в возрасте от одного до двух лет. Частота встречаемости 1/100000, этнической предрасположенности не имеет.

3. Тип 3 может начинаться как в детстве, так и у взрослых с частотой встречаемости 1/100000. У большинства характеризуется медленным прогрессированием и умеренностью неврологических симптомов. Первым неврологическим признаком является, как правило, окуломоторная апраксия, расстройство глазодвигательных функций. По мере прогрессирования заболевания присоединяются атаксия, мышечная спастичность и слабоумие. Наряду с гепатоспленомегалией в патологический процесс вовлекаются и другие органы и системы. Спленомегалия безболезненная и обычно выявляется случайно. Больные доживают до подросткового и взрослого возраста.

Одна из главных причин инвалидизации при 1 и 3 типе болезни Гоше — поражение костной ткани. Нарушение нормальных физиологических процессов происходит из-за накопления липидов в остеокластах и замещении инфильтратами клеток Гоше нормальных элементов костного мозга. Несмотря на увеличение печени и её дисфункцию, случаи тяжёлой печёночной недостаточности встречаются редко. Чаще встречается относительная портальная гипертензия как следствие фиброза [2].
Фенотипическая гетерогенность связана с типом мутаций [2, 9]:

• N370S — чаще ассоциирован с ненейронопатической формой (тип I);

• L444P — с нейронопатическими формами (типы II и III);

• Гомозиготность по нулевым мутациям — с тяжёлым перинатальным фенотипом.

Сравнительная эффективность таргетных терапий и их ограничения

СМА: препараты, нацеленные на SMN2

• Спинраза (Нусинерсен) — это первый в мире препарат для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА). Препарат увеличивает производство белка SMN из «резервного» гена SMN2 с использованием так называемых антисмысловых олигонуклеотидов. Спинраза останавливает прогрессирование заболевания, отмирание нейронов спинного мозга прекращается. При раннем начале терапии прогноз наиболее благоприятный. Препарат одобрен для всех возрастов и типов СМА [3, 8, 10].

• Рисдиплам (Эврисди) – препарат для лечения СМА, разработанный компанией Roche в сотрудничестве с PTC Therapeutics и SMA Foundation. Рисдиплам является модификатором сплайсинга (генетической модификации) гена SMN2, увеличивающим экспрессию полноразмерных функциональных белков. Рисдиплам применяется перорально, минует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и системно воздействует на центральную и периферическую нервную систему [4, 8].

• AVXS-101 (Золгенсма, Онасемноген абепарвовек) является препаратом генной терапии, разработанным для лечения больных проксимальной спинальной мышечной атрофией, вызванной нарушением в гене SMN1. Препарат вводится однократно внутривенно, доза определяется с учётом массы тела ребёнка. Исследования показали многообещающую эффективность в улучшении моторных функций у детей с СМА [5, 8].

Болезнь Гоше: ферментозаместительная и субстрат-редуцирующая терапия

• Имиглюцераза (Церезим) — рекомбинантная макрофаг-таргетированная кислая β-глюкозидаза, замещающая недостаток фермента. Церезим приводит к уменьшению размеров селезенки и печени, уменьшает или устраняет анемию и тромбоцитопению, улучшает минеральную плотность костей. Обычная частота инфузий составляет один раз в 2 недели [6].

• Элиглустат (Церделга) представляет собой сильный и специфический ингибитор глюкозилцерамидсинтазы, применяется при болезни Гоше I типа (БГI) как субстрат-редуцирующая терапия (СРТ). Принимается внутрь. Дозирование осуществляется с учётом фенотипа CYP2D6. Препарат противопоказан при нарушениях ритма сердца, однако клинические исследования подтверждают его безопасность при следовании фармакогенетическим рекомендациям [7].

• Общие проблемы: неполный клинический ответ у части пациентов; накопление субстратов/токсичных метаболитов при недостаточной дозе; развитие нейтрализующих антител к ферментным препаратам; ограниченная доступность терапии в развивающихся странах.

Критерии выбора мишеней
При выборе мишеней для лечения спинальной мышечной атрофии ориентируются на клиническую фенотипическую классификацию пациентов, а также на генетическую тяжесть заболевания, связанную с количеством копий гена SMN2, что определяет скорость прогрессии и прогноз. Ключевые категории мишеней включают белок SMN, регуляторы его экспрессии и препараты, направленные на коррекцию генетического дефекта [8].
При выборе мишеней для лечения болезни Гоше врачи ориентируются на основные поражения: висцеральные и костно-суставные, а также неврологические проявления. Выбор конкретных мишеней зависит от типа и тяжести болезни, но главная цель — коррекция накопления глюкоцереброзида в макрофагах через ферментозаместительную терапию (ФЗТ) или ингибиторы субстрата, чтобы уменьшить органомегалию, боль и неврологические дефициты [2, 7].

Заключение.
В статье рассмотрены подходы к терапии двух редких генетических заболеваний (болезни Гоше и спинальной мышечной атрофии). Современная терапия требует персонализированного подхода с учётом типа и тяжести патологии, генетических особенностей пациента и профиля метаболизации препаратов. Основной целью лечения является коррекция патофизиологических механизмов заболевания для уменьшения клинических проявлений и улучшения качества жизни пациентов.

Список литературы

1. Dosi C., Masson R., Pane M., et al. The impact of three SMN2 gene copies on clinical characteristics and effect of disease-modifying treatment in patients with spinal muscular atrophy: a systematic literature review // Frontiers in Neurology. — 2024. — Vol. 15. — P. 1308296. — DOI: 10.3389/fneur.2024.1308296.

2. Youssef M.A.M., El-Badawy A., Abdelrahman A.H., et al. Acid β-glucosidase (GBA1) gene mutational spectrum and clinical phenotypes in patients with Gaucher disease: seven novel mutations in a multicenter retrospective cohort study from upper Egypt // Molecular and Cellular Pediatrics. — 2025. — Vol. 12. — P. 8. — DOI: 10.1186/s40348-025-00200-5.

3. Matesanz S.E., Butterfield R.J., Pasternak A., et al. Real-world evidence on nusinersen treatment of persons with SMA: a focused review // Journal of Neuromuscular Diseases. — 2025. — Online ahead of print. — DOI: 10.1177/22143602251385045.

4. Müller L., Funhoff M., Pfister T., et al. Risdiplam: A Small Molecule mRNA Splice Modifier Approved to Treat SMA Disease // Toxicologic Pathology. — 2025. — Online ahead of print. — DOI: 10.1177/01926233251392863.

5. Bitetti I., Lanzara V., Margiotta G., Varone A. Motor and neurocognitive profiles of children with symptomatic spinal muscular atrophy type 1 with two copies of SMN2 before and after treatment: a longitudinal observational study // Frontiers in Neurology. — 2024. — Vol. 15. — P. 1326528. — DOI: 10.3389/fneur.2024.1326528.

6. Kang E., Kim D., Heo S., et al. A Randomized, Double-Blind, 2-Treatment, 2-Period, Crossover Phase 1 Study to Compare the Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of 60 IU/Kg of Abcertin and Cerezyme in Healthy Volunteers Following a Single Intravenous Administration // Molecular Genetics & Genomic Medicine. — 2025. — Vol. 13 (6). — P. e70111. — DOI: 10.1002/mgg3.70111.

7. Ain N.U., Saith A., Ruan A., et al. Eliglustat and cardiac comorbidities in Gaucher disease: a pharmacogenomic approach to safety and efficacy // Frontiers in Medicine. — 2025. — Vol. 12. — P. 1554235. — DOI: 10.3389/fmed.2025.1554235.

8. Belančić A., Vitezić D., Mršić-Pelčić J., et al. Transforming Spinal Muscular Atrophy: From Pivotal Trials to Real-World Evidence and Future Therapeutic Frontiers in Types 1 and 2 // Biomedicines. — 2025. — Vol. 13 (8). — P. 1939. — DOI: 10.3390/biomedicines13081939.

9. Miryounesi M., Ghafouri-Fard S., Goodarzi P., et al. Gaucher syndrome: report of six cases and review of genetic mutations among Iranian patients // Neurogenetics. — 2025. — Vol. 26 (1). — P. 73. — DOI: 10.1007/s10048-025-00853-4.

10. Giess D., Erdos J., Wild C. An updated systematic review on spinal muscular atrophy patients treated with nusinersen, onasemnogene abeparvovec (at least 24 months), risdiplam (at least 12 months) or combination therapies // European Journal of Paediatric Neurology. — 2024. — Vol. 51. — P. 83-90. — DOI: 10.1016/j.ejpn.2024.06.004.