XVIII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2026

Введение. Фенилкетонурия (ФКУ) представляет собой одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний обмена веществ [1, 2]. В основе лежит дефицит активности печеночного фермента фенилаланингидроксилазы (ФАГ), кодируемого геном PAH, что приводит к нарушению превращения незаменимой аминокислоты фенилаланина (Phe) в тирозин [3, 4]. В результате Phe и его токсичные производные накапливаются в организме, оказывая повреждающее действие на центральную нервную систему, что в отсутствие лечения неизбежно приводит к тяжелой умственной отсталости и неврологическим нарушениям [2, 4].

Впервые описал случай семейной умственной отсталости, связав его с экскрецией фенилпировиноградной кислоты с мочой, норвежский врач и биохимик Ивар Асбьёрн Феллинг в 1934 году, и это открытие стало отправной точкой в изучении фенилкетонурии [2, 5].

Распространенность ФКУ варьируется в разных регионах мира. Показатель распространенности классической ФКУ в России является одним из самых высоких и в среднем составляет 1:7000 – 1:10000 новорожденных [1, 6, 7]. Высокая частота заболевания напрямую связана с повышенной частотой носительства патогенных аллелей гена PAH. В российской популяции она составляет 1:35 [8].

Целью данной статьи является систематизация современных научных данных о молекулярно-генетических основах фенилкетонурии, диагностике и лечении заболевания.

Молекулярно-генетические основы фенилкетонурии. Молекулярной основой фенилкетонурии I типа являются наследуемые по аутосомно-рецессивному типу мутации в гене PAH, который кодирует фермент фенилаланингидроксилазу (ФАГ). Этот ген локализован в 12 хромосоме (локус 12q23.2) и состоит из 13 экзонов [1, 3]. Мутации в данном гене приводят к синтезу дефектного фермента со значительно сниженной или полностью отсутствующей активностью [3, 9, 10].

В норме ФАГ катализирует в печени реакцию превращения фенилаланина (Phe) в тирозин, что служит основным путем его утилизации [1, 2, 4]. При мутациях эта реакция гидроксилирования блокируется. Это вызывает блокирование основного пути утилизации фенилаланина, что, в свою очередь, приводит к его резкому накоплению в крови (гиперфенилаланинемия) и тканях организма [1, 2].

Избыток фенилаланина включается в альтернативные пути метаболизма, результатом чего становится образование токсических продуктов – фенилпировиноградной (фенилпируват), фенилмолочной (фениллактат) и фенилуксусной (фенилацетат) кислот [1, 17]. Эти токсичные производные, известные как фенилкетоны, в большом количестве выводятся с мочой, придавая ей характерный «мышиный» запах [2, 5].

Клиническая картина и тяжесть ФКУ напрямую зависят от остаточной активности фермента ФАГ, которая, в свою очередь, определяется характером мутаций в гене PAH. Описано несколько сотен вариантов мутаций (миссенс, нонсенс, делеции, мутации сайтов сплайсинга), распределение которых варьирует в разных популяциях [3, 6, 10].

• Тяжелые мутации (например, R408W, распространенная в славянских популяциях) приводят к практически полной потере ферментативной активности. При гомозиготности или компаунд-гетерозиготности по таким мутациям развивается классическая форма ФКУ с выраженной гиперфенилаланинемией (>1200 мкмоль/л) и тяжелыми клиническими проявлениями при отсутствии лечения. Характеризуется тяжелой умственной отсталостью, неврологическими нарушениями, судорогами, гипопигментацией, экземой и «мышиным» запахом тела [1, 3, 10].

• Умеренные (легкие) мутации позволяют ферменту сохранять частичную активность. У пациентов с такими мутациями (например, некоторые миссенс-мутации) развиваются ослабленные (умеренные) формы ФКУ или гиперфенилаланинемия, не требующая лечения. Спектр мутаций, ассоциированных с мягким фенотипом, активно изучается, в том числе для прогнозирования чувствительности к терапии. Характеризуется стертыми или отсутствующими симптомы: возможны незначительные когнитивные и поведенческие нарушения [11, 12].

Токсическое действие избытка Phe и его метаболитов оказывают повреждающее действие на центральную нервную систему. Их накопление в период активного развития мозга (первые годы жизни) нарушает следующие процессы:

1. Нарушение процессов миелинизации нервных волокон, что приводит к нарушению проведения нервных импульсов [2, 4].

2. Поскольку тирозин является предшественником для синтеза дофамина и норадреналина, его дефицит нарушает функцию дофаминергических систем мозга [1, 4].

3. Прямое токсическое действие фенилкетонов на клетки мозга, подавление синтеза белка и энергии [4].

Без своевременно начатого диетического лечения эти нарушения приводят к прогрессирующей умственной отсталости, судорогам, нарушениям поведения и другим неврологическим расстройствам [1, 2, 4].

Современные методы диагностики. Ранняя и точная диагностика фенилкетонурии является залогом успешного лечения и предотвращения тяжелых необратимых осложнений.

Основной метод ранней диагностики – это обязательный неонатальный скрининг («пяточный тест»). В России его проводят на 3–5-е сутки жизни, забирая капиллярную кровь из пятки новорожденного и нанося образец на тест-бумагу [1, 13].

Лабораторный анализ проводится с использованием метода тандемной масс-спектрометрии (ТМС), который позволяет с высокой точностью и специфичностью количественно определить концентрацию фенилаланина (Phe) в одном образце [1, 5].

Подтверждающая диагностика проводится в специализированном медико-генетическом центре и направлена на установление диагноза.

• Количественное определение фенилаланина в плазме или сыворотке крови с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) или тандемной масс-спектрометрии является наиболее точным и надежным методом для подтверждения диагноза, оценки эффективности терапии и классификации форм фенилкетонурии [1].

• Секвенирование гена PAH является обязательным и проводится для:

  • Окончательного подтверждение диагноза.

  • Определения формы ФКУ и прогнозирование тяжести течения заболевания на основе выявленных мутаций.

  • Выявления пациентов с потенциальной чувствительностью к терапии кофактором тетрагидробиоптерина(BH4) [11].

  • Проведения пренатальной диагностики в семьях высокого риска [12].

  • Осуществления медико-генетического консультирования с расчетом повторного риска.

Дифференциальная диагностика гиперфенилаланинемии – это процесс, позволяющий отличить классическую фенилкетонурию (ФКУ), вызванную мутациями в гене PAH, от более редких и тяжелых атипичных форм, связанных с дефектами в метаболизме кофактора BH4. Это различие является фундаментальным, поскольку от него напрямую зависит стратегия лечения и долгосрочный прогноз для пациента [1].

Классическая ФКУ характеризуется дефицитом или отсутствием активности самого фермента PAH, что требует пожизненной диетотерапии с ограничением фенилаланина. В то же время атипичные формы приводят к двойной проблеме: нарушению гидроксилирования фенилаланина и, что еще более важно, к тяжелому дефициту ключевых нейротрансмиттеров – дофамина и серотонина. Это вызывает прогрессирующие неврологические нарушения (судороги, задержку психомоторного развития, мышечную гипотонию), которые не предотвращаются одной лишь диетой и имеют более серьезный прогноз [4].

Для точного различения этих форм проводится специальное биохимическое тестирование. Оно включает анализ профиля птеринов в моче или крови, который показывает характерные изменения при разных типах дефектов, а также определение активности фермента дигидроптеридинредуктазы (DHPR) в крови. Проводится также тест с нагрузкой BH4 для оценки снижения уровня фенилаланина в ответ на введение кофактора. Своевременное проведение этой диагностики и назначение корректной терапии жизненно необходимо для предотвращения необратимого повреждения нервной системы у пациентов с BH4-дефицитными формами гиперфенилаланинемии [1, 11].

Стратегии лечения и управления заболеванием. Диетотерапия остается основным методом лечения классической ФКУ. Её принцип заключается в строгом ограничении поступления фенилаланина с пищей для поддержания его уровня в крови в безопасном диапазоне (обычно 120-360 мкмоль/л у детей и до 600 мкмоль/л у взрослых) [1, 2, 13]. Основу рациона составляют специальные лечебные продукты – смеси аминокислот без фенилаланина, которые служат источником белка, макро- и микроэлементов, при этом натуральные белковые продукты (мясо, рыба, яйца, орехи, обычные молочные продукты) резко ограничиваются [14]. Эффективность диетотерапии требует пожизненного мониторинга уровня Phe в крови с последующей корректировкой диеты, что особенно важно для сохранения когнитивных функций и психического здоровья у взрослых пациентов [15, 16].

Фармакотерапия применяется для определенной группы пациентов. Стабилизированная форма кофактора BH4 показана пациентам с BH4-чувствительной формой ФКУ. Принцип его действия заключается в повышении остаточной активности мутантного фермента фенилаланингидроксилазы у пациентов с определенными мутациями гена PAH, что приводит к снижению уровня Phe в крови и позволяет значительно расширить диету. Назначение препарата требует предварительного проведения молекулярно-генетического тестирования и/или теста на нагрузку BH4 для подтверждения чувствительности [11, 13].

Среди новых и перспективных методов лечения можно выделить:

• Ферменто-заместительная терапия пегвалиазой. Препарат представляет собой пегилированную форму фермента фенилаланин-аммоний-лиазы (PAL), который катализирует реакцию расщепления фенилаланина до нетоксичных соединений – транс-коричной кислоты и аммиака. Это позволяет снижать уровень Phe в крови независимо от основного пути метаболизма с участием ФАГ. Терапия показана взрослым пациентам с неконтролируемой ФКУ, не достигающим целевых значений фенилаланина на стандартной диетотерапии [4, 13].

• Генная терапия рассматривается как потенциальный метод будущего, находится на стадии доклинических и ранних клинических исследований и нацелено на радикальное устранение причины заболевания. Подход предполагает доставку функциональной копии гена PAH in vivo с помощью вирусных векторов (чаще всего аденоассоциированных вирусов) для обеспечения долговременной экспрессии активной фенилаланингидроксилазы в печени. Генная терапия рассматривается как потенциальный метод для однократного и пожизненного лечения ФКУ [4, 13].

Профилактика и прогноз. Профилактика тяжелых осложнений ФКУ напрямую зависит от своевременного начала и пожизненного соблюдения диеты. Строгий контроль уровня Phe является ключевым фактором, определяющим сохранность когнитивных функций, нормальное психомоторное развитие и общее состояние здоровья пациента [1, 2, 15].

Особое внимание уделяется ведению беременности у женщин с ФКУ (материнская ФКУ). Высокий уровень Phe в крови у матери оказывает выраженное тератогенное действие на плод, приводя к врожденным порокам сердца, микроцефалии, задержке внутриутробного развития и умственной отсталости у ребенка. Поэтому важным является достижение и поддержание строгого метаболического контроля (120-360 мкмоль/л) до зачатия и на протяжении всей беременности [1, 17].

Медико-генетическое консультирование семьи играет важную роль в профилактике ФКУ. При установлении у пробанда мутаций в гене PAH проводится обследование его родителей и расчет риска рождения больного ребенка в данной семье. Это также позволяет предложить варианты пренатальной диагностики для последующих беременностей [7, 12, 17].

Важно отметить, что эффективность любого лечения напрямую зависит от метаболического контроля, достижение которого требует постоянного мониторинга уровня фенилаланина в крови и строгой дисциплины от пациентов и их семей [15, 16]. Организация неонатального скрининга и последующего диспансерного наблюдения остается основополагающим принципом системы помощи пациентам с ФКУ в России, что позволяет предотвратить развитие тяжелых неврологических осложнений [1, 2, 13].

Заключение. Фенилкетонурия – это наследственное заболевание, вызванное мутациями в гене PAH, которые нарушают метаболизм фенилаланина. Его накопление оказывает нейротоксическое действие.

Основой лечения остается пожизненная диетотерапия со строгим ограничением натурального белка и использованием специальных смесей.
Ключевую роль играет ранняя диагностика, позволяющая незамедлительно начать лечение и избежать тяжелых осложнений. Успех терапии требует постоянного мониторинга уровня фенилаланина в крови.

Отдельное внимание уделяется ведению беременности у женщин с ФКУ, где строжайший контроль питания критически важен для здоровья будущего ребёнка. Современная диагностика позволяет уточнять форму заболевания и в редких случаях применять альтернативные методы лечения. Таким образом, несмотря на появление новых терапевтических подходов, диета остаётся фундаментальным методом в управлении и лечении этого заболевания.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению фенилкетонурии и нарушений обмена тетрагидробиоптерина. – Москва : Академиздат, 2014. – 70 с.

2. Бушуева Т. В. Современный взгляд на проблему фенилкетонурии у детей: диагностика, клиника, лечение / Т. В. Бушуева // Вопросы современной педиатрии. – 2010. – Т. 9, № 1. – С. 157–160.

3. Аничкина А. А., Гаврилюк А. П., Тверская С. М., Поляков А. В. Анализ наиболее часто встречающихся мутаций в гене фенилаланингидроксилазы у больных фенилкетонурией / А. А. Аничкина, А. П. Гаврилюк, С. М. Тверская, А. В. Поляков // Медицинская генетика. – 2003. – Т. 2, № 4. – С. 175–181.

4. Al Hafid N. Phenylketonuria: a review of current and future treatments / N. Al Hafid, J. Christodoulou // Translational Pediatrics. – 2015. – Vol. 4, № 4. – P. 304–317. – DOI: 10.3978/j.issn.2224-4336.2015.10.07.

5. Бушуева Татьяна Владимировна Диагностика и лечение фенилкетонурии: возможности и перспективы // Российский педиатрический журнал. 2018. №5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/diagnostika-i-lechenie-fenilketonurii-vozmozhnosti-i-perspektivy (дата обращения: 05.12.2025).

6. Абрамов Д. Д., Кадочникова В. В., Якимова Е. Г., Белоусова М. В., Маерле А. В., Сергеев И. В. и др. Высокая частота носительства в российской популяции мутаций гена CFTR, ассоциированных с муковисцидозом, и мутаций гена PAH, ассоциированных с фенилкетонурией. Вестн. РГМУ. 2015; (4): 32–5.

7. Амелина М. А. Эпидемиология и фено-генетическая характеристика фенилкетонурии в Ростовской области : специальность 03.02.07 «Генетика» : автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук / М. А. Амелина ; Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Медико-генетический научный центр». – Москва, 2016. – 25 с.

8. Никифорова А. И., Абрамов Д. Д., Кадочникова В. В., Зобкова Г. Ю., Огурцова К. А., Брюханова Н. О., Шестопалова Е. А., Кочеткова Т. О., Шубина Е. С., Донников А. Е., Трофимов Д. Ю. Определение частоты встречаемости мутаций в гене PAH с применением комбинации технологий ПЦР «в реальном времени» и высокопроизводительного секвенирования у больных фенилкетонурией московского региона / Никифорова А. И., Абрамов Д. Д., Кадочникова В. В., Зобкова Г. Ю., Огурцова К. А., Брюханова Н. О., Шестопалова Е. А., Кочеткова Т. О., Шубина Е. С., Донников А. Е., Трофимов Д. Ю. // ВЕСТНИК РГМУ. — 2017. — № 4. — С. 42-49.

9. Zekanowski C., Cabalska B, Borsuk P, Bal J. Mutations of the phenylalanine hydroxylase gene in mild hyperphenylalaninemia: a novel mutation in exon 3 / C. Zekanowski, B. Cabalska, P. Borsuk, J. Bal // Human Mutation. – 1997. – Vol. 10, № 3. – P. 258–259.

10. Амелина М. А., Степанова А. А., Поляков А. В., Амелина С. С., Зинченко Р. А. Спектр и частота встречаемости мутаций в гене РАН у больных фенилкетонурией Ростовской области/ М. А. Амелина, А. А. Степанова, А. В. Поляков, С. С. Амелина, Р. А. Зинченко // Медицинская генетика. – 2015. – Т. 14, № 8. – С. 30–36.

11. Гундорова П., Степанова А. А., Бушуева Т. В., Беляшова Е. Ю., Зинченко Р. А., Амелина С. С. и др. Генотипирование больных фенилкетонурией из различных регионов Российской Федерации с целью определения чувствительности к препаратам BH4/ П. Гундорова, А. А. Степанова, Т. В. Бушуева [и др.] // Генетика. – 2017. – Т. 53, № 6. – С. 732–739.

12. Liu N, Kong XD, Zhao DH, Wu QH, Li XL, Guo HF, et al. Prenatal diagnosis of Chinese families with phenylketonuria/ N. Liu, X. D. Kong, D. H. Zhao [et al.] // Genetics and Molecular Research. – 2015. – Vol. 14, № 4. – P. 14615–14628. – DOI: 10.4238/2015.November.18.40.

13. Яфарова С. Ш., Шавалиев Р. Ф., Волгина С. Я. Профилактика фенилкетонурии как пример системы превентивных мероприятий при орфанных заболеваниях / С. Ш. Яфарова, Р. Ф. Шавалиев, С. Я. Волгина // // Рос вестн перинатол и педиат. 2017. №5. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/profilaktika-fenilketonurii-kak-primer-sistemy-preventivnyh-meropriyatiy-pri-orfannyh-zabolevaniyah (дата обращения: 05.12.2025).

14. Walter J. H. How practical are recommendations for dietary control in phenylketonuria? / J. H. Walter, F. J. White, S. K. Hall [et al.] // The Lancet. – 2002. – Vol. 360, № 9326. – P. 55–57.

15. Crone M. R. Behavioural factors related to metabolic control in patients with phenylketonuria / M. R. Crone, F. J. van Spronsen, K. Oudshoorn [et al.] // Journal of Inherited Metabolic Disease. – 2005. – Vol. 28, № 5. – P. 627–637.

16. Walter J. H. Blood phenylalanine control in adolescents with phenylketonuria / J. H. Walter, F. J. White // International Journal of Adolescent Medicine and Health. – 2004. – Vol. 16, № 1. – P. 41–45.

17. Клиточенко Г. В., Малюжинская Н. В., Степаненко К. В. Современные возможности диагностики и терапии фенилкетонурии / Клиточенко Г. В., Малюжинская Н. В., Степаненко К. В. // Лекарственный вестник. – 2021. – Т. 15, № 1 (81). – С. 24–29.