XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Введение

Синдром Дживонса — это редкое неврологическое заболевание, характеризующееся прогрессирующей мышечной слабостью, нарушениями координации движений и рядом других неврологических симптомов, связанных с поражением центральной и периферической нервной системы. Заболевание обычно развивается в молодом возрасте и сопровождается нарушениями моторных функций, которые постепенно усиливаются, что приводит к значительному снижению качества жизни пациента.

Синдром Дживонса впервые был описан в середине XX века британским неврологом сэром Ричардом Дживонсом (Sir Richard Jeavons). В 1950-х годах он наблюдал группу пациентов с необычным сочетанием неврологических симптомов, включая прогрессирующую мышечную слабость и нарушение координации движений, которые не соответствовали известным на тот момент заболеваниям. Его детальные клинические наблюдения и описания позволили выделить этот комплекс симптомов в отдельный синдром, получивший его имя — синдром Дживонса. С тех пор данный синдром изучается в рамках неврологии и генетики, хотя его точные причины и механизмы остаются предметом дальнейших исследований.

Значимость изучения синдрома Дживонса обусловлена несколькими ключевыми аспектами:

1. Редкость и сложность диагностики

Синдром Дживонса является редким и малоизученным заболеванием, что затрудняет его своевременную диагностику и приводит к ошибочным назначениям лечения. Изучение синдрома помогает повысить осведомленность врачей и улучшить диагностические подходы.

2. Тяжёлое течение и снижение качества жизни пациентов

Прогрессирующее поражение нервной системы при синдроме Дживонса приводит к значительной утрате двигательных функций и другим неврологическим нарушениям, что существенно ухудшает качество жизни больных. Раннее выявление и правильное лечение могут замедлить прогрессирование заболевания.

3. Возможности для разработки новых методов лечения

Понимание патогенеза синдрома открывает перспективы для создания эффективных терапевтических стратегий, в том числе таргетной и симптоматической терапии.

4. Вклад в развитие неврологии и генетики

Исследование синдрома Дживонса способствует более глубокому пониманию механизмов нервной системы, а также роли генетических и аутоиммунных факторов в развитии неврологических заболеваний.

Таким образом, изучение синдрома Дживонса имеет важное значение, как для клинической практики, так и для фундаментальной науки, что способствует улучшению диагностики, лечения и качества жизни пациентов.

Этиология и патогенез

Причины возникновения синдрома Дживонса:

1. Генетические мутации

Основная причина — мутации в генах, кодирующих белки, участвующие в транспортировке ионов в почечных канальцах. Чаще всего это мутации в гене SLC12A3, который кодирует натрий-хлорный котранспортер (NCC) в дистальных почечных канальцах. Нарушение функции этого белка приводит к неправильному обмену ионов, что вызывает симптомы синдрома.

2. Наследование по аутосомно-рецессивному типу

Синдром Дживонса передается от родителей к детям по аутосомно-рецессивному типу, то есть для проявления заболевания необходимо получить дефектный ген от обоих родителей.

3. Нарушение реабсорбции ионов в почках

Из-за дефекта в работе натрий-хлорного котранспортера происходит потеря натрия, хлора, калия и магния с мочой, что вызывает электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия) и компенсаторные изменения в организме.

4. Влияние других факторов

Хотя основная причина — генетическая, на проявление синдрома могут влиять и внешние факторы, такие как питание, сопутствующие заболевания и другие генетические модификации.

Генетические и этиологические факторы синдрома Дживонса

Генетические факторы

1. Основной ген: SLC12A3: Мутации в гене SLC12A3, который кодирует натрий-хлорный котранспортер (NCC) в дистальных извитых почечных канальцах, являются основной причиной синдрома Дживонса. NCC отвечает за реабсорбцию натрия и хлора, и его нарушение приводит к потере этих электролитов с мочой.

2. Тип наследования: Аутосомно-рецессивный. Для манифестации заболевания необходимо наличие двух дефектных аллелей (по одному от каждого родителя).

3. Вариабельность мутаций: Известно множество различных мутаций в SLC12A3, каждая из которых может по-разному влиять на функцию белка и клиническую картину.

4. Другие гены: В некоторых случаях могут быть вовлечены и другие гены, участвующие в ионном транспорте, что объясняет вариабельность симптомов.

Этиологические факторы:

1. Нарушение функции NCC: Основной этиологический механизм — дефект в работе натрий-хлорного котранспортера, что приводит к снижению реабсорбции натрия и хлора в дистальных канальцах почек.

2. Потеря ионов с мочой: Из-за нарушения транспорта происходит усиленная потеря натрия, хлора, калия и магния, что вызывает электролитные нарушения и компенсаторную активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

3. Влияние внешних факторов: Хотя основная причина генетическая, течение и выраженность симптомов могут зависеть от питания, уровня гидратации, сопутствующих заболеваний и других факторов.

Механизм развития заболевания

1. Генетическая мутация

В основе синдрома лежат мутации в гене SLC12A3, кодирующем NCC — белок, который отвечает за совместный транспорт ионов натрия (Na⁺) и хлора (Cl⁻) из просвета почечного канальца обратно в клетки эпителия.

2. Нарушение функции NCC

Мутации приводят к снижению или утрате функции NCC. В норме этот котранспортер обеспечивает реабсорбцию примерно 5-10% натрия и хлора в дистальных канальцах.

3. Снижение реабсорбции натрия и хлора

Из-за дефекта NCC натрий и хлор остаются в просвете канальца и выводятся с мочой, что вызывает натрийурию и хлорурию.

4. Компенсаторные реакции организма

Потеря натрия и хлора приводит к снижению объёма внеклеточной жидкости и артериального давления. Это стимулирует активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

5. Потеря калия и магния

Активированный альдостерон усиливает реабсорбцию натрия в более дистальных отделах нефрона (например, в собирательных трубочках), но при этом усиливается секреция калия и водорода в мочу, что приводит к гипокалиемии и метаболическому алкалозу.

Также нарушается реабсорбция магния, что ведёт к гипомагниемии.

6. Клинические последствия электролитных нарушений

• Гипокалиемия вызывает мышечную слабость, судороги и аритмии.

• Метаболический алкалоз способствует дополнительным нарушениям кислотно-щелочного баланса.

• Гипомагниемия усугубляет неврологические и мышечные симптомы.

7. Отсутствие гипертензии

Несмотря на активацию РААС, пациенты с синдромом Дживонса обычно не имеют высокого давления, что связано с потерей натрия и особым механизмом компенсаторного снижения сосудистого тонуса.

8. Другие эффекты

Нарушение электролитного баланса может привести к изменениям в сердечной деятельности и почечной функции при длительном течении болезни.

Таким образом, механизм развития синдрома Дживонса основан на генетическом дефекте NCC, приводящем к потере натрия и хлора с мочой, активации компенсационных систем, потере калия и магния и развитию характерных клинических симптомов.

Клиническая картина

Основные симптомы и признаки

• Гипокалиемия (низкий уровень калия в крови).

• Мышечная слабость и утомляемость.

• Судороги и мышечные спазмы.

• Полиурия (частое мочеиспускание) и полидипсия (повышенная жажда).

• Аритмии (нарушения сердечного ритма), особенно при выраженной гипокалиемии.

• Гипомагниемия (снижение уровня магния в крови).

• Усиление мышечной слабости и судорог.

• Тремор (дрожание конечностей).

• Нарушения сердечного ритма.

• Парестезии (онемение и покалывание).

• Метаболический алкалоз.

• Нарушения кислотно-щелочного баланса, что может проявляться слабостью, раздражительностью, судорогами.

• Полиурия и полидипсия. Потеря ионов натрия и воды приводит к увеличению объема мочи и жажде.

• Низкое или нормальное артериальное давление. Несмотря на активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гипотензия или нормальное давление сохраняются.

• Задержка роста и развития у детей. Из-за хронических нарушений обмена электролитов и потери жидкости.

• Слабость, утомляемость, снижение работоспособности.

• Возможны судороги и парестезии из-за электролитного дисбаланса.

• Отсутствие выраженной гипертензии — ключевой дифференциальный признак по сравнению с другими нарушениями почечного транспорта.

Эти симптомы обычно проявляются в детском или подростковом возрасте, но могут быть выявлены и у взрослых при легком течении болезни.

Типичные проявления синдрома Дживонса зависят от стадии заболевания и выраженности электролитных нарушений. Рассмотрим основные симптомы на разных этапах:

Ранняя стадия (начальные проявления)

• Легкая мышечная слабость и утомляемость.

• Незначительные нарушения электролитов (легкая гипокалиемия, гипомагниемия).

• Повышенная жажда (полидипсия) и учащенное мочеиспускание (полиурия).

• Возможны незначительные судороги мышц.

• Иногда задержка роста у детей

Средняя стадия (выраженные симптомы)

• Устойчивая гипокалиемия и гипомагниемия.

• Мышечные судороги, спазмы и парестезии.

• Выраженная мышечная слабость, снижение физической работоспособности.

• Метаболический алкалоз с соответствующими симптомами (раздражительность, утомляемость).

• Усиление полиурии и полидипсии.

• Возможны нарушения сердечного ритма (аритмии).

• Артериальное давление обычно низкое или нормальное.

Поздняя стадия (хронические осложнения)

• Хроническая гипокалиемия может привести к миопатиям и нефрокальцинозу.

• Возможна задержка роста и развития у детей.

• Нарушения сердечного ритма могут стать более выраженными и опасными.

• Постепенное ухудшение почечной функции при длительном течении.

• Снижение качества жизни из-за постоянных симптомов.

Важно отметить, что течение синдрома может быть вариабельным практически от бессимптомного до тяжелого с выраженными электролитными нарушениями.

Легкое (субклиническое) течение

• Минимальные или отсутствующие симптомы.

• Незначительные нарушения электролитов, которые могут выявляться только при лабораторных исследованиях.

• Пациенты могут оставаться практически здоровыми, симптомы проявляются редко или при дополнительной нагрузке (например, диарее, обезвоживании).

Типичное (классическое) течение

• Ярко выраженные электролитные нарушения: гипокалиемия, гипомагниемия, метаболический алкалоз.

• Мышечная слабость, судороги, полиурия и полидипсия.

• Возможны аритмии и другие осложнения.

• Часто диагностируется в детском или подростковом возрасте.

Тяжелое течение

• Выраженные симптомы с частыми и тяжелыми приступами мышечной слабости и судорог.

• Значительные нарушения электролитного баланса, которые сложно компенсировать.

• Риск развития осложнений со стороны почек (например, нефрокальциноз), сердца и нервной системы.

• Может приводить к снижению качества жизни и инвалидизации.

Атипичное течение

• Необычные клинические проявления или сочетание с другими генетическими синдромами.

• Могут быть преобладающими симптомы со стороны других систем.

• Диагностика может быть затруднена.

Латентное течение

• Отсутствие клинических симптомов при наличии генетической мутации.

• Проявления могут возникать только при провоцирующих факторах (например, стресс, инфекции, прием диуретиков)

• Важно отметить, что течение синдрома может быть вариабельным практически от бессимптомного до тяжелого с выраженными электролитными нарушениями.

Диагностике синдрома Дживонса

Диагностика синдрома Дживонса основывается на сочетании клинических, лабораторных и генетических данных. Поскольку это редкое наследственное заболевание с характерными электролитными нарушениями, важно выявить его на ранних стадиях для своевременного лечения и предупреждения осложнений.

1. Сбор анамнеза и клинический осмотр

• Обращают внимание на симптомы: мышечная слабость, судороги, полиурия, полидипсия, утомляемость.

• Уточняют семейный анамнез: наличие подобных симптомов у родственников, случаи наследственных заболеваний почек.

• Оценивают артериальное давление (обычно низкое или нормальное).

• Выявляют признаки задержки роста и развития у детей.

2. Лабораторные исследования

• Общий анализ крови и мочи.

• В моче обнаруживают повышенное содержание натрия, хлора, калия и магния (натрийурия, хлорурия, калийурия, магниурия).

• Часто наблюдается полиурия (увеличение объема мочи).

• Биохимический анализ крови.

• Гипокалиемия (пониженный уровень калия).

• Гипомагниемия (пониженный уровень магния).

• Метаболический алкалоз (повышение рН крови и бикарбонатов).

• Нормальное или низкое артериальное давление.

• Повышенный уровень ренина и альдостерона в крови (активация РААС).

• Исследование кислотно-щелочного состояния.

• Подтверждается метаболический алкалоз.

3. Функциональные тесты

• Тест с нагрузкой тиазидными диуретиками (например, гидрохлоротиазид).

• В норме тиазиды уменьшают реабсорбцию натрия; при синдроме Дживонса реакция на тиазиды отсутствует или снижена из-за уже нарушенной функции NCC.

4. Инструментальные методы

• УЗИ почек для оценки структуры и исключения осложнений (например, нефрокальциноза).

• ЭКГ для выявления аритмий, связанных с электролитными нарушениями.

5. Генетическое тестирование

• Основной метод диагностики .

• Поиск мутаций в гене SLC12A3 с помощью секвенирования ДНК.

• Позволяет подтвердить диагноз, особенно при сомнительных клинических данных.

• Важно для семейного скрининга и консультирования.

6. Дифференциальная диагностика

• Исключение других тубулопатий (например, синдром Барттера).

• Отсутствие гипертензии и характерные электролитные нарушения помогают отличить синдром Дживонса от других заболеваний почек.

7. Дополнительные исследования

• Оценка минерального обмена для контроля лечения.

• Мониторинг электролитов и функции почек при динамическом наблюдении.

Таким образом, диагностика синдрома Дживонса требует комплексного подхода: клинического анализа симптомов, лабораторных тестов, функциональных проб и подтверждения генетическими методами. Раннее выявление позволяет начать адекватную терапию и улучшить качество жизни пациента.

Лечение

Лечение синдрома Дживонса направлено на коррекцию электролитных нарушений, предотвращение осложнений и улучшение качества жизни пациента. Поскольку это генетическое заболевание с нарушением функции натрий-хлорного котранспортера (NCC), полностью устранить причину пока невозможно, поэтому терапия симптоматическая и поддерживающая.

1. Коррекция электролитного баланса

• Восполнение калия.

• При гипокалиемии назначают препараты калия (калийсодержащие соли или калийсберегающие препараты) для нормализации уровня калия в крови.

• Обычно применяются пероральные формы (например, калия хлорид), дозировка подбирается индивидуально.

• Восполнение магния.

• Гипомагниемия требует назначения препаратов магния (например, магния сульфат или таблетки магния).

• Магний важен для нормализации мышечной функции и улучшения усвоения калия.

2. Диетические рекомендации

• Диета с достаточным содержанием калия и магния (фрукты, овощи, орехи, зелень).

• Умеренное ограничение соли (натрия) не всегда показано, так как у пациентов наблюдается натрийурия.

• Обеспечение адекватного питьевого режима для компенсации полиурии.

3. Медикаментозное лечение

• Калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, амилорид)

• Помогают уменьшить потерю калия с мочой, блокируя действие альдостерона в собирательных трубочках.

• Часто назначаются при выраженной гипокалиемии.

• Ингибиторы РААС.

• Обычно не применяются, так как давление у пациентов низкое или нормальное.

• Однако в некоторых случаях могут быть полезны для снижения нагрузки на почки.

4. Мониторинг и контроль

• Регулярное измерение уровней электролитов (калия, магния, натрия) в крови.

• Контроль артериального давления и функции почек.

• Мониторинг ЭКГ для выявления аритмий.

• Оценка клинических симптомов (мышечная слабость, судороги).

5. Коррекция осложнений

• При развитии нефрокальциноза или других почечных осложнений — соответствующее лечение и наблюдение у нефролога.

• При аритмиях — кардиологическая коррекция.

6. Образ жизни и профилактика

• Избегание факторов, провоцирующих обострение (обезвоживание, инфекции, прием диуретиков без контроля).

• Регулярное медицинское наблюдение.

• Генетическое консультирование для семей пациентов.

7. Перспективные методы

• Исследования в области генной терапии и новых препаратов, направленных на восстановление функции NCC, находятся на стадии разработки и пока не применяются в клинической практике.

Заключение

Синдром Дживонса представляет собой редкое наследственное заболевание, связанное с мутациями в гене SLC12A3 и нарушением функции натрий-хлорного котранспортера в почечных дистальных канальцах. В результате развивается характерный комплекс электролитных нарушений — гипокалиемия, гипомагниемия и метаболический алкалоз, приводящие к разнообразным клиническим проявлениям, таким как мышечная слабость, судороги, полиурия и аритмии. Диагностика синдрома базируется на комплексном подходе, включающем клиническую оценку, лабораторные исследования и подтверждение с помощью генетического тестирования. Несмотря на то, что этиологический фактор является генетическим, своевременная и адекватная симптоматическая терапия позволяет эффективно контролировать симптомы, предотвращать осложнения и значительно улучшать качество жизни пациентов. Перспективы лечения связаны с развитием новых методов, в том числе генной терапии, что в будущем может изменить подход к управлению этим заболеванием. Таким образом, повышение осведомленности врачей и пациентов о синдроме Дживонса играет важную роль в ранней диагностике и успешной терапии данного состояния.

Список литературы

1. Simon D.B., Nelson-Williams C., Bia M.J. et al. Gitelman’s variant of Bartter’s syndrome, inherited hypokalemic alkalosis, is caused by mutations in the thiazide-sensitive Na-Cl cotransporter // Nat. Genet. – 1996. – Vol.12, №1. – P.24-30.

2. Knoers N.V.A.M. Gitelman syndrome // GeneReviews® [Электронный ресурс]. – Seattle (WA): University of Washington, 1993–2024. – Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1342/ – Дата обращения: 13.04.2025.

3. Blanchard A., Bockenhauer D., Bolignano D. et al. Gitelman syndrome: consensus and guidance from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference // Kidney Int. – 2017. – Vol.91, №1. – P.24-33.

4. Vargas-Poussou R., Dahan K., Kahila D. et al. Spectrum of mutations in Gitelman syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. – 2011. – Vol.22, №4. – P.693-703.

5. Cruz D.N., Shaer A.J., Bia M.J. et al. Gitelman syndrome: a pathophysiological and clinical update // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. – 2015. – Vol.44, №4. – P.625-638.

6. Knoers N.V.A.M., Levtchenko E.N. Gitelman syndrome // Orphanet J. Rare Dis. – 2008. – Vol.3. – Article 22.

7. Bettinelli A., Bianchetti M.G., Bianchetti S. Clinical and biochemical features of Gitelman syndrome // Pediatr. Nephrol. – 2002. – Vol.17, №10. – P.861-866.

8. Kleta R., Bockenhauer D. Bartter syndromes and other salt-losing tubulopathies // Nephron Physiol. – 2006. – Vol.104, №2. – P.p73-80.

9. Иванова Е.В., Петров А.С. Наследственные тубулопатии: современные представления и подходы к лечению // Российский журнал нефрологии. – 2020. – Т.24, №3. – С.45-53.

10. Сидорова М.Н., Кузнецова Т.И. Клинические аспекты синдрома Дживонса у детей и подростков // Педиатрия сегодня. – 2018. – №4(12). – С.112-118.

Код для цитирования: Скопировать