XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Депрессивное расстройство (депрессия) — распространённое нарушение психического здоровья, которое характеризуется длительными периодами подавленного настроения либо утраты интереса к привычной деятельности или способности получать от неё удовольствие.

Считается, что депрессия может возникнуть у любого человека, но наиболее ей подвержены люди, пережившие насилие, тяжёлую утрату или другие события, вызывающие стресс. Чаще депрессией страдают женщины.

По состоянию на 2023 год, в мире около 280 миллионов человек страдает депрессией, по данным Всемирной организации здравоохранения.

Большое депрессивное расстройство (БДР; клиническая депрессия) характеризуется устойчиво сниженным настроением, пониженной самооценкой, утратой интереса и способности получать удовольствие от того, что обычно его приносит (ангедонией), на протяжении как минимум двух недель. Другие симптомы включают чувство вины и безнадёжности, нарушения сна (бессонница или гиперсомния), изменение аппетита и массы тела (снижение или увеличение), снижение концентрации внимания, изменение психомоторной активности и др.

Патофизиология БДР не до конца изучена, и есть ряд гипотез, которые пытаются описать элементы её патогенеза. Изучение патогенеза БДР представляет особый интерес, так как существующие методы лечения БДР не всегда оказываются эффективными.

Цель исследования: изучить современные данные о патофизиологии БДР.

Материал и методы исследования: анализ современных научных публикаций по теме патофизиологии БДР.

Моноаминовая гипотеза

Моноаминовая гипотеза основывается на эффективности при БДР лекарств, действующих на моноаминовые нейромедиаторы (серотонин, норадреналин, дофамин). Согласно этой гипотезе, недостаточная активность этих нейромедиаторов играет важную роль в патофизиологии БДР. В пользу этой гипотезы говорит ряд фактов.

Во-первых, острый дефицит триптофана (аминокислоты, из которой синтезируется серотонин) может вызвать БДР у людей, находящихся в ремиссии или (реже) имеющих семейный анамнез БДР. При этом дефицит триптофана никак не влияет на людей, уже болеющих депрессией.

Во-вторых, мутации генов, связанных с серотонинергической передачей, также ассоциированы с БДР. Например, область 5-HTTLPR, входящая в ген белка-транспортёра серотонина SLC6A4, может быть представлена одним из двух аллелей: коротким (S) и длинным (L). Генотип SS ассоциирован с уменьшением экспрессии серотонина, что связано с повышенной склонностью к БДР. Полиморфизм этой области также связывается с рядом других заболеваний, в том числе аффективных расстройств (биполярное аффективное расстройство), тревожными расстройствами.

Однако значимость серотонина в патофизиологии БДР ставится под сомнение, так как у здоровых людей дефицит триптофана не вызывает БДР, а уровень серотонина и его метаболитов у здоровых людей и пациентов с депрессией не имеет значимых различий.

Также задержка между влиянием антидепрессантов на моноаминовые нейромедиаторы и появлением терапевтического эффекта может свидетельствовать, что патофизиология БДР не исчерпывается ролью в ней моноаминов.

Глутамат

В пользу участия глутамата и/или его рецепторов в патогенезе БДР говорит то, что кетамин (антагонист NMDA-рецепторов, на которые воздействует глутамат) может действовать как антидепрессант.

По данным протонной магнитно-резонансной спектрометрии, у пациентов с БДР уменьшается количество глутамата и глутамина в медиальной лобной коре больших полушарий. Отмечается также сниженная продукция энергии митохондриями глутаматергических нейронов у пациентов с БДР. С этим может быть связан дисбаланс между процессами возбуждения и торможения в коре головного мозга, что может быть ассоциировано с характерными для БДР симптомами (сниженное настроение, ангедония, нарушения сна, заторможенность).

Также предполагается связь роли глутамата и кишечной микробиоты в патофизиологии БДР.

Ось кишечник-мозг

Ось кишечник-мозг — двухсторонняя система коммуникации между мозгом и желудочно-кишечным трактом, в частности кишечной микробиотой.

Депрессия часто встречается у людей с синдромом раздражённого кишечника, также у людей с БДР находят изменения в составе кишечной микробиоты: представителей родов Anaerostipes, Blautia, Clostridium, Klebsiella, Lachnospiraceae incertae sedis, Parabacteroides, Parasutterella, Phascolarctobacterium и Streptococcus у них больше, а родов Bifidobacterium, Dialister, Escherichia, Shigella, Faecalibacterium и Ruminococcus — меньше, чем у здоровых людей. Относительно других представителей кишечной микробиоты данные в разных исследованиях различны.

Кишечная микробиота секретирует множество различных биологически активных веществ, в том числе серотонин, норадреналин, глутамат. Часть из них могут влиять на афферентные нервные окончания в стенке кишечника и косвенно на головной мозг; другие вещества, секретируемые кишечной микробиотой, могут попадать в системный кровоток через эпителий тонкого кишечника и проникать через гемато-энцефалический барьер.

Патологии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

Согласно некоторым исследованиям, БДР может быть ассоциировано с повышенным уровнем кортизола. Стойкое повышение уровня кортизола может приводить к морфологическим изменениям в нервной системе, в частности, к атрофии нейронов структур головного мозга, входящих в лимбическую систему: определённых зон гиппокампа, а также, возможно, миндалевидного тела. С повышенным уровнем кортизола могут быть связаны такие симптомы БДР, как чувство вины и безнадёжности, сниженный аппетит, снижение массы тела, нарушения сна, изменение психомоторной активности, избыточное реагирование на психологические стрессоры.

Иммунологические нарушения

Предполагается, что в патогенезе БДР могут участвовать цитокины.

У пациентов с БДР повышен уровень провоспалительных цитокинов (интерлейкин-6, фактор некроза опухолей α и др.) и других маркеров воспаления (С-реактивный белок) в крови.

Предполагается также, что в патофизиологию БДР вовлечён так называемый «кинуреиновый путь» метаболизма триптофана. Его гиперактивация может быть связана с избыточной активностью клеток микроглии и недостаточной активностью астроцитов. Активированные клетки микроглии выделяют провоспалительные цитокины, что повышает продукцию циклооксигеназы-2. Этот фермент синтезирует из арахидоновой кислоты простагландины, в частности простагландин Е2. По причине этих изменений из триптофана начинает синтезироваться не серотонин, а кинуреин, который в конечном счёте превращается в хинолиновую кислоту — агонист NMDA-рецепторов. В тканях мозга пациентов с БДР при посмертных исследованиях находят большее количество хинолиновой кислоты, чем у людей, не страдавших этим заболеванием. Также концентрация хинолиновой кислоты коррелирует с тяжестью симптомов депрессии.

Вывод

БДР – не просто упадническое настроение, а сложное патологическое изменение процессов, протекающих в головном мозге. Современные научные методы позволили установить связь между адекватной передачей сигналов в головном мозге и ролью нейромедиаторов различной природы, что несомненно позволило рассмотреть патогенез депрессии с новой стороны, более приближенной к физиологическим основам нарушений. Были описаны различные механизмы, которые прямо или опосредованно способны повлиять на развитие БДР: моноаминовая гипотеза, гипотеза об участии глутамата, гипотеза о связи БДР с осью кишечник-мозг, гипотеза о влиянии кортизола на патогенез БДР, гипотеза о связи БДР с иммунологическими нарушениями.

Несмотря на то что современные научные данные не раскрывают в полной мере картину патогенеза БДР, они позволяют более точно описать расстройство со стороны физиологии и биохимии мозга. Понимание основополагающих причин нарушений в обменных процессах головного мозга позволит создавать и применять более эффективные методы терапии БДР, что должно повысить качество жизни пациентов с таким диагнозом.

Список источников

1. Jesulola E, Micalos P, Baguley IJ. Understanding the pathophysiology of depression: From monoamines to the neurogenesis hypothesis model - are we there yet? Behav Brain Res. 2018 Apr 2;341:79-90. doi: 10.1016/j.bbr.2017.12.025. Epub 2017 Dec 25. PMID: 29284108.

2. Dean J, Keshavan M. The neurobiology of depression: An integrated view. Asian J Psychiatr. 2017 Jun;27:101-111. doi: 10.1016/j.ajp.2017.01.025. Epub 2017 Jan 29. PMID: 28558878.

3. Иванец Н.Н., Кинкулькина М.А., Тихонова Ю.Г., и др. Связь полиморфизма 5-HTTLPR гена серотонинового транспортера с эффективностью и переносимостью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2016;116(2):46‑51.

4. Moncrieff, J., Cooper, R.E., Stockmann, T. et al. The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence.Mol Psychiatry 28, 3243–3256 (2023).

5. Onaolapo AY, Onaolapo OJ. Glutamate and depression: Reflecting a deepening knowledge of the gut and brain effects of a ubiquitous molecule. World J Psychiatry. 2021 Jul 19;11(7):297-315. doi: 10.5498/wjp.v11.i7.297. PMID: 34327123; PMCID: PMC8311508.

6. Moriguchi S, Takamiya A, Noda Y, Horita N, Wada M, Tsugawa S, Plitman E, Sano Y, Tarumi R, ElSalhy M, Katayama N, Ogyu K, Miyazaki T, Kishimoto T, Graff-Guerrero A, Meyer JH, Blumberger DM, Daskalakis ZJ, Mimura M, Nakajima S. Glutamatergic neurometabolite levels in major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis of proton magnetic resonance spectroscopy studies. Mol Psychiatry. 2019 Jul;24(7):952-964. doi: 10.1038/s41380-018-0252-9. Epub 2018 Oct 12. PMID: 30315224; PMCID: PMC6755980.

7. Lener MS, Niciu MJ, Ballard ED, Park M, Park LT, Nugent AC, Zarate CA Jr. Glutamate and Gamma-Aminobutyric Acid Systems in the Pathophysiology of Major Depression and Antidepressant Response to Ketamine. Biol Psychiatry. 2017 May 15;81(10):886-897. doi: 10.1016/j.biopsych.2016.05.005. Epub 2016 May 12. PMID: 27449797; PMCID: PMC5107161.

8. Cheung SG, Goldenthal AR, Uhlemann AC, Mann JJ, Miller JM, Sublette ME. Systematic Review of Gut Microbiota and Major Depression. Front Psychiatry. 2019 Feb 11;10:34. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00034. PMID: 30804820; PMCID: PMC6378305.

9. Zhu F, Tu H, Chen T. The Microbiota-Gut-Brain Axis in Depression: The Potential Pathophysiological Mechanisms and Microbiota Combined Antidepression Effect. Nutrients. 2022 May 16;14(10):2081. doi: 10.3390/nu14102081. PMID: 35631224; PMCID: PMC9144102.

10. Martinac M, Babić D, Bevanda M, Vasilj I, Glibo DB, Karlović D, Jakovljević M. Activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and inflammatory mediators in major depressive disorder with or without metabolic syndrome. Psychiatr Danub. 2017 Mar;29(1):39-50. PMID: 28291973.

11. Osimo EF, Pillinger T, Rodriguez IM, Khandaker GM, Pariante CM, Howes OD. Inflammatory markers in depression: A meta-analysis of mean differences and variability in 5,166 patients and 5,083 controls. Brain Behav Immun. 2020 Jul;87:901-909. doi: 10.1016/j.bbi.2020.02.010. Epub 2020 Feb 27. PMID: 32113908; PMCID: PMC7327519.

12. Hestad K, Alexander J, Rootwelt H, Aaseth JO. The Role of Tryptophan Dysmetabolism and Quinolinic Acid in Depressive and Neurodegenerative Diseases. Biomolecules. 2022 Jul 18;12(7):998. doi: 10.3390/biom12070998. PMID: 35883554; PMCID: PMC9313172.