XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Введение:

Метастазирование злокачественных опухолей является причиной до 90% случаев смертности от рака. Несмотря на прогресс в ранней диагностике и лечении первичных опухолей, терапия метастатических форм остаётся крайне сложной задачей. Один из основных путей метастазирования - гематогенный, при котором опухолевые клетки проникают в кровоток, преодолевают иммунные барьеры и формируют вторичные очаги в отдалённых органах. Ключевую роль в этих процессах играют тромбоциты.

Ещё в 1865 году Арман Труссо отметил связь между раком поджелудочной железы и венозным тромбозом, предположив участие тромбоцитов в опухолевом процессе [2]. Современные клинические исследования подтверждают высокий риск тромбоэмболических осложнений у онкологических пациентов, зависящий от гистологического типа и стадии заболевания [3].

Цель исследования:

Анализ современных литературных данных по роли тромбоцитов в метастазировании опухолей и оценка молекулярных механизмов их участия в обеспечении выживания и колонизации циркулирующих опухолевых клеток

Материалы и методы исследования: по данной теме проанализированы современные научные литературные источники, в том числе из баз данных Scopus, Web of Science, PubMed.

Результаты и их обсуждение:

Одним из ключевых этапов прогрессии опухолевого заболевания является метастазирование. Для того чтобы опухолевые клетки смогли проникнуть в кровоток и сформировать отдаленные очаги, им необходимо преодолеть ряд барьеров, включая иммунную систему. В этом процессе большую роль играют тромбоциты.

Существует множество доказательств того, что опухолевые клетки вызывают активацию и агрегацию тромбоцитов. Активация тромбоцитов и формирование с ними комплекса позволяют циркулирующим опухолевым клеткам использовать преимущества тромбоцитов для стимулирования роста опухоли и метастазирования. Активированные тромбоциты становятся адгезивными и группируются вокруг циркулирующих опухолевых клеток, защищая их от иммунных клеток. Взаимодействие с тромбоцитами также позволяет циркулирующим опухолевым клеткам более эффективно прикрепляться к сосудистому эндотелию в месте метастазирования. Активированные тромбоциты также могут выделять множество факторов роста, таких как трансформирующий фактор роста бета (TGFβ), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактор роста тромбоцитов (PDGF), которые способствуют прометастатическим процессам, таким как эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и ангиогенез.

Опухолевые клетки могут высвобождать классические растворимые факторы, такие как аденозиндифосфат (АДФ) [4]. Трансмембранный белок подопланин, обнаруженный на поверхности многих типов раковых клеток, может напрямую взаимодействовать с рецептором активации тромбоцитов CLEC-2. В опухолевой среде другими клетками, которые могут быть источником подопланина, вызывающего активацию тромбоцитов, являются эндотелиальные клетки сосудов (VEC) и макрофаги вблизи проницаемых сосудов . Кроме того, некоторые типы раковых клеток экспрессируют рецептор, связанный с G-белком (GPCR) CD97, а внеклеточный домен CD97 также способен связывать и активировать тромбоциты [5].

Во время ЭМП раковые клетки молочной железы человека могут выделять белок внеклеточного матрикса - коллаген, а коллаген I типа, присутствующий вокруг раковых клеток, имеет решающее значение для взаимодействия с тромбоцитами и успешной колонизации. В нормальных условиях тромбоциты контактируют с коллагеном только во время повреждения сосудов, и в этом случае коллаген вызывает активацию тромбоцитов и образование тромба. Выделение коллагена индуцируется повышенной экспрессией Hsp 47 в раковых клетках, который является геном, участвующим в регуляции белка внеклеточного матрикса.

Опухолевые клетки также могут косвенно активировать и объединять тромбоциты, запуская процессы или формируя молекулы, которые могут привести к активации тромбоцитов. Общей чертой многих механизмов активации тромбоцитов опухолевыми клетками является высвобождение или индукция классических агонистов тромбоцитов, участвующих в гемостазе или процессе коагуляции.

В XX веке была выявлена тесная связь между агрегационной активностью тромбоцитов (ААТ) и прокоагулянтной активностью (ПА) опухолевых клеток. PCA - это способность превращать протромбин в тромбоцитарный агонист тромбин, что является важным этапом в процессе свёртывания крови. Поскольку ингибиторы тромбина могут подавлять вызванную опухолевыми клетками агрегацию тромбоцитов многими типами опухолевых клеток, предполагается, что опухолевые клетки активируют тромбоциты путем активации факторов свёртывания крови, что в конечном итоге приводит к образованию тромбина. Из опухолевых клеток грызунов был выделен белок, обладающий как PAA, так и PCA. Этот компонент называется онкологическим прокоагулянтом (ОКП), и его активность зависит от фактора свертывания крови X, но не от фактора VII. Таким образом, ОКП опухолевых клеток считается активатором фактора X. Поскольку фактор X свертывания крови является частью внешнего пути свёртывания крови, а фактор VII участвует во внутреннем пути свёртывания крови, опухолевые клетки, по-видимому, активируют тромбоциты через внешний путь свертывания крови.

Опухолевые клетки также экспрессируют тканевые факторы (TF). TF инициирует внешний путь свёртывания крови и обычно экспрессируется субэндотелиальными клетками. Таким образом, TF попадает в кровоток только при повреждении сосудов, а раковые клетки могут имитировать повреждение сосудов и вызывать агрегацию тромбоцитов посредством экспрессии TF на поверхности. Опухоли поджелудочной железы также могут напрямую вырабатывать тромбин и вызывать активность тромбоцитов.

Опухолевые клетки также могут активировать тромбоциты косвенно, через клетки врожденного иммунитета в кровотоке. Муцины карциномы могут связываться как с P-селектинами на тромбоцитах, так и с L-селектинами на нейтрофилах, сближая эти два типа клеток. Благодаря взаимодействию с муцинами, а также двусторонней передаче сигналов между тромбоцитами и нейтрофилами через P-селектин и лиганд гликопротеина P-селектина-1 (PSGL-1), активируются как тромбоциты, так и нейтрофилы. В конечном итоге катепсин G высвобождается из нейтрофилов, дополнительно стимулируя активацию и агрегацию тромбоцитов посредством протеин-активируемого рецептора 4 (PAR4) . Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET), представляющие собой высвободившуюся из нейтрофилов ДНК и протеазы, также способны активировать тромбоциты и вызывать тромбоз. Существует множество доказательств того, что NET образуются под воздействием опухолей, что делает этот механизм очень важным для активации тромбоцитов под воздействием опухолей [6].

Защита циркулирующих опухолевых клеток

Метастазирование опухоли - крайне неэффективный процесс, поскольку большинство циркулирующих опухолевых клеток быстро погибают после экстравазации. Циркулирующие опухолевые клетки сталкиваются со множеством стрессовых факторов, включая запрограммированную клеточную смерть (апоптоз) при отделении от внеклеточного матрикса и атаки иммунной системы . В результате лишь небольшая часть циркулирующих опухолевых клеток выживает и успешно запускает метастазирование. В кровотоке иммунный ответ на циркулирующие опухолевые клетки силен, и многие виды иммунных клеток взаимодействуют с циркулирующими опухолевыми клетками, влияя на их выживаемость и колонизацию. Клетки-киллеры (NK-клетки) в значительной степени способствуют уничтожению CTC. В моделях на мышах истощение NK-клеток с помощью антител приводило к значительному увеличению количества метастатических колоний.

Несколько исследований показали, что при нарушении функций NK-клеток у мышей истощение запасов тромбоцитов или фибриногена или блокирование активации тромбоцитов мало влияют на метастазирование опухолей [7]. Это позволяет предположить, что ключевым механизмом, с помощью которого тромбоциты способствуют метастазированию, является помощь опухолевым клеткам в уклонении от атак иммунных клеток, в частности NK-клеток.

Усиление адгезии опухолевых клеток к сосудистой стенке в месте метастазирования

В кровотоке ЦОК быстро застревают в узких капиллярах, поскольку их диаметр больше, чем у микроциркуляторного русла. Тем не менее есть доказательства того, что ЦОК могут застревать и в более широких сосудах, а продолжительность их прикрепления к эндотелию после быстрой остановки различается в зависимости от модели метастазирования. Эти данные свидетельствуют о том, что помимо пассивной задержки в кровотоке ЦОК также образуют активную и устойчивую адгезию с эндотелием, способствуя экстравазации и засеву метастатических очагов.

Тромбоциты также играют важную роль в обеспечении адгезии CTC к сосудистой стенке. Тромбоциты экспрессируют широкий спектр молекул адгезии, таких как интегрины, белки суперсемейства иммуноглобулинов, белки семейства лектиновых рецепторов C-типа, богатые лейцином гликопротеины. Эти молекулы способны устанавливать связи между тромбоцитами и сосудистой стенкой, опухолевыми клетками и другими тромбоцитами. Покрывая циркулирующие опухолевые клетки, тромбоциты стабилизируют взаимодействие между опухолевыми клетками и эндотелиальными клетками сосудов и повышают эффективность адгезии .

Тромбоциты, вероятно, усиливают прикрепление к эндотелию до образования стабильной адгезии, поскольку покрытие из тромбоцитов снижает скорость скольжения раковых клеток по эндотелиальным клеткам сосудов человека [8]. Тромбоциты также могут повышать способность опухолевых клеток к связыванию за счёт увеличения количества молекул адгезии на поверхности опухолевых клеток. Ученые обнаружили, что взаимодействие между тромбоцитами и клетками меланомы стимулирует выработку кислой сфингомиелиназы (ASM), которая отвечает за выработку церамида на поверхности мембраны опухолевых клеток.

Выводы:

Метастазирование - это сложный, многоэтапный процесс, при котором тромбоциты выполняют критическую патофизиологическую функцию, активно способствуя выживанию и диссеминации опухолевых клеток. Их участие охватывает несколько ключевых звеньев патогенеза:

1. Клеточная защита и иммуносупрессия: тромбоциты формируют физический барьер вокруг циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК), маскируя их от компонентов врождённого иммунитета, особенно NK-клеток. Это обеспечивает уклонение ЦОК от иммунного надзора и увеличивает вероятность их приживания в кровотоке.

2. Прометастатическая секреция: активированные тромбоциты выделяют ряд биологически активных молекул - TGF-β, VEGF, PDGF - индуцирующих эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП), инвазию и ангиогенез, тем самым подготавливая опухолевые клетки к колонизации новых тканей.

3. Гемостатическая перверсия: опухолевые клетки индуцируют коагуляционный каскад, включая экспрессию тканевого фактора (TF) и онкогенного прокоагулянта (ОКП), что приводит к генерации тромбина - мощного стимулятора тромбоцитов. Этот механизм не только способствует тромбообразованию, но и усиливает активацию тромбоцитов в опухолевом окружении, создавая устойчивую прокоагулянтную и провоспалительную нишу.

4. Механическая адгезия и экстравазация: взаимодействие между тромбоцитами, опухолевыми клетками и эндотелием сосудов реализуется через экспрессию интегринов, селектинов и сфинголипид-зависимых сигнальных каскадов, что облегчает прикрепление опухолевых клеток к сосудистой стенке, экстравазацию и формирование вторичных очагов.

Таким образом, тромбоциты играют активную роль не только в гемостазе, но и в патогенезе опухолевого метастазирования - как участники адаптивного ответа опухоли, преобразующие физиологические функции системы крови в инструмент опухолевой агрессии. Эти данные подчеркивают патофизиологическую значимость тромбоцитарного звена и обосновывают целесообразность разработки таргетных подходов к его модуляции с целью профилактики и лечения метастазов.

Список литературы:

1. Lambert A.W., Pattabiraman D.R., Weinberg R.A. Emerging biological principles of metastasis // Cell. – 2017. – Т. 168, № 4. – С. 670–691. – DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.037.

2. Ansari D., Ansari D., Andersson R., Andrén-Sandberg Å. Pancreatic cancer and thromboembolic disease, 150 years after Trousseau // Hepatobiliary Surgery and Nutrition. – 2015. – Т. 4, № 5. – С. 325–335. – DOI: 10.3978/j.issn.2304-3881.2015.06.08.

3. Khorana A.A., Connolly G.C. Assessing risk of venous thromboembolism in the patient with cancer // Journal of Clinical Oncology. – 2009. – Т. 27, № 29. – С. 4839–4847. – DOI: 10.1200/JCO.2009.22.3271.

4. Siemińska I., Lenart M. Immunometabolism of innate immune cells in gastrointestinal cancer // Cancers. – 2025. – Т. 17. – № 1467. – DOI: 10.3390/cancers17091467.

5. Ward Y., Lake R., Faraji F. и др. Platelets promote metastasis via binding tumor CD97 leading to bidirectional signaling that coordinates transendothelial migration // Cell Reports. – 2018. – Т. 23, № 3. – С. 808–822. – DOI: 10.1016/j.celrep.2018.03.092.

6. Shao B., Wahrenbrock M.G., Yao L. и др. Carcinoma mucins trigger reciprocal activation of platelets and neutrophils in a murine model of Trousseau syndrome // Blood. – 2011. – Т. 118, № 15. – С. 4015–4023. – DOI: 10.1182/blood-2011-07-368514.

7. Palumbo J.S., Talmage K.E., Massari J.V. и др. Tumor cell-associated tissue factor and circulating hemostatic factors cooperate to increase metastatic potential through natural killer cell-dependent and -independent mechanisms // Blood. – 2007. – Т. 110, № 1. – С. 133–141. – DOI: 10.1182/blood-2007-01-065995.

8. Gong L., Mi H.J., Zhu H. и др. P-selectin-mediated platelet activation promotes adhesion of non-small cell lung carcinoma cells on vascular endothelial cells under flow // Molecular Medicine Reports. – 2012. – Т. 5, № 4. – С. 935–942. – DOI: 10.3892/mmr.2012.760.