XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Введение

Нейродегенеративные заболевания — это группа расстройств, характеризующихся прогрессирующей гибелью нейронов, что приводит к нарушению когнитивных, двигательных и других функций мозга. Наиболее распространенные примеры включают болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона. Эти заболевания часто связаны с накоплением патологических белков в центральной нервной системе (ЦНС), например, бета-амилоида при БА, и имеют хронический, необратимый характер.

Нейродегенеративные заболевания остаются одной из главных причин инвалидности и смертности среди пожилых, подчеркивая важность глобальных стратегий в здравоохранении, социальной поддержке и научных инновациях.

Болезнью Альцгеймера по некоторым источникам страдает около 30 миллионов человек в мире. Риск развития этого заболеваний резко возрастает после 65 лет, что делает патологию одной из ключевых проблем в странах с высоким процентом пожилого населения.

В современной медицине всё больше внимания уделяется роли микробиоты — сложного сообщества микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт, — в регуляции физиологических и патологических процессов. Особый интерес вызывает её влияние на функционирование ЦНС и развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Последние исследования подтверждают, что кишечник, часто называемый «вторым мозгом», способен модулировать нейровоспаление, синтез токсичных белков (например, бета-амилоида) и окислительный стресс, которые лежат в основе прогрессирования деменции.

Дисбиоз — нарушение баланса микробного сообщества — связывают с повышенной проницаемостью кишечного барьера, системным воспалением и активацией иммунных механизмов, провоцирующих гибель нейронов. Эти открытия перевернули представления о патогенезе нейродегенерации, сместив фокус с исключительно церебральных процессов на системные взаимодействия. В ответ на это разрабатываются инновационные терапевтические стратегии: от пробиотиков и пребиотиков до трансплантации фекальной микробиоты (ТМФ) и персонализированных диет. Такие подходы направлены на восстановление микробного баланса, подавление нейровоспаления и замедление развития когнитивного дефицита.

Изучение микробиома открывает новые горизонты в борьбе с БА и другими нейродегенеративными патологиями, предлагая надежду на создание методов, которые не просто смягчат симптомы, но и повлияют на причины заболеваний. Этот междисциплинарный прорыв подчеркивает, что здоровье мозга начинается в кишечнике, а значит, ключ к терапии может скрываться в самых неожиданных уголках человеческого организма.

Целью данной статьи является анализ литературных данных из баз Elibrary, КиберЛенинка, PubMed и др. В обзоре рассмотрены возможные механизмы оси микробиота-кишечник-мозг при нейродегенеративных заболеваниях, поскольку изменения любой части этой сложной системы могут привести к непредсказуемым последствиям с любой стороны организма человека.

Микробиота человека

Микробиота человека — это сложное сообщество микроорганизмов (бактерии, вирусы, грибы, археи), населяющих организм человека: кишечник, кожу, ротовую полость, дыхательные пути и урогенитальную систему. Наибольшее количество и разнообразие микробов сосредоточено в кишечнике (кишечная микробиота). Эти микроорганизмы находятся в симбиозе с организмом, играя ключевую роль в поддержании здоровья.

Основные функции микробиоты.

1. Пищеварение и метаболизм. Микрофлора участвует в расщеплении сложных углеводов и клетчатки, которые не расщепляются ферментами. Известна роль микробиома в синтезе короткоцепочечных жирных кислот (например, бутирата), необходимых для функционирования эндотелия кишечника, а также в синтезе витаминов (К, В12, фолаты) и усвоении минералов.

2. Защитная функция, которая проявляется в конкуренции с патогенами за ресурсы и пространство, поддержании целостности кишечного барьера, предотвращении повышенной проницаемости кишечника.

3. Иммунная регуляция. Нормальная микробиота обеспечивает толерантность организма.

4. Модуляция воспалительных процессов.

5. Влияние на нервную систему. Нормальная микробиота через ось «кишечник-мозг» поддерживает нейромедиаторное постоянство в организме.

Состав и разнообразие микробиоты кишечника

Кишечная микробиота состоит из триллионов микроорганизмов из 40 трлн клеток и включает более 1000 видов бактерий. Доминирующие типы: Firmicutes (60–80%, например, Lactobacillus, Clostridium). Bacteroidetes (20–30%, например, Bacteroides). Менее распространенные: Actinobacteria (например, бифидобактерии), Proteobacteria, Verrucomicrobia [1].Разнообразие — ключевой показатель здоровья микробиоты, снижение его связывают с ожирением, диабетом, аутоиммунными заболеваниями и психическими расстройствами.

Факторы, влияющие на состав микробиоты

1. Диета. Клетчатка (пребиотики) стимулирует рост полезных бактерий (например, Bifidobacterium). Ферментированные продукты (йогурт, кимчи) обогащают микробиоту пробиотиками. Избыток сахара, жиров и обработанных продуктов снижает разнообразие, способствуя дисбиозу.

2. Возраст. У младенцев микробиота формируется при грудном вскармливании (доминируют бифидобактерии). В последующем разнообразие увеличивается, но с возрастом снижается из-за снижения иммунитета и изменения диеты.

3. Лекарственные препараты. Антибиотики — главный разрушитель микробиоты, вызывают долгосрочные изменения. Ингибиторы протонной помпы, НПВС, антидепрессанты также влияют на баланс микробов.

4. Другие факторы, такие как образ жизни, включающий регулярный стресс, недостаток сна и вредные привычки, способствуют изменению привычного состава микроорганизмов.

5. Индивидуальные генетические особенности также имеют значение в формировании микробиома человеческого организма [1].

Поддержание здоровой микробиоты через сбалансированное питание, пробиотики и минимизацию стресса это и есть ключ к профилактике многих болезней.

Описание оси "кишечник-мозг" и ее роли в регуляции физиологических процессов

Кишечник и мозг связаны сложной двунаправленной коммуникационной сетью, называемой осью "кишечник-мозг". Эта связь осуществляется через нейроэндокринные, нервные, эндокринные и иммунные механизмы [2]. Метаболиты кишечной микробиоты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, ГАМК, производные серотонина и другие, влияют на различные физиологические процессы в головном мозге. При дисбиозе создаются предпосылки для формирования воспалительного процесса, что способствует развитию неврологических заболеваний, включая нейродегенерацию. Старение также связано с изменениями состава кишечной микробиоты, в частности с уменьшением её разнообразия. Подобные изменения наблюдаются и у пожилых людей с нейродегенеративными заболеваниями, это позволяет предположить, что изменения микробиоты кишечника могут быть одной из причин или способствующих факторов этих заболеваний.

Организм человека представляет собой сложную взаимосвязанную систему, где нервная, эндокринная и иммунная системы тесно взаимодействуют друг с другом, в том числе через ось "кишечник-мозг". Этот диалог осуществляется посредством нейромедиаторов, нейропептидов и гормонов, которые служат сигналами от мозга к иммунной системе. Гормоны и нейромедиаторы обладают иммуномодулирующим действием: влияют на пролиферацию и дифференцировку клеток, выработку цитокинов и другие процессы. Микробиота кишечника играет ключевую роль в этой системе, производя различные нейротрансмиттеры и биологически активные вещества, воздействуя на ось "кишечник-мозг" через эндокринные, иммунные и нейронные пути. Например, она может напрямую активировать эндотелий ЖКТ через Toll-подобные рецепторы. Известно, что иммунный ответ на патогены, сопровождается увеличением секреторного IgA, что позволяет регулировать численность микробиоты. Роль нервных механизмов в регуляции иммунитета через гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, осуществляется через выработку глюкокортикоидов, которые продуцируются корой надпочечников [2].

Механизмы взаимодействия микробиоты и ЦНС

В иннервации желудочно-кишечного тракта принимает участие блуждающий нерв, состоящий на 80% из афферентных (сенсорных) и на 20% из эфферентных (моторных) волокон. При дисбиозе патогенная микрофлора посредством метаболитов изменяет вагусные влияния и тем самым оказывает воздействие на психическое состояние человека, включая его поведение, эмоции и когнитивные способности. В ответ ЦНС запускает дезадаптивные реакции, которые играют существенную роль в развитии заболеваний желудочно-кишечного тракта и нервной системы, таких как расстройства аутистического спектра, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

С другой стороны, существует и вагус-независимое влияние кишечной микробиоты на ЦНС, осуществляемое через иммунную систему. Кишечная микробиота может модулировать активность иммунных клеток, влияя на выработку цитокинов (например, IL-6, TNF-α, IL-10), которые проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и активируют микроглию.

Существенное влияние на микрофлору кишечнику оказывает гипоталамо-гипофизарная надпочечниковая система. В исследовании проведенных Bailey и коллегами, показывают, что стресс изменяет состав кишечной микробиоты, снижая ее разнообразие и численность полезных бактерий, таких как Bacteroides, одновременно увеличивая количество Clostridium. Также наблюдались изменения в численности Coprococcus spp., Pseudobutyrivibrio spp. и Dorea spp [3]. Другие исследования подтверждают, что даже кратковременный стресс может влиять на качественный и количественный состав микробиоты [4]. Дисбактериоз, нарушая эту проницаемость, может способствовать развитию воспаления за пределами ЖКТ, так как провоспалительные цитокины попадают в кровоток и достигают мозга. Кортиколиберин, АКТГ и кортизол влияют на функции кишечника, состав и разнообразие микробиоты, а также активируют симпатическую нервную систему. Стресс, изменяя уровни норадреналина и дофамина, стимулирует рост грамотрицательных бактерий. Кроме того, стресс изменяет количество и активность иммунных клеток кишечника (тучных клеток, энтерохромаффинных клеток, лимфоцитов) и нейротрансмиттеров, которые они производят, что дополнительно взаимодействует с кишечной микробиотой и влияет на иммунную систему слизистых оболочек.

Кишечная микробиота играет существенную роль в синтезе серотонина. Определенные виды бактерий способствуют продукции триптофана, предшественника серотонина.

Нейропептид грелин играет ключевую роль в метаболических процессах, таких как энергетический гомеостаз, воспаление и нейромодуляция, обладает нейропротективным действием [5]. При БА активация грелиновых рецепторов нейронов черной субстанции способствует синтезу дофамина. Интересно, что введение Bifidobacterium spp. снижает секрецию грелина [5]. Таким образом, грелин, влияющий на нормальную функцию мозга, представляет собой перспективную мишень для лечения нейродегенеративных заболеваний.

Некоторые бактерии способны синтезировать короткоцепочечные жирные кислоты, эти нейротрансмиттеры (бутират, пропионат) усиливают выработку дофамина, норадреналина и серотонина, повышая экспрессию ферментов тирозин- и триптофангидроксилазы. Кроме того, возможен синтез фолатов, серотонина, дофамина и ГАМК (гамма-аминомасляная кислота).

Нарушение одного из звеньев (например, при дисбиозе) может провоцировать неврологические и психические расстройства, подчеркивая роль оси "кишечник-мозг" в патогенезе заболеваний.

Кишечная микробиота как фактор риска развития болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера – наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание, в конечном итоге являющееся причиной деменций. БА косвенно влияет на жизни десятков миллионов людей, столкнувшихся с нарушениями когнитивных способностей своих близких.

Клиника БА очень разнообразна. Одни больные страдают нарушением когнитивных функций, таких как память и речь, а также потерей практических навыков и интеллектуальных умений. Другие же пациенты предъявляют жалобы на психические нарушения, в том числе повышенное возбуждение, бред, галлюцинации, что, несомненно, влияет на повседневную деятельность.

Патоморфологические изменения при БА характеризуются атрофией гиппокампа, расширением и углублением борозд головного мозга. Ключевые гистопатологические признаки включают: наличие амилоидных бляшек, нейрофибриллярных клубков, утрату холинергических нейронов базальных отделов переднего мозга и пролиферацию глии.

Общепринятой теорией БА является амилоидная гипотеза, согласно ей, есть версия, что избыточное производство или недостаточное удаление бета-амилоида приводит к его агрегации, образованию олигомеров и, в конечном итоге, бляшек. Эти амилоидные бляшки, откладываются снаружи и внутри нейронов, вызывая нейровоспаление, синаптическую дисфункцию и гибель нейронов, что приводит к прогрессирующей когнитивной и функциональной недостаточности.

По данным некоторых исследований, в микробном ландшафте обитает большое количество отдельных видов патогенных и условно-патогенных микроорганизмов кишечника, способных синтезировать амилоид и липополисахариды, которые участвуют в патогенезе болезни Альцгеймера. Микробный пептид усиливает выработку амилоида в ЦНС [6].

В 2002 году Чепмен и его коллеги выявили, что EscherichiaColi продуцируют внеклеточные волокна -Curli, которые имеют структурные свойства сходные с амилоидом. Эти волокна были первым описанным амилоидом нового и быстрорастущего класса «функциональных» амилоидов [7].

В настоящее время исследования показали, что существует множество представителей человеческого микробиома, способных синтезировать внеклеточные амилоиды, включая виды Streptococcus, Staphylococcus, Salmonella, Mycobacteria, Klebsiella, Citrobacter и Bacillus.

В 2016 году Чен со своими коллегами обнаружил увеличение продукции альфа-синуклеина в кишечнике и в мозге у крыс, которым перорально ввели Curli. Это сопровождалось усилением церебрального воспаления [8].

Кроме того, Харач и другие выявили, увеличение синтеза бета-амилоида, ассоциированное с патогенной микрофлорой у трансгенных мышей APPPS1, (модель БА) [9].

В некоторых исследованиях изучалось влияние липополисахаридов (ЛПС) мембран бактерий на развитие нейродегенеративных заболеваний человека. Бактериальные ЛПС способны активировать Toll-подобные рецепторы, которые, в свою очередь, стимулируют выработку цитокинов, и развитие воспалительной реакции, тем самым вызывая повреждение ЦНС. Более того, ЛПС через CD14 рецептор опосредуют фагоцитоз как бактериальных компонентов, так и пептидов Aβ42 [10].

Терапевтическое применение микробиома

В ходе изучения патогенеза нейродегенеративных заболеваний было установлено, что микробиом может оказывать значительное влияние на развитие этих состояний. В связи с этим возникает вопрос о возможности применения микробиоты в качестве терапевтического средства, аналогично антибиотикам. Предлагается использование пробиотиков и пребиотиков, а также проведениеТМФ.

Пробиотики и пребиотики

В настоящее время пробиотики представляют собой живые микроорганизмы, которые употребляются человеком в пищу и оказывают положительное воздействие на слизистую оболочку кишечника. Пребиотики, в свою очередь, представляют собой неперевариваемые вещества, которые избирательно стимулируют рост полезных бактерий и их метаболизм. Они способствуют формированию защитного барьера, который предотвращает прикрепление к эпителию патогенных микроорганизмов и улучшает баланс кишечной микрофлоры. Пребиотики и пробиотики хорошо зарекомендовали себя при терапии патологических процессов и заболеваний ЖКТ. Учитывая влияние патогенной микрофлоры на развитие патологических заболеваний, их применение при БА как минимум замедлит нейродегенеративный процесс.

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ)

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) представляет собой терапевтический подход, заключающийся во введении донорского фекального материала реципиенту различными методами с целью восстановления дисбаланса микробиоты кишечника.

ТФМ – это новый и перспективный метод лечения ряда заболеваний, связанных с нарушением состава микробиоты кишечника, однако, несмотря на большое количество данных, клинических исследований и рекомендаций, остается немало вопросов по его проведению. Если правила подбора доноров на данный момент можно считать систематизированными, то вопросы, касающиеся частоты скрининга доноров, обработки и сроков хранения донорского биоматериала, определения способа доставки, требуют дальнейшего изучения.

Заключение

В данной статье были представлены различные аспекты взаимодействия микробиома и центральной нервной системы в рамках оси микробиота-кишечник-мозг. Рассматриваются механизмы регуляции этой оси, включая влияние нервных сигналов, гормонов, нейромедиаторов и нейротрансмиттеров. Обсуждается, как микробиота может оказывать воздействие на функционирование центральной нервной системы в контексте нейродегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера. В статье описаны патофизиологические механизмы, лежащие в основе данного заболевания, а также роль микроорганизмов в патогенезе деменции, основанная на результатах многочисленных исследований. Установлено, что многие микроорганизмы кишечника способны синтезировать амилоид, который играет ключевую роль в патогенезе болезни Альцгеймера, а также производить липополисахариды, способствующие выработке цитокинов, что непосредственно влияет на развитие патологий центральной нервной системы. Кроме того, в обзоре рассматриваются потенциальные терапевтические применения человеческой микробиоты, включая использование пробиотиков и пребиотиков, а также новый метод лечения заболеваний, связанных с дисбалансом кишечной микробиоты — трансплантация кишечной микробиоты.

Cписок использованной литературы

1. Юдина Ю.В., Корсунский А.А., Аминова А.И., Абдуллаева Г.Д., Продеус А.П. Микробиота кишечника как отдельная система организма // Доказательная гастроэнтерология. 2019. №8(4). С.36‑43.

2. Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Gut instincts: Microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration. J. Physiol.2017. P.595,489.

3. Bailey M, Dowd S, Galley J, et al. Exposure to a social stressor alters the structure of the intestinal microbiota: Implications for stressor-induced immunomodulation. Brain, Behavior, and Immunity. 2011. no. 25(3). P. 397-407.

4. Galley J, Nelson M, Yu Z, et al. Exposure to a social stressor disrupts the community structure of the colonic mucosa-associated microbiota. BMC Microbiology. 2014. no. 14(1). P.189.

5. Gahete, M.D.; Córdoba-Chacón, J.; Kineman, R.D.; Luque, R.M.; Castaño, J.P. Role of ghrelin system in neuroprotection and cognitive functions: Implications in Alzheimer’s disease. Peptides. 2011. no. 32. P.2225–2228.

6. Robert P. Friedland, Matthew R. Chapman. The role of microbial amyloid in neurodegeneration. PLoS Pathog. 2017. no. 13(12). P.1006654.

7. Matthew R Chapman, Lloyd S Robinson, Jerome S Pinkner, Robyn Roth, John Heuser, Marten Hammar, Staffan Normark, Scott J Hultgren. Role of Escherichia coli curli operons in directing amyloid fiber formation. Science. 2002. no. 295(5556). P. 851-855.

8. Chen SG., Stribinskis V., Rane MJ., Demuth DR., Gozal E., Roberts AM., Jagadapillai R., Liu R., Choe K., Shivakumar B., Son F., Jin S., Kerber R., Adame A., Masliah E., Friedland RP. Exposure to the Functional Bacterial Amyloid Protein Curli Enhances Alpha-Synuclein Aggregation in Aged Fischer 344 Rats and Caenorhabditis elegans. Sci Rep. 2016. no. 6. P. 34477

9. Harach T., Marungruang N., Duthilleul N., Cheatham V., K D Mc Coy, Frisoni G., Neher J.J., Fak F., Jucker M., Lasser T., Bolmont T. Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota. Sci Rep. 2017. no. 7. P.41802

10. Zhao Y., Cong L., Jaber V., Walter J., Lukiw WJ. Microbiome-Derived Lipopolysaccharide Enriched in the Perinuclear Region of Alzheimer’s Disease Brain. Front Immunol. 2017. no. 8. P. 1064.