XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Введение

Сахарный диабет (СД) — это группа обменных (метаболических) заболеваний, характеризующихся развитием стойкой гипергликемии вследствие абсолютной или относительной недостаточности инсулина [11]. СД широко распространён, и его число продолжает расти. Согласно последним данным IDF, около 10% всех людей в возрасте от 20 до 79 лет в мире страдают диабетом [1]. Изучение генетических факторов, влияющих на развитие этого заболевания, является актуальной темой, так как может помочь в разработке новых методов профилактики и лечения [4, 5].

Цель работы: анализ и систематизация информации о генетических факторах, влияющих на развитие сахарного диабета 2-го типа.

Сахарный диабет 2-го типа относится к типичным многофакторным заболеваниям, в этиологии которых важную роль играют как многочисленные экзогенные повреждающие факторы, так и наследственная (генетическая) предрасположенность [8, 9, 11].

Накоплены обширные данные, подтверждающие значимость наследственных факторов в развитии СД 2-го типа. Убедительные доказательства этого были получены в исследованиях на близнецах и в многодетных семьях во второй половине XX века [8]. В пользу выраженной генетической составляющей СД 2-го типа свидетельствует высокая частота семейных форм, что отличает СД 2-го типа от СД 1-го типа, при котором частота семейных форм не превышает 2-6% [6]. Оценка вклада наследственных факторов усложняется из-за генетической неоднородности СД 2-го типа, обусловленной разнообразием генов и метаболических процессов, связанных с этим заболеванием [8, 9].

В последние годы наблюдается значительный прогресс в изучении генетической предрасположенности к СД 2-го типа благодаря полногеномным исследованиям ассоциаций (GWAS — Genome-Wide Association Studies — направление биологических (как правило, биомедицинских) исследований, связанных с исследованием ассоциаций между геномными вариантами и фенотипическими признаками), которые проводятся с 2005 года. Этот метод отличается высокой статистической мощностью благодаря значительным размерам выборок и позволяет получать достоверные результаты [3, 8].

На сегодняшний день благодаря методам GWAS и метаанализу было идентифицировано 40 генов, достоверно связанных с развитием СД 2-го типа. Однако для многих из них остаётся неясным, в какой степени они вовлечены в этиологию заболевания, а в какой — ответственны за многочисленные нарушения в системе липидного обмена, водно-солевого гомеостаза и регуляции сосудистого тонуса, которые обычно приводят к развитию СД 2-го типа [3, 8, 12].

TCF7L2 — ген, являющийся наиболее значимым из обнаруженных на настоящее время генов, определяющих предрасположенность к СД2, был впервые идентифицирован в ходе исследований сцепления генов и подтверждён в масштабном GWAS [2]. Он кодирует фактор транскрипции, который участвует в сигнальном пути Wnt – важнейшего механизма регуляции гомеостаза тканей за счет контроля пролиферации, дифференцировки, миграции и апоптоза клеток. С помощью этого сигнального механизма регулируются процессы роста, функциональной активности и развития β-клеток поджелудочной железы [10, 11]. Аллели риска, связанные с этим геном, приводят к повышению уровня белка TCF7L2 и ассоциированы с нарушением секреции инсулина, увеличением продукции глюкозы печенью и снижением чувствительности бета-клеток к глюкозе [6, 12]. Исследования показывают, что TCF7L2 также может влиять на чувствительность к инсулину в тканях-мишенях, таких как в жировая ткань и печень [4, 6]. Кроме того, TCF7L2 может играть роль в развитии онкологических заболеваний, что открывает новые перспективы для исследований [2].

Ген HHEX (hematopoietically expressed homeobox) rs1111875 G/A — это представитель семейства гомеобоксных генов. Он кодирует фактор транскрипции, который участвует в передаче сигналов Wnt и отвечает за дифференцировку различных органов, в том числе поджелудочной железы. У взрослых этот ген экспрессируется в дельта-клетках поджелудочной железы, которые отвечают за секрецию соматостатина [4, 8]. Снижение уровня соматостатина может привести к нарушениям в работе паракринной системы и, как следствие, к снижению выброса инсулина β -клетками поджелудочной железы [12]. У носителей определённых полиморфных вариантов гена HHEX наблюдается повышенный уровень глюкагона и глюкозы [6].

Ген SLC30A8 кодирует трансмембранный белок-транспортер ионов цинка типа 8. Этот белок выполняет функцию канала, через который ионы Zn²⁺ поступают в секреторные везикулы. Ионы цинка играют ключевую роль в поддержании гомеостаза инсулина в организме. Они необходимы для хранения и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. В секреторных гранулах инсулин образует кристаллические гексамерные агрегаты, которые связаны с ионами цинка [8]. Результаты метаанализа, включающего 46 исследований, показали, что однонуклеотидный полиморфизм гена SLC30A8 связан с повышенным риском развития СД 2-го типа. Эта закономерность была обнаружена для африканской, европейской и азиатской популяций [4, 12]. Кроме того, набор веса во время беременности может влиять на экспрессию SLC30A8 и способствовать развитию СД 2-го типа. Интересно отметить, что этот ген также связан с развитием и прогрессированием сахарного диабета 1-го типа, хотя это было подтверждено не во всех исследованиях [4, 6].

Продукт гена KCNJ11 представляет собой белок Kir6.2, который играет важную роль в формировании АТФ-зависимого канала. Этот канал регулирует поток ионов калия через клеточную мембрану, обеспечивая связь между метаболизмом глюкозы и электрическим потенциалом β -клеток. Закрытие АТФ-зависимого канала необходимо для секреции глюкозостимулированного инсулина β-клетками поджелудочной железы. В свою очередь, открытие АТФ-зависимого канала ингибирует секрецию инсулина [4, 12]. Мутации в гене KCNJ11 приводят к изменениям в структуре белка Kir6.2 и нарушению функционирования канала. В результате активность канала повышается, что способствует развитию инсулинорезистентности [8, 10]. Исследования последних лет выявили связь между полиморфным маркером rs5219 гена KCNJ11 и риском развития СД 2-го типа в ряде популяций [4].

Ген АВСС8 кодирует рецептор к сульфонилмочевине, который представляет собой белок, относящийся к семейству АТФ-связывающих кассетных транспортеров, который может быть ответственен за развитие СД 2-го типа. Было установлено, что мутации этого гена могут быть связаны с гиперинсулинемией [12]. Поджелудочная железа вырабатывает большое количество инсулина в течение длительного времени, что может привести к её истощению и нарушению нормального функционирования. Часто из-за гиперинсулинемии развивается метаболический синдром, который может быть предвестником сахарного диабета [8, 11].

Ген ADIPOQ кодирует белок адипонектин, связанный с развитием ожирения, метаболического синдрома и СД 2-го типа. Полиморфные варианты гена, такие как rs17300539 и rs1501299, ассоциированы с инсулинорезистентностью и дислипидемией. В разных популяциях выявлены связи между полиморфизмами ADIPOQ и риском СД2 [8, 12].

ADIPOR1 и ADIPOR2 — это рецепторы адипонектина, экспрессирующиеся в скелетной мускулатуре и печени соответственно. Исследования показали, что полиморфизмы этих генов также связаны с метаболическими нарушениями. Например, полиморфизм rs11061971 гена ADIPOR2 ассоциирован с риском развития СД2 в русской популяции. Однако следует отметить, что исследования ассоциации с СД2 в нескольких европейских популяциях показали противоречивые результаты [8].

Результаты молекулярно-генетических исследований выявили корреляцию между полиморфными вариантами генов рецепторов мелатонина и развитием сахарного диабета второго типа (СД2). В частности, два варианта однонуклеотидного полиморфизма гена MT2 (MTNR1B) — rs1387153 и rs10830963 — связаны с уровнем глюкозы натощак, секрецией инсулина и развитием СД2 в европейских популяциях [10, 11]. В норме уровень инсулина наиболее низкий ночью, когда повышается уровень мелатонина. Изменение циркадного ритма может привести к нарушению секреции инсулина [12].

Ген PPARG участвует в регуляции синтеза подсемейства ядерных рецепторов, известных как рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом [4]. Существует 3 подтипа таких рецепторов — PPAR-альфа, PPAR-дельтa и PPAR-гамма. Последний кодируется геном PPARG и регулирует дифференцировку адипоцитов [6]. Мутации в функциональных областях гена PPARG могут увеличивать поступление липидов в жировую ткань, превышающее ее емкость, что приводит к ожирению и инсулинорезистентности [10, 12]. В частности, мутация в гене PPARG ге1801282 вызывает изменение рецептора PPARy2, что приводит к нарушению метаболизма жирных кислот, инсулинорезистентности, дислипидемии, гипертонии, увеличению массы тела и нарушению гомеостаза глюкозы [4, 6].

Ген UCP2 (разобщающий белок 2), экспрессируемый многими видами тканей, препятствует выработке инсулина клетками поджелудочной железы. Белок UCP2 относится к семейству термогенинов, транспортеров внутренней мембраны митохондрий, уменьшающих градиент протонов и разобщающих окисление и фосфорилирование [11]. При потреблении продуктов с высоким содержанием жира экспрессия UCP2 в белых адипоцитах увеличивается, указывая на влияние UCP2 на скорость метаболизма и устойчивость к ожирению [12]. Генетические изменения в гене UCP2 воздействуют на патогенез ожирения и СД 2, в частности, мутация rs659366 G/A нарушает выработку инсулина [8].

Мутация rs1800849 С/Т гена UCP3 замедляет метаболизм жирных кислот, нарушая углеводный и жировой обмен. Замедленный метаболизм жирных кислот предшествует инсулинорезистентности и определяет количество жира, хранящегося в виде внутримышечных липидов, отрицательно коррелирующих с чувствительностью к инсулину [8, 12].

Выводы

Генная сеть СД 2-го типа представляет собой сложную систему, включающую в себя множество генов, которые регулируют метаболизм глюкозы, инсулина, липидов, водно-солевого баланса, артериального давления и иммунной системы.

У каждого пациента могут быть свои уникальные нарушения в различных метаболических системах, поэтому важно выявлять слабые звенья в этой цепи для эффективной терапии и профилактики [3, 7].

Персонализированная медицина, основанная на геномных и гормонально-метаболических технологиях, позволяет прогнозировать и лечить заболевания, подбирая индивидуальную терапию, снижая риски осложнений и улучшая диагностику [3, 7].

Внедрение новых генетических маркеров в тест-системы позволит повысить точность выявления предрасположенности к сахарному диабету второго типа и улучшить профилактику этого заболевания [3, 5, 7].

Список источников:

1. Diabetes Rates by Country 2024. URL: https://worldpopulationreview.com/country-rankings/diabetes-rates-by-country 

2. Laura del Bosque-Plata, Eduardo Martínez-Martínez, Miguel Ángel Espinoza-Camacho, Claudia Gragnoli; The Role of TCF7L2 in Type 2 Diabetes. Diabetes 1 June 2021; 70 (6): 1220–1228. URL: https://doi.org/10.2337/db20-0573

3. Nicolas J. Pillon, Ruth J.F. Loos, Sally M. Marshall, Juleen R. Zierath. Metabolic consequences of obesity and type 2 diabetes: Balancing genes and environment for personalized care. Cell, Volume 184, Issue 6, 1530 – 1544, March 18, 2021. URL:https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00162-8?dgcid=raven_jbs_aip_email

4. Omar Ali. Genetics of type 2 diabetes.World J Diabetes. 2013 Aug 15; 4(4):114–123. URL: 10.4239/wjd.v4.i4.114

5. Rexiati Ruze, Tiantong Liu, Xi Zou, Jianlu Song, Yuan Chen, Ruiyuan Xu, Xinpeng Yin, Qiang Xu. Obesity and type 2 diabetes mellitus: connections in epidemiology, pathogenesis, and treatments. Front. Endocrinol, 21 April 2023. Sec. Diabetes: Molecular Mechanisms. Volume 14 – 2023. URL: https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1161521

6. Sabitha Kandi, Venkataramana Kandi, Venkata Bharatkumar Pinnelli, Vikram Godishala. A Review of Signaling Pathways and the Genetics Involved in the Development of Type 2 Diabetes: Investigating the Possibility of a Vaccine and Therapeutic Interventions to Prevent Diabetes. American Journal of Clinical Medicine Research, 2018, Vol. 6, No. 2, 24-34. URL: https://doi: 10.12691/ajcmr-6-2-2

7. Williams, D. M., Jones, H., & Stephens, J. W. (2022). Personalized Type 2 Diabetes Management: An Update on Recent Advances and Recommendations. Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity, 15, 281–295. URL: https://doi.org/10.2147/DMSO.S331654

8. Агеева Е.С., Шрамко Ю.И., Кубышкин А.В., Фомочкина И.И., Жукова А.А., Таримов К.О., Настоящий С.Г., Заурова М.Б. Роль генетических факторов в вероятности развития сахарного диабета 2-го типа. Журнал «Анализ риска здоровью», 2024, № 3, стр.: 167–182. URL: https://journal.fcrisk.ru/sites/journal.fcrisk.ru/files/upload/article/789/health-risk-analysis-2024-3-17.pdf

9. Айламазян, Э. К. Сахарный диабет и репродуктивная система женщины   / под ред. Э. К. Айламазяна - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 432 с. - ISBN 978-5-9704-4325-5. - Текст: электронный // ЭБС "Консультант студента»: [сайт]. - URL: https://www.studentlibrary.ru/book/ISBN9785970443255.html

10. Киселева Т.А., Валеева Ф.В., Исламова Д.Р., Медведева М.С.. Генетические аспекты сахарного диабета 2 типа — Практическая медицина — Практическая медицина. Журнал для практикующих врачей и специалистов. Том 21 №3. 2023. URL: https://pmarchive.ru/geneticheskie-aspekty-saxarnogo-diabeta-2-tipa/

11. проф. Порядина Г.В., проф. Салмаси Ж.М. Патофизиология углеводного обмена. Сахарный диабет. Методическая разработка для самостоятельной работы студентов лечебного и педиатрического факультетов. М., РГМУ, 2013 URL: https://rsmu.ru/fileadmin/templates/DOC/Faculties/LF/pathophysiology/pat_fiz_uo_v_2017.pdf

12. Ширинкина А. С., Максимов А. Ю. Генетические факторы предрасположенности к сахарному диабету 2-го типа // Вестник Пермского федерального исследовательского центра. 2020. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/geneticheskie-faktory-predraspolozhennosti-k-saharnomu-diabetu-2-go-tipa