XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Во время беременности происходит сдвиг равенства свертывающей и противосвертывающей систем в пользу первой, для того чтобы предупредить кровотечения начиная с имплантации и до самих родов. Постепенно увеличивается концентрация тканевого тромбопластина, фибриногена, проконвертина, антигемофильного глобулина А, фактора Кристмана, фактора Прауэра-Стюарта, фактора Хагемана [1].

Большое значение в увеличении активности противосвертывающей системы крови имеет тканевой тромбопластин, его концентрация особенно повышается в миометрии, плаценте, что снижает риски появления отслойки плаценты [1].

Начиная с третьего месяца беременности повышается содержание фибриногена в плазме крови, который принимает участие в процессах имплантации и плацентации [2].

При этом снижается концентрация протеина S на 55%, так как повышается концентрация комплемента C4b, который является связывающим белком. Протеин S является кофактором протеина С, он в свою очередь осуществляет инактивацию неферментных факторов свертывания, благодаря чему способствует выходу тканевого активатора плазминогена из стенки сосуда. Помимо этого, увеличивается концентрация ингибитора активатора плазминогена-1, который снижает активность тканевого активатора плазминогена [1]. Соответственно при уменьшении концентрации протеина S и увеличению концентрации ингибитора активатора плазминогена-1 замедляется переход плазминогена в плазмин и снижается активность противосвертывающей системы крови.

Помимо физиологического повышения активности свертывающей системы крови во время беременности, возможны ее патологические изменения, вызванные тромбофилией.

Тромбофилия — это склонность к тромбообразованию, обусловленная генетическими или приобретенными факторами. Отсюда выделяют две большие группы тромбофилий: врожденные и приобретенные.

Врожденные тробофилии вызваны различными генетическими мутациями, основными из которых являются [3]: мутация Лейден G1691A, гомозиготная мутация протромбина G20210A, мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Помимо этого, встречаются [4] дефицит антитромбина, дефицит протеина C, дефицит протеина S и др.

Приобретенные тромбофилии могут возникнуть в результате приема лекарственных средств (глюкокортикоиды), повреждения стенки сосуда (катетеризация), заболеваний (болезни печени, антифосфолипидный синдром, системная красная волчанка, онкогематологические заболевания и др.) [5, 6, 4].

Цель нашей работы заключается в изучении влияния тромбофилии на исходы беременности.

Методы исследования: анализ научных статей.

Наследственные тромбофилии

Мутация Лейдена наследуется по аутосомно-доминантному принципу. В результате мутации в гене фактора Лейдена в 1691 нуклеотиде происходит замена гуанина на аденин [7], в связи с чем в молекуле изменяется 506 аминокислота аргинин на глютамин (мутация Arg 506 Gln) [8]. Вариант молекулы с замещенной аминокислотой устойчив к расщеплению активированного протеина С [8].

Gustavo Cernera и соавторы в своем исследовании оценивали частоту встречаемости девяти протромботических генов у пациентов, в анамнезе которых были выкидыш и повторное невынашивание беременности. Авторы пришли к выводу, что мутация Лейден ассоциирована с повышенным риском развития повторного невынашивания беременности и, помимо этого, повторной неудачной имплантации при проведении вспомогательных репродуктивных технологий [9].

Мутация протромбина также наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью [10], гомозиготы с мутацией G20210A встречаются редко. Происходит замена гуанина на аденин в 20210 нуклеотиде в 3-нетранслируемой области мРНК, что снижает ее гидролиз и эта мРНК накапливается, поэтому увеличивается синтез протромбина и его концентрация в плазме крови, сама структура белка не изменяется [11].

Ema Borsi и соавторы, изучая влияние наследственной тромбофилии на неблагоприятные исходы беременности, установили, что гомозиготная мутация протромбина G20210A является одним из факторов риска множественных выкидышей [12].

С другой стороны, Asma Basha и соавторы в своем исследовании не выявили связи между повторным невынашиваением беременности и мутацией Лейден или мутацией протромбина G20210A [13].

В норме MTHFR превращает 5,10-метилентетрагидрофолат в 5-метилтетрагидрофолат, который является донором метильной группы для превращения гомоцистеина в метионин [14]. Мутация MTHFR обусловлена полиморфизмом в основном 677 нуклеотида [15, 14], при котором происходит замена аминокислоты валин на аланин, при этом снижается активность фермента и соответственно повышается уровень гомоцистеина: гомозиготы имеют более высокие концентрации по сравнению с гетерозиготами [14].

L.-L. Huang и соавторы выяснили, что у женщин, гомозиготного типа по участку C677T гена MTHFR, повышен риск возникновения спонтанных абортов, аномалий развития плода, артериальной гипертензии, гестационного сахарного диабета [16].

Высокий уровень гомоцистеина является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [4, 14], заболеваний периферических сосудов [4].

В своем исследовании среди турецких женщин Dogan GO, Sahin O. выявили, что у женщин с невынашиванием беременности более высокий уровень гомоцистеина в плазме крови по сравнению с женщинами с нормально протекающей беременностью [17].

Наследственные тромбофилии, помимо влияния на увеличение тромбообразования, являются причинами нарушения имплантации и плацентации. Так недостаток протеинов S и C увеличивает апоптоз клеток трофобласта [4].

Антифосфолипидный синдром

Антифосфолипидный синдром (АФС)- системное аутоиммунной заболевание, вызванное антифосфолипидными антителами и характеризующееся рецидивирующими тромбозами, а у беременных женщин, помимо этого, акушерскими патологиями, такими как: плацентарная недостаточность, задержка роста плода, антенатальная гибель плода и другие [18].

В зависимости от проявлений АФС выделяют тромботический и акушерский АФС. Акушерский АФС является одной из основных причин привычного невынашивания беременности [18].

При акушерском АФС одной из мишеней является плацента. Маточно-плацентарная недостаточность развивается в результате нарушения поставки крови в межворсинчатое пространство при поражении спиральных артерий матки, при этом смерти плода предшествуют гипоксия плода, плацентарная дисфункция, задержка роста плода и др. [19].

Помимо этого, АФС может влиять на имплантацию эмбриона и ранние этапы его развития [19].

Выделяют критериальные антифосфолипидные антитела [20]: антитела к β2-гликопротеину 1 (β2-ГП-1), антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт, они используются для диагностики данного синдрома. Основными являются антитела к β2-ГП-1 [18].

Существует гипотеза «двух ударов», которая предполагает, что для развития АФС необходимо два события: постоянное присутствие антифосфолипидных антител, приводящее к тромбофилическому состоянию, и какое-либо стрессовое для организма воздействие, например травма, инфекция и другие [21].

Изначально считалось, что антифосфолипидные антитела могут непосредственно взаимодействовать с анионами фосфолипидов, однако позже было выявлено, что антитела взаимодействуют с фосфолипид-связывающими белками, например β2-гликопротеин-1, которые в свою очередь прикрепляются к анионам фосфолипидов. После связывания антител, белков и фосфолипидов мембран происходит активация эндотелиальных клеток и увеличение экспрессии ими молекул адгезии, таких как селектин-Е, повышение активности прокоагулянтных механизмов [21].

β2-гликопротеин-1 и антитела к нему

β2-гликопротеин-1 состоит из 5 доменов, 5-й домен заряжен положительно и связывается с отрицательно заряженными фосфолипидами клетки, а 1-й содержит эпитоп GLY40-ARG43, который распознает антитела к β2-ГП-1, обладает активностью волчаночного антикоагулянта и связан с тромбозами [19].

β2-гликопротеин-1 может быть представлен тремя формами: первая — это циклическая/замкнутая, в которой первый и пятый домены связаны, соответственно эпитоп спрятан и реже связывается с анионами фосфолипидов и комплементом. Вторая форма-открытая, J-форма, появляется после связывания с – анионами фосфолипидов посредством 5 домена или в присутствии антител к β2-гликопротеину-1, соответственно эпитоп на 1 домене оказывается открытым и может связываться с антителами. Третья форма- промежуточная S-форма, она возникает, когда β2-гликопротеин-1 взаимодействует с липополисахаридами. С помощью электронной микроскопии было доказано, что β2-гликопротеин-1 в более 99% находится в замкнутой конформацией, а открытая возникает лишь при взаимодействии с анионами фосфолипидов [22].

Открытый β2-гликопротеин-1 обладает разным влиянием на систему гемостаза. Он ингибирует FXII-зависимую активацию фибринолиза, после связывания с тромбином защищает его от инактивации гепариновым кофактором II, ингибирует инактивацию активированного фактора V активированным белком C и другие [22].

Возбудители некоторых инфекционных заболеваний при изучении экспериментальных моделей проявляли молекулярную мимикрию с пептидом, который синтезировали для получения эпитопов для антифосфолипидных антител [19].

β2-гликопротеин-1 экспрессируется клетками трофобласта и децидуальными клетками материнской части плаценты. Соответственно, антитела к нему, отрицательно влияют на миграцию трофобласта [23].

De Laat B. и соавторы в своем исследовании изучали связь между наличием специфических антифосфолипидных антител к домену I β2-ГП-1 и клиническими проявлениями АФС: тромбозы/акушерские осложнения. У пациентов, с IgG к домену I процент встречаемости тромбозов и акушерских осложнений был выше среди других пациентов с АФС [24].

Волчаночный антикоагулянт

Волчаночный антикоагулянт был найден у больных системной красной волчанкой, отсюда он и получил свое название [25]. Антикоагулянтом он назван, так как in vitro вызывает удлинение времени свертывания [26].

Волчаночный антикоагулянт — это смесь антифосфолипидных антител. Он препятствует взаимодействию фосфолипидов с кофакторами коагуляции [20]. В 40% случаев причиной повышения волчаночного коагулянта является системная красная волчанка, а в 20% - антифосфолипидный синдром [25]. В патогенезе также лежит принцип взаимодействия антител с отрицательно заряженными фосфолипидами мембран эндотелия и тромбоцитов посредством белка β2-ГП-1, участок которого является эпитопом для антител [25].

Антикардиолипиновые антитела

Антикардиолипиновые антитела имеют аналогичный принцип действия, как и волчаночный антикоагулянт и антитела к β2-ГП-1. Они воздействуют на кардиолипин с помощью β2-гликопротеина-1 [21].

Влияние критериальных антител на исходы беременности

Walter I. J. и соавторы в своем метаанализе подтвердили развитие акушерских осложнений у пациенток с наличием всех трех типов антител, описанных выше. Осложнения, закономерность развития которых была выявлена: преэклампсия и задержка развития плода. Помимо этого, у пациенток с волчаночным антикоагулянтом был выявлен повышенный риск преждевременных родов [27].

Аннексин V

Существуют некритериальные антифосфолипидные антитела, появление которых также может влиять на систему гемостаза.

Аннексин V — это кальцийзависимый белок из группы аннексинов, который является антикогулянтом. Он способен связываться с анионами фосфолипидов, таких как фосфатидилсерин, тем самым образуя на поверхности мембран эндотелиальных клеток и ворсинах трофобласта защитный слой. Соответственно антитела к аннексину V нарушают эту защиту мембран и повышают риск тромбообразования. Акушерский АФС синдром обусловлен чувствительностью клеток трофобласта к антителам против аннексина V [20].

Guo X. и соавторы, изучая корреляцию между наличием антианнексиновых антител и акушерских осложнений, получили, что женщины с антителами к аннексину V имели более высокий процент развития артериальной гипертензии, вызванной беременностью, или преждевременные роды [28].

Сочетание врожденной тромбофилии и акушерского АФС

Blanca Camacho Sáez и соавторы изучили влияние наследственной тромбофилии у пациенток с АФС на исходы беременности. Они пришли к выводу, что у пациенток с наследственной тромбофилией и АФС по сравнению с пациентками только с АФС не увеличивается тенденция к тромбообразованию во время беременности или в послеродовом периоде, а акушерский прогноз не ухудшается [29].

Таким образом, тромбофилии вызывают такие осложнения беременности, как: повторное невынашивание беременности, выкидыши, задержка роста плода, плацентарная недостаточность и др. Сочетание врожденной и приобретенной тробфофилий не ухудшает акушерский анамнез.

Список литературы:

1. Мурашко А.В., Драпкина Ю.C., Королева Н.С. Течение беременности и свертывающая система крови // Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2016. - № 3(4). – С. 181—187.

2. Павловская Ю.М., Воробьева Н.А. Фибриноген и фактор XIII при беременности // Вестник Северного (Арктического) Федерального университета. Серия: медико-биологические науки. - 2015. - №1. - С. 68-75.

3. Spanoudaki M, Itziou A, Cheimaras A, Tsiripidis O, Risvas G, Tsitlakidou N, Balis V. Investigating the Matrix of Factor V Leiden (G1691A), Factor II Prothrombin (G2021A), MTHFR C677T and A1298G Polymorphisms in Greek Population: A Preliminary Study. Med Sci (Basel). 2024 Nov 5;12(4):61. doi: 10.3390/medsci12040061. PMID: 39584911; PMCID: PMC11587029.

4. Белоцерковцева Л. Д., Исаев Т. И., Коваленко Л. В. Наследственные тромбофилии при осложненном течении и неблагоприятных исходах беременности // Вестник СурГу. Медицина. - 2019. - №4 (42). - С. 66-73.

5. Гуляева И.Л., Веселкова М.С., Завьялова О.Р. Этиология, патогенез, принципы патогенетической терапии лейкозов // Научное обозрение. Педагогические науки. - 2019. - №5. – Ч.3. – С.47-50.

6. Гуляева И.Л., Булатова И.А., Пестренин Л.Д. Характеристика показателей системы гемостаза у пациентов с фиброзом и циррозом печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018;156(8): 21–24. doi: 10.31146/1682-8658-ecg-156-8-21-24

7. Мальцева Л. И., Павлова Т. В. Генетические аспекты гестоза // Практическая медицина. - 2011. - №6 (54). - С. 7-11.

8. Yusuf M, Gupta A, Kumar A, Afreen S. Mechanism and pathophysiology of activated protein C-related factor V leiden in venous thrombosis. Asian J Transfus Sci. 2012 Jan;6(1):47-8. doi: 10.4103/0973-6247.95053. PMID: 22623845; PMCID: PMC3353632.

9. Cernera G, Liguori R, Bruzzese D, Castaldo G, De Placido G, Conforti A, Amato F, Alviggi C, Comegna M. The relevance of prothrombotic genetic variants in women who experienced pregnancy loss or embryo implantation failure: A retrospective analysis of 1922 cases. Int J Gynaecol Obstet. 2024 Apr;165(1):148-154. doi: 10.1002/ijgo.15282. Epub 2023 Dec 19. PMID: 38112221.

10. Elkattawy S, Alyacoub R, Singh KS, Fichadiya H, Kessler W. Prothrombin G20210A Gene Mutation-Induced Recurrent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism: Case Report and Literature Review. J Investig Med High Impact Case Rep. 2022 Jan-Dec; 10:23247096211058486. doi: 10.1177/23247096211058486. PMID: 35426321; PMCID: PMC9016586.

11. Roman-Gonzalez A, Cardona H, Cardona-Maya W, Alvarez L, Castaneda S, Martinez J, Torres JD, Tobon L, Bedoya G, Cadavid A. The first homozygous family for prothrombin G20210A polymorphism reported in Latin America. Clin Appl Thromb Hemost. 2009 Feb;15(1):113-6. doi: 10.1177/1076029608325049. Epub 2008 Sep 30. PMID: 18829602.

12. Borsi E, Potre O, Ionita I, Samfireag M, Secosan C, Potre C. Risk Factors of Thrombophilia-Related Mutations for Early and Late Pregnancy Loss. Medicina (Kaunas). 2024 Mar 22;60(4):521. doi: 10.3390/medicina60040521. PMID: 38674167; PMCID: PMC11051961.

13. Basha A, Alkhatib Y, Tashtoush T, Yousef M, Oweidi L, Alkhatib M, Al-Aqrabawi S, Jarrar Y, Awidi A. Recurrent Early Pregnancy Loss and Congenital Thrombophilia: A Prospective Study. J Clin Med. 2024 Nov 15;13(22):6871. doi: 10.3390/jcm13226871. PMID: 39598015; PMCID: PMC11594696.

14. Liew SC, Gupta ED. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases. Eur J Med Genet. 2015 Jan;58(1):1-10. doi: 10.1016/j.ejmg.2014.10.004. Epub 2014 Nov 4. PMID: 25449138.

15. Wang M, Zheng Q, You L, Wang H, Jia P, Liu X, Zeng C, Xu G. Quantification of multi-pathway metabolites related to folate metabolism and application in natural population with MTHFR C677T polymorphism. Anal Bioanal Chem. 2024 Dec 18. doi: 10.1007/s00216-024-05688-w. Epub ahead of print. PMID: 39690314.

16. Huang, L.-L & Tong, J.-R & Huang, Y & Wei, Y.-N & Chen, H.-F & Chen, Y & Su, J.-Y & Deng, L. (2023). Association of MTHFR gene C677T polymorphism with pregnancy outcome. European review for medical and pharmacological sciences. 27. 166-171. doi:10.26355/eurrev_202301_30868

17. Dogan GO, Sahin O. Exploring the association of hyperhomocysteinemia with early pregnancy losses: A retrospective case-control study in a tertiary clinic in Türkiye. Medicine (Baltimore). 2024 Aug 9;103(32):e39101. doi: 10.1097/MD.0000000000039101. PMID: 39121310; PMCID: PMC11315492.

18. Якубова Д.И., Маркова Е.В., Матвеева В.А., Тоноян Л.А., Царькова М.А., Чобанян А.Г. Антифосфолипидный синдром: диагностика и лечение при беременности, плацентарная недостаточность при антифосфолипидном синдроме: обзор литературы // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2024. - № 26(7). – С. 14-21.

19. Gris J.-C., Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Khizroeva D.Kh., Khamani N.M. Antiphospholipid syndrome and pregnancy. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2018. - № 10. С. 5-11. (in Russian)

20. Оруджова Э.А., Самбурова Н.В., Аничкова Е.В., Гоциридзе К.Э., Бицадзе В.О. Тромбофилии в патогенезе задержки роста плода // Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2021. - №15(2). С. 189–200.

21. Patriarcheas V, Tsamos G, Vasdeki D, Kotteas E, Kollias A, Nikas D, Kaiafa G, Dimakakos E. Antiphospholipid Syndrome: A Comprehensive Clinical Review. J Clin Med. 2025 Jan 23;14(3):733. doi: 10.3390/jcm14030733. PMID: 39941405; PMCID: PMC11818257.

22. Arreola-Diaz R, Majluf-Cruz A, Sanchez-Torres LE, Hernandez-Juarez J. The Pathophysiology of The Antiphospholipid Syndrome: A Perspective From The Blood Coagulation System. Clin Appl Thromb Hemost. 2022 Jan-Dec; 28:10760296221088576. doi: 10.1177/10760296221088576. PMID: 35317658; PMCID: PMC8950029.

23. Пашов А. И., Алавердян А. Э., Бундуки А. В., Рачковская В. В. Антифосфолипидный синдром в акушерстве: современный взгляд на проблему // Сибирское медицинское обозрение. 2024. № 1(145). С. 5-12. – DOI 10.20333/25000136-2024-1-5-12. – EDN PRRPBD.

24. de Laat B, Pengo V, Pabinger I, Musial J, Voskuyl AE, Bultink IE, Ruffatti A, Rozman B, Kveder T, de Moerloose P, Boehlen F, Rand J, Ulcova-Gallova Z, Mertens K, de Groot PG. The association between circulating antibodies against domain I of beta2-glycoprotein I and thrombosis: an international multicenter study. J Thromb Haemost. 2009 Nov;7(11):1767-73. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03588.x. Epub 2009 Aug 19. PMID: 19694946.

25. Роженцева, Д. А. Волчаночный антикоагулянт при невынашивании беременности // Международный студенческий научный вестник. 2018. № 4-2. С. 289-292. – EDN UPBUYZ.

26. Шпилюк М.А., Белова К.В., Кречетова Л.В. Особенности определения волчаночного антикоагулянта на примере клинического случая // Мать и дитя. 2024. - №3 (41). С. 8

27. Walter IJ, Klein Haneveld MJ, Lely AT, Bloemenkamp KWM, Limper M, Kooiman J. Pregnancдy outcome predictors in antiphospholipid syndrome: A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2021 Oct;20(10):102901. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102901. Epub 2021 Jul 16. PMID: 34280554.

28. Guo X, Xiang J, Zhang W, Zheng X, Dai Y, Cai Z. Association of Anti-Annexin A5 Antibody With Pregnancy Outcomes: A Cohort Study: Anti-annexin A5 antibody with pregnancy outcomes. Am J Reprod Immunol. 2024 Oct;92(4):e13936. doi: 10.1111/aji.13936. PMID: 39381915.

29. Camacho Sáez B, Martínez-Taboada VM, Merino A, Comins-Boo A, González-Mesones B, Del Barrio-Longarela S, Riancho-Zarrabeitia L, López-Hoyos M, Hernández JL. Impact of Inherited Thrombophilia in Women with Obstetric Antiphospholipid Syndrome: A Single-Center Study and Literature Review. Biomedicines. 2024 May 25;12(6):1174. doi: 10.3390/biomedicines12061174. PMID: 38927381; PMCID: PMC11201097.

Код для цитирования: Скопировать