XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Актуальность.

Актуальность исследования NAD+ обусловлена его важной ролью во многих биологических процессах в организме. Этот кофермент участвует в окислительно-восстановительных реакциях, регулирует энергетический обмен и играет ключевую роль в метаболизме. NAD+ также связан с процессами старения, нейродегенеративными заболеваниями и другими патологиями. Понимание его функций и механизмов действия может привести к разработке новых методов лечения и профилактики этих состояний.

Введение.

NAD+ (никотинамидадениндинуклеотид) — это естественный кофермент, который участвует в множестве биохимических реакциях в организме человека. В теле человека насчитывается около 37,2 триллионов клеток, и каждая из них нуждается в NAD+.

NAD+ играет ключевую роль в производстве энергии, участвуя в процессах, обеспечивающих более 90% энергетических потребностей организма. Он также важен для работы различных систем, включая метаболизм, восстановление ДНК и регуляцию генов.

NAD+ — одна из древнейших молекул на Земле, и её снижение в организме может быть связано с возрастными изменениями и развитием заболеваний, таких как нейродегенерация, метаболический синдром и сердечно-сосудистые патологии [5].

Цель исследования: описать связь старения с изменением NAD-зависимых ферментов и нарушением его синтеза.

Методы исследования: анализ отечественных и зарубежных литературных источников, включая монографии, статьи, диссертации, научные доклады, отчеты и другие публикации, относящиеся к теме исследования.

Результаты исследования и их обсуждение.

Британские биохимики Артур Харден и Уильям Джон Янг открыли НАД+ в 1906 году. Изучая дрожжевые экстракты во время спиртового брожения, они выделили НАД+. С помощью длительной и сложной процедуры Ханс фон Эйлер-Хельпин очистил НАД+. Тридцать лет спустя, в 1936 году, немецкий учёный и лауреат Нобелевской премии Отто Генрих Варбург открыл функцию НАД+ по обмену электронами в процессе выработки энергии в клетках [2].

В 1938 году Конрад Эльвехем обнаружил предшественники витамина NAD+ и показал, что никотинамид в печени обладает «анти-чёрным языковым эффектом». В 1939 году Эльвехем представил доказательства того, что ниацин можно использовать для синтеза NAD+. В начале 1940-х годов Артур Корнберг обнаружил фермент — никотинамидмононуклеотид-аденилатциклазу (NMNAT) — в пути биосинтеза NAD+. В 1949 году американские биохимики Моррис Фридкин и Альберт Л. Ленинджер доказали, что NAD+ с присоединённым водородом (NADH) связывает метаболические пути, такие как цикл лимонной кислоты, с синтезом клеточной энергии в виде молекул аденозинтрифосфата (АТФ). В 1958 году Джек Прейсс и Филип Хэндлер открыли промежуточные молекулы-предшественники и ферменты, участвующие в пути биосинтеза NAD+. Таким образом, синтез NAD+ из никотиновой кислоты называется путём Прейсса-Хэндлера [1,2].

Связь NAD+ с метаболизмом и здоровым старением остаётся предметом интенсивных исследований в XXI веке. Открытие сиртуинов, белков, функционально зависящих от NAD+ и участвующих в восстановлении ДНК и клеточной антиоксидантной активности, в 2000 году Шин-Ичиро Имаи и его коллегами из лаборатории Леонарда П. Гуаренте вызвало повышенный интерес к NAD+. В связи с этим в 2009 году Имаи выдвинул «гипотезу мира NAD+», согласно которой сиртуины и синтезирующий NAD+ фермент никотинамидфосфорилтрансфераза (NAMPT) регулируют старение и продолжительность жизни млекопитающих. В 2016 году Имаи расширил свою гипотезу до «Гипотезы мира НАД+ 2.0», которая предполагает, что НАМПТ вне клетки (внеклеточный НАМПТ) из жировой ткани (адипозной ткани) поддерживает уровень НАД+ в центре гормонального контроля мозга, гипоталамусе, чтобы сохранить здоровье скелетных мышц и предотвратить их ослабление с возрастом.

Никотинамидадениндинуклеотид (NAD+) — важный кофермент, который присутствует во всех живых клетках. Он был открыт ещё в 1906 году английскими биохимиками Артуром Харденом и Уильямом Джоном Янгом.

NAD+ играет ключевую роль в контроле жизненно важных биологических функций. Он действует как переносчик электронов в многочисленных химических окислительно-восстановительных реакциях, включая некоторые этапы метаболизма глюкозы, β-окисление, синтез жирных кислот, холестерина, стероидов и другие процессы [3].

NAD существует в двух формах: NAD+ и NADH. Основное различие между этими формами заключается в том, что NADH содержит на 2 электрона больше, чем NAD+.

С питанием мы получаем субстраты для синтеза NAD+ в клетке, такие как аминокислота триптофан, различные формы витамина В3 и предшественники NAD+, такие как никотинамид (NAM), никотиновая кислота (NA), никотинамидмононуклеотид (NMN) и никотинамид рибозид (NR). Поскольку во время физиологической активности ферментов NAD+ постоянно разрушается, он должен быть повторно синтезирован. Наиболее распространённым предшественником NAD+ у людей является никотинамид, который может использоваться для образования никотинамидмононуклеотида с помощью фермента никотинамидфосфорибозилтрансферазы (NAMPT) [2].

Эндогенный биосинтез NAD+ требует присутствия следующих веществ:

1. Для синтеза de novo — триптофана. Этот путь требует 8-ступенчатого процесса и не способен самостоятельно поддерживать физиологические уровни NAD+. Никотиновой кислоты (NАК).

2. Никотинамида (NAM).

3. Никотинамид рибозида (NR).

4. Н
   икотинамидмононуклеотида (NMN) (Рисунок 1).

Рисунок 1 – Биосинтез NAD+. NR – Никотинамид рибозида, NMN – Никотинамидмононуклеотида, NAD+ – никотинамидадениндинуклеотид.

NMN обеспечивает грызунам широкий спектр преимуществ, связанных с долголетием. Эти преимущества включают защиту от сердечно-сосудистых, метаболических и неврологических возрастных заболеваний.

Хотя на сегодняшний день нет исследований, напрямую показывающих, что NMN увеличивает продолжительность жизни грызунов, многочисленные исследования показали, что он улучшает продолжительность здоровой жизни (продолжительность здоровой жизни). Например, исследование, проведённое в лаборатории Син-Ичиро Имаи, показало, что добавление NMN в воду для пожилых мышей подавляло связанное с возрастом увеличение веса, улучшало энергетический обмен, повышало физическую активность, увеличивало чувствительность к инсулину и улучшало зрение [1].

Что касается воздействия NMN на заболевания, связанные с возрастом, то эта молекула показала многообещающие результаты в исследованиях сердечно-сосудистых заболеваний на мышах. Например, было доказано, что NMN облегчает распространённое заболевание сердца, которое возникает с возрастом, — рубцевание сердечной мышцы (фиброз). Одно исследование показало, что NMN предотвращает увеличение сердца и фиброз, предотвращая сердечные заболевания. Другое исследование сердечно-сосудистой системы на мышах показало, что NMN предотвращает переход клеток кровеносных сосудов в непролиферативное состояние, при котором они выделяют воспалительные молекулы, называемые факторами старения. NMN также нормализовал высокое кровяное давление у мышей, вероятно, за счёт улучшения состояния кровеносных сосудов и уменьшения количества стареющих клеток кровеносных сосудов. Эти исследования показывают, что NMN может помочь сохранить функцию сердца при старении.

Исследования на грызунах также показали, что NMN улучшает метаболизм при старении. На жировых клетках мышей (адипоцитах) исследователи показали, что NMN повышает метаболическую активность и уменьшает воспаление. Если эти результаты применимы к людям, то они говорят о том, что NMN может способствовать снижению веса и здоровому энергетическому обмену.

С возрастом возникают неврологические заболевания, такие как потеря памяти. У некоторых людей эти заболевания приводят к полномасштабным нейродегенеративным расстройствам. Некоторые исследования на грызунах показали, что NMN можно использовать для предотвращения или замедления возрастных нейродегенеративных заболеваний. В частности, исследование на мышах показало, что NMN может восстанавливать способность к запоминанию у мышей с нарушениями памяти, вызванными диабетом. В этом исследовании NMN сохранял нейроны, которые часто погибают из-за недостатка питательных веществ при диабете. Другие исследования показали, что NMN улучшает формирование кровеносных сосудов в мозге, увеличивая приток крови к мозгу и улучшая его работу. Эти исследования подтверждают, что NMN помогает сохранить когнитивные способности и борется с возрастными неврологическими расстройствами.

Также было показано, что NR увеличивает продолжительность жизни в исследованиях на грызунах. В частности, одно исследование на мышах показало, что добавление этой молекулы увеличивает выносливость при беге у пожилых мышей. Эти улучшения в физических функциях были вызваны улучшением здоровья митохондрий, о чём свидетельствует повышение уровня потребления кислорода митохондриями под воздействием NR. Это же исследование показало, что NR увеличивает среднюю продолжительность жизни мышей примерно на 5%. Эти результаты делают добавки с NR перспективными для более здорового старения [4].

NMN является самым непосредственным предшественником НАД+ и находится всего в одном ферментативном шаге от образования НАД+. По сравнению с другими предшественниками, NMN только недавно был протестирован в клинических испытаниях для лечения возрастных нарушений. Одно исследование с участием мужчин показало, что NMN эффективно повышает уровень НАД+ в крови. Было показано, что всего 125 мг NMN почти удваивают уровень НАД+ в крови через четыре недели, после чего уровень НАД+ стабилизируется. Другое исследование NMN компании MIB-626 (основанной Дэвидом Синклером) также показало удвоение уровня NAD+ в крови, особенно у людей среднего и старшего возраста [4,5].

Несколько исследований показали, что NMN улучшает физическую работоспособность и качество сна. У пожилых людей NMN улучшает качество сна и физическую работоспособность. Эта доза NMN также увеличивает силу хвата и скорость ходьбы у пожилых мужчин, а также улучшает работу мышц и подвижность. Другие исследования также показали, что NMN улучшает физическую работоспособность и качество сна. Кроме того, NMN улучшает использование кислорода мышцами и физическую работоспособность у бегунов-любителей.

У женщин в постменопаузе с преддиабетом, избыточным весом или ожирением NMN повышал уровень NAD+ в мышцах и лейкоцитах и улучшал чувствительность к инсулину, что позволяет предположить, что NMN может предотвращать диабет 2-го типа. Также у женщин в постменопаузе NMN улучшал метаболизм глюкозы и холестерина, уровень гормонов и показатели старения кожи.

Также было показано, что добавки с NMN увеличивают длину теломер в лейкоцитах у пожилых людей. Сокращение теломер связано со старением, поэтому эти результаты показывают, что NMN замедляет молекулярное старение. В подтверждение этого было показано, что NMN уменьшает биологический возраст лейкоцитов у пожилых людей.

В целом, можно сказать, что NMN может улучшить физическую активность и качество сна пожилых людей, а также замедлить старение кожи и повысить чувствительность к инсулину [4].

Наряду с NMN, NR является одним из наиболее изученных предшественников НАД+ у людей. NR содержится в молоке и может приниматься в качестве добавки.

Клинические исследования показали, что NR повышает уровень НАД+ в цельной крови и лейкоцитах у людей среднего и пожилого возраста соответственно. Однако он не повышает уровень НАД+ в мышцах у пожилых людей, даже при высоких дозах.

Хотя NR, по-видимому, не повышает уровень NAD+ в мышцах, он снижает маркеры воспаления в крови и сердце. Эти результаты позволяют предположить, что NR может снижать воспаление, которое является основной причиной старения при хронической активации.

Что касается упражнений на выносливость, то, по-видимому, NR приносит пользу только пожилым людям. NR не улучшил выносливость после недели приёма добавок у молодых мужчин. Однако NR улучшил результаты упражнений у пожилых, но не у молодых людей.

У пожилых мужчин с ожирением NR не улучшал чувствительность к инсулину или состав тела. Однако в гораздо менее масштабном исследовании NR улучшил состав тела у взрослых с избыточным весом или ожирением. В другом исследовании с участием взрослых с избыточным весом или ожирением среднего и старшего возраста NR не оказал существенного влияния, за исключением повышения уровня NAD+ в крови. Таким образом, влияние NR на состав тела у взрослых среднего и старшего возраста неясно.

Некоторые компании комбинируют NR с птеростильбеном, антиоксидантом растительного происхождения. Было доказано, что эта комбинация повышает уровень NAD+ в крови, снижает диастолическое артериальное давление и улучшает физическую работоспособность у пожилых людей. Эта комбинация также уменьшает воспаление у взрослых с неалкогольной жировой болезнью печени. Кроме того, комбинация NR и птеростильбена, по-видимому, замедляет прогрессирование бокового амиотрофического склероза [5].

Заключение.

Статья о NAD+ подчеркивает его ключевую роль в биологических процессах организма, важность для производства энергии, метаболизма, восстановления ДНК и регуляции генов. Открытие NAD+ и его функций стало результатом многолетних исследований, начиная с работ Артура Хардена и Уильяма Джона Янга в 1906 году.

С тех пор исследования продолжились, и в XXI веке особое внимание уделяется связи NAD+ с метаболизмом и старением. Открытие сиртуинов и гипотеза «мира NAD+» Шин-Ичиро Имаи указывают на то, что NAD+ может играть центральную роль в регуляции клеточного старения и продолжительности жизни. Хотя некоторые исследования показывают, что повышение уровня NAD может иметь положительные эффекты на здоровье, не стоит рассматривать это как «эликсир молодости». Повышение уровня NAD может улучшить общее состояние организма и замедлить некоторые возрастные изменения, но оно не является чудодейственным средством.

Несмотря на значительные достижения в понимании функций NAD+, многие аспекты его метаболизма и роли в организме остаются недостаточно изученными. Тем не менее, современные исследования продолжают расширять наши знания о NAD+ и его влиянии на здоровье и долголетие.

Таким образом необходимость дальнейших исследований для более глубокого понимания механизмов, связанных с NAD+, и разработки методов его регуляции и повышения уровня в организме для улучшения здоровья и продолжительности жизни.

Дальнейшие исследования в этой области могут помочь разработать новые подходы к лечению заболеваний, связанных с нарушением синтеза NAD+.

Благодарность

Выражаем благодарность в подготовке к публикации доценту кафедры химии, к. биол. н. Амелиной Людмиле Владимировне.

Список литературы

1. Копаева, Н. А. Биохимия: учебное пособие / Н. А. Копаева, Е. В. Ласкателев. — Липецк: Липецкий ГПУ, 2023. — 79 с.

2. Лобанов В. Г. Биохимия питания : учебное пособие для вузов / В. Г. Лобанов, Л. В. Капрельянц, В. В. Литвяк [и др.]. — Санкт-Петербург: Лань, 2025. — 456 с.

3. Стрыгин А. В. Биохимия: учебное пособие / А. В. Стрыгин, Б. Е. Толкачев, А. М. Доценко, Е. И. Морковин. — Волгоград: ВолгГМУ, 2022. — 132 с.

4. Poljšak B, Kovač V, Milisav I. Current Uncertainties and Future Challenges Regarding NAD+ Boosting Strategies. Antioxidants (Basel). 2022 Aug 24;11(9):1637. doi: 10.3390/antiox11091637. PMID: 36139711; PMCID: PMC9495723.

5. Zhang H, Ryu D, Wu Y, Gariani K, Wang X, Luan P, D’Amico D, Ropelle ER, Lutolf MP, Aebersold R, Schoonjans K, Menzies KJ, Auwerx J. NAD⁺ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science. 2016 Jun 17;352(6292):1436-43. Doi.