XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) – это приобретенный синдром, характеризующийся внутрисосудистой активацией свертывания крови без специфической локализации и возникающий из-за множества причин. ДВС-синдром – сложнейшая и важнейшая проблема современной клинической медицины, включая акушерство и перинатологию. Актуальность ее обусловлена высочайшей перинатальной смертностью, а также большим числом осложнений в родах и послеродовом периоде. Цель исследования: рассмотреть основные механизмы, этиологию, диагностику и методы лечения ДВС-синдрома.

Материалы и методы исследования

Выполнен поиск публикаций в международных научных базах данных: научной электронной библиотеке eLibrary, Google Scholar, ScienceDirect, библиотеке Кокрейновского сообщества, PubMed/Medline за последние 10 лет. Представлены данные по диагностическим критериям и маркерам ДВС-синдрома, а также современному подходу к терапии.

Результаты исследования и их обсуждение

Уже в XIX веке были сделаны одни из первых клинических и патофизиологических наблюдений, связанных с ДВС-синдромом. Одним из первых сообщений об этом была работа Dupuy, опубликованная в 1834 г., в которой автор описал результаты действия внутривенных инъекций из ткани мозга у животных. Животные практически сразу умирали, и при аутопсии обнаруживались рассеянные по всему кровотоку тромбы, предположительно формировавшиеся за счет системной активации свертывания крови, зависимой от тканевого фактора. Спустя 30 лет А. Trousseau описал предрасположенность к тромбообразованию и вазоокклюзии у пациентов с прогрессирующей злокачественной опухолью. Более точное описание ДВС-синдрома и его патогенеза было сделано лишь в 1955 г., когда были получены новые сведения о механизме свертывания крови и стали доступны более современные тесты. O.D. Ratnoff и соавт. тщательно описали патологические изменения гемостаза у женщин, у которых наблюдалась гибель плода и анафилактоидный синдром беременности. Механизмы, по которым ДВС может приводить к кровотечениям, стали более понятны только в 1961 г., когда H.G. Lasch с соавт. ввели понятие «коагулопатия потребления». А в 1965 г. D.G. McKay заявил о ключевой роли ДВС-синдрома в акушерской практике и предположил, что ДВС является «промежуточным механизмом» многих болезней человека, опубликовав первую книгу о ДВС-синдроме. В наше время выглядит аксиоматично, что синдром определяет исход процесса [1, с. 58-59].

ДВС-синдром связан с высоким риском макро- и микрососудистого тромбоза и прогрессирующей коагулопатией потребления, что приводит к повышенному риску кровотечения. Несколько патологических состояний могут вызвать ДВС, среди которых наиболее частыми провоцирующими факторами являются сепсис, рак, травма и осложнения во время родов. Развитие микрососудистых тромбозов приводит к потреблению факторов свертывания крови и тромбоцитов и кровотечению. У пациентов с ВИЧ-инфекцией часто наблюдается исходная дисрегуляция системы свертывания крови, которая может усилить тяжесть и расстройство проявления ДВС. У пациентов с хронической болезнью сердца наблюдается значительно более выраженное нарушение регуляции гемостатической системы, эндотелиальная дисфункция, системное воспаление, дисфункция печени, что может способствовать развитию ДВС-синдрома [2]. Хотя первые клинические наблюдения, связанные с ДВС были сделаны в 19 веке, детальные знания о патогенезе синдрома были получены только в последние десятилетия.

Процесс коагуляции находится под контролем ингибиторов, которые ограничивают образование сгустка, тем самым предотвращая распространение тромба. Этот баланс прерывается каждый раз, когда увеличивается прокоагулянтная активность факторов коагуляции или уменьшается активность естественных ингибиторов.Первичный гемостаз – это результат сложных взаимодействий между тромбоцитами, стенкой сосуда и адгезивными белками, который приводит к образованию начальной «тромбоцитарной пробки».  Эндотелиоциты, выстилающие сосудистую стенку, проявляют антитромботические свойства благодаря нескольким факторам, а именно: отрицательно заряженным гепариноподобным гликозаминогликанам, нейтральным фосфолипидам, синтезу и секреции ингибиторов тромбоцитов, ингибиторам коагуляции и активаторам фибринолиза. Напротив, субэндотелиальный слой является высокотромбогенным и содержит коллаген, фактор Виллебранда (vWF) и другие белки, такие как ламинин, тромбоспондин и витронектин, которые участвуют в адгезии тромбоцитов. Любое сосудистое повреждение приводит к вазоспазму, опосредованному рефлекторными нейрогенными механизмами и высвобождением местных медиаторов, таких как эндотелин и тромбоксан А2 (TxA2), синтезируемый тромбоцитами [3, с. 515].

Тромбоциты — это дискообразные, безъядерные клеточные фрагменты, предщественники мегакариоцитов. Они играют ключевую роль в гемостазе, образуя начальную гемостатическую пробку, которая обеспечивает поверхность для сборки активированных факторов коагуляции. Тромбоциты имеют два типа гранул:

• α-гранулы содержат P-селектин, фибриноген, фибронектин, фактор V, фактор VIII, тромбоцитарный фактор IV, тромбоцитарный фактор роста и фактор роста опухоли-α (TGF-α);

• δ-гранулы или плотные гранулы — содержат аденозинтрифосфат (АТФ), аденозиндифосфат (АДФ), кальций (Ca), серотонин, гистамин и адреналин.

Обычно тромбоциты не прилипают к неповрежденному сосудистому эндотелию. После повреждения сосудов тромбоциты прилипают к коллагену и фактору Виллебранда (vWF) в субэндотелиальной ткани и претерпевают морфологические изменения, приобретая неровную поверхность, образуя многочисленные псевдоподии, тем самым резко увеличивая свою площадь поверхности. Формирование тромбоцитарной пробки включает ряд этапов:

1. Адгезия тромбоцитов;

2. Дегрануляция тромбоцитов;

3. Агрегация тромбоцитов.

Простациклин ингибирует агрегацию тромбоцитов. Баланс между тромбоксаномA2 и простациклином приводит к локализованной агрегации тромбоцитов, тем самым предотвращает расширение сгустка и поддерживает проходимость просвета сосуда [3, с. 516-518].

Каскад коагуляции классифицируют на внутренний и внешний пути, оба из которых сходятся на активации фактора X.

Внешний путь. Он считается первым шагом в плазма-опосредованном гемостазе. Он активируется тканевым фактором, который экспрессируется в субэндотелиальном слое сосудистой стенки. В нормальных физиологических условиях сосудистый эндотелий минимизирует контакт между TF и ​​плазменными прокоагулянтами, но сосудистое повреждение обнажает TF, который связывается с фактором VIIa и кальцием, способствуя превращению фактора X в Xa.

Внутренний путь. Это параллельный путь активации тромбина фактором XII. Он начинается с фактора XII, кининогена, прекалликреина и фактора XI, что приводит к активации фактора XI. Активированный фактор XI далее активирует фактор IX, который затем взаимодействует со своим кофактором (фактором VIII) для формирования комплекса теназы на поверхности фосфолипида для активации фактора X.

Общий путь. Активированный фактор X вместе со своим кофактором (фактором V), тканевыми фосфолипидами, тромбоцитарными фосфолипидами и кальцием образует комплекс протромбиназы, который преобразует протромбин в тромбин. Этот тромбин далее расщепляет циркулирующий фибриноген до нерастворимого фибрина и активирует фактор XIII, который ковалентно сшивает полимеры фибрина, включенные в тромбоцитарную пробку. Это создает фибриновую сеть, которая стабилизирует сгусток и формирует окончательную вторичную гемостатическую пробку [3, с. 519].

Патогенез активации процесса свертывания крови при ДВС-синдроме определяется следующими патологическими процессами:

1. Активацией свёртывающей системы крови за счет массивной продукции тканевого фактора (ТФ), протеаз, опухолевых прокоагулянтов. На всех стадиях ДВС, даже в фазу выраженной кровоточивости, в сосудистом русле образуются микросгустки. Характерна тромбинемия, которая инициируется комплексом тканевого фактора + фактор VIIа. Тканевой фактор экспрессируется активированными моноцитами, клетками эндотелия или опухолевыми клетками: установлено, что тканевой фактор (ТФ) вырабатывается большинством клеток организма человека, в особенно больших количествах эпителиальными и глиальными клетками. Неповрежденные эндотелиоциты, неактивированные моноциты в норме не продуцируют тканевой фактор, но в ответ на патологическую стимуляцию эндотоксинами, фактором некроза опухоли, интерлейкином-1 происходит массивный выброс ТФ в сосудистое русло из субэндотелия или других клеточных структур и запуск процесса свертывания крови. Компенсаторно активируется фибринолитическая система, что подтверждается лабораторными признаками — наличием продуктов деградации фибриногена (ПДФ), растворимых фибрин-мономерных комплексов (РКФМ), D-димера. Примером реализации этого механизма активации гемостаза могут служить: «классический» акушерский тромбогеморрагический синдром, когда из матки в кровоток интенсивно поступают тромбопластические вещества; травматичные хирургические вмешательства, особенно на паренхиматозных органах; сепсис, септический шок, сопровождающийся продукцией эндотоксинов, протеаз; реинфузия некачественно отмытой аутокрови, излившейся в рану во время операции; концентрация в ней тканевого фактора пропорциональна степени травматичности операции.

2. Активация тромбоцитарного звена гемостаза за счёт поступления в русло тканевого тромбопластина, тромбоксана А2, приводящая к развитию сладж-синдрома. Потребление тромбоцитов в процессе диссеминированного свертывания крови может стать причиной тромбоцитопении и кровотечений.

3. Компенсаторная активация системы естественных антикоагулянтов и дальнейшее быстрое ее истощение приводит к дефициту антитромбина III, протеинов С и S, факторов фибринолитической системы. Снижение концентрации антитромбина III в плазме обусловлено комбинацией следующих факторов: активным потреблением, разрушением под воздействием эластазы из активированных нейтрофилов и снижением синтеза АТ III. Дефицит протеинов С и S (кофактор протеина С) приводит к активации синтеза тромбина.

4. Истощение ретикулоэндотелиальной системы, системы мононуклеарных фагоцитов, что приводит к накоплению в кровотоке биологически активных веществ, нарастанию эндогенной интоксикации, усугублению синдрома полиорганной недостаточности.

5. Снижение противосвёртывающего потенциала (тромборезистентности) эндотелия вследствие повреждающего воздействия провоспалительных цитокинов – IL 1, IL 6, фактора некроза опухоли (TNF-α), бактериальных липополисахаридов (LPS) на эндотелий сосудов [4, с. 27-30].

В сосудистой системе есть три основных природных антикоагулянта. Это антитромбин III, протеин C и ингибитор пути тканевого фактора. Исследования показали, что генерация тромбина при ДВС-синдроме управляется тканевым фактором (тканевым фактором/фактором VIIa), а внутренний путь играет второстепенную роль. Антитромбин III является наиболее важным ингибитором тромбина в каскаде коагуляции. Заметно сниженная концентрация этого фактора при сепсисе была вовлечена в патогенез ДВС-синдрома и дисфункции органов. Нарушение пути протеина C в основном вызвано снижением экспрессии тромбомодулина на эндотелиальных клетках провоспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли-альфа и интерлейкин-I бета. Это было подтверждено также при менингококковом сепсисе. Провоспалительные цитокины вместе с низким уровнем зимогена протеина C приводят к снижению активации протеина C, что приводит к прокоагулянтному состоянию. Ингибитор пути тканевого фактора является третьим значимым ингибитором коагуляции, и исследования показали, что его фармакологические дозы могут снизить смертность, связанную с системной инфекцией и воспалением [5].

Большое значение в формировании клинической картины ДВС имеет нарушение перфузии органов, снижение скорости кровотока вследствие агрегации клеток крови – сладж-синдрома. Длительный сладж-синдром приводит к освобождению клеточных тромбопластических веществ, нарушению микроциркуляции, ацидозу, повреждению энтотелия и субэндотелия, выходу тканевого фактора и развитию микротромбирования. Шок, падение сердечного выброса, полиглобулии, тромбоцитоз усугубляют сладж-синдром и нарушения микроциркуляции.

В настоящее время принято классифицировать ДВС-синдром по нескольким признакам:

• по длительности и срокам возникновения: острый (вплоть до молниеносного), хронический;

• по превалирующим клинико-лабораторным проявлениям: фибринолитический фенотип, тромботический фенотип [4, с. 33].

Диагноз ДВС следует ставить только при наличии клинического состояния (причинного фактора), подтвержденного соответствующими лабораторными результатами. Различные основные клинические состояния могут оказывать влияние на лабораторные параметры, которые характеризуют ДВС-синдром, такие как глобальные тесты на коагуляцию, количество тромбоцитов, протромбиновое время (ПВ) и фибриноген, продукты деградации фибриногена и фибрина (ПДФ).

Диагностика ДВС-синдрома основывается на выявлении изменений в гемостазиограмме и соответствующих клинических симптомах. Производят измерение уровня D-димера в крови. Известно, что D-димеры являются продуктами деградации фибриногена и фибрина. Соответственно, их концентрация увеличивается при избыточном образовании фибрина и компенсаторной активации фибринолиза. Лабораторные отклонения при ДВС в стадию гипокоагуляции включают тромбоцитопению, повышение концентрации продуктов деградации фибриногена и фибрина, удлинение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени, а также низкий уровень фибриногена [5].

Существует пятишаговый диагностический алгоритм для расчета оценки ДВС-синдрома, предложенный международным обществом по тромбозу и гемостазу (ISTH). Для диагностики явного ДВС-синдрома требуется оценка 5 баллов или более из четырех параметров. Было обнаружено, что эта шкала чувствительна как к ДВС, вызванному инфекционными, так и неинфекционными причинами. Оценка имеет чувствительность 91% и специфичность 97%, и существует сильная корреляция между увеличением оценки ДВС-синдрома и смертностью. Для каждой точки ДВС-синдрома было продемонстрировано увеличение шансов смертности на 1,25-1,29. Несколько других исследований также подтвердили алгоритм оценки как независимый предиктор смертности. Они также показали, что у пациентов с сепсисом и ДВС-синдромом смертность выше на 43% по сравнению с 27% у пациентов без ДВС [4].

Диагностические алгоритмы для расчета оценки ДВС-синдрома, предложенные международным обществом по тромбозу и гемостазу (ISTH - International Society of Thrombosis and Haemostasis Scoring System) и Japanese Ministry of Health, Labor and Welfare (шкала JMHLW), приведены в таблицах 1 и 2 [6].

Таблица 1

Диагностический алгоритм для расчета оценки ДВС-синдрома

Таблица 2

КритерииДВСпошкале JMHLW- Japanese Ministry of Health, Labor and Welfare

Подтверждающие критерии:

• снижение уровня антитромбина III;

• снижение плазменного уровня плазминогена;

• снижение уровня альфа-2-трипсиногена;

• снижение уровня фибриногена более чем на 50% за 3 дня;

• положительный протамин-желатиновый, этанол-желатиновый или криофибриногеновый тест;

• улучшение клинической картины или лабораторных показателей после терапии гепарином;

• наличие подтвержденных фибриновых тромбов.

Итог:

1. 7 баллов – ДВС-синдром;

2. 6 баллов или 5 баллов при наличии положительных 2-х из 7 подтверждающих критериев – ДВС-синдром вероятен.

Для пациентов с апластической анемией, лейкемией, принимающих антинеопластические препараты:

1. 4 баллов- ДВС-синдром;

2. лла или 2 баллов при наличии положительных 2-х из 7 подтверждающих критериев- ДВС синдром вероятен [6, с. 16 ].

Тип ДВС-синдрома с кровотечением можно легко диагностировать с помощью критериев международного общества по тромбозу и гемостазу (ISTH). Однако с помощью этих критериев трудно диагностировать бессимптомный тип ДВС-синдрома. Для диагностики бессимптомного типа ДВС-синдрома требуется использование гемостазиологических молекулярных маркеров. Хотя было сообщено о многих маркерах ДВС-синдрома, ни один из маркеров не может быть использован для диагностики ДВС-синдрома в одиночку, а должен основываться на комбинации лабораторных и клинических маркеров [7, с. 4].

Ключевым фактором в лечении ДВС-синдрома является, прежде всего, этиологическая терапия, и это само по себе может обратить вспять или предотвратить развитие ДВС-синдрома. Также может потребоваться лечение, направленное на коррекцию нарушений коагуляции. У пациентов с массивным кровотечением требуется переливание цельной крови или ее компонентов [7, с. 5].

Переливание крови. Значительное снижение количества тромбоцитов и концентрации факторов свертывания крови, особенно фибриногена, могут увеличить риск кровотечения. Рекомендуется введение тромбоцитарного концентрата и свежезамороженной плазмы пациентам с ДВС с активным кровотечением или пациентам с высоким риском кровотечения, требующим инвазивных процедур. Пороговое значение для переливания тромбоцитов зависит от клинического состояния пациента с ДВС.Рекомендуется и обычно вводится начальная доза 15 мл/кг свежезамороженной плазмы. Поскольку в этом контексте необходимо учитывать последствия перегрузки объемом, в этой ситуации может быть рекомендовано введение концентрата протромбинового комплекса. 

Эффективность и безопасность рекомбинантного фактора VIIa у пациентов с ДВС-синдромом и опасным для жизни кровотечением неизвестны, и это лечение следует применять с осторожностью или в рамках клинического исследования [7, с. 5].

Гепарин. Хотя назначение антикоагулянтной терапии является рациональным подходом, основанным на представлении о том, что ДВС-синдром характеризуется обширной активацией коагуляции, существует несколько различий в рекомендациях по использованию гепарина у пациентов с ДВС-синдромом. Терапевтические дозы гепарина следует рассматривать в случаях ДВС-синдрома, при которых преобладает тромбоз.Назначение гепарина не рекомендуется пациентам с кровотечением, связанным с ДВС, хотя гепаринотерапия рекомендуется пациентам с бессимптомным типом ДВС, чтобы предотвратить начало тромбоза глубоких вен [7, с. 6].

Синтетические ингибиторы протеазы.Синтетические ингибиторы протеазы проявляют множественные функции, включая антагонистические эффекты на систему кининов/калликреина, фибринолиз, систему комплемента и систему коагуляции. Однако нет никаких достоверных доказательств, показывающих какое-либо снижение смертности или улучшение скорости разрешения ДВС-синдрома. Поскольку эти препараты обладают мягким антикоагулянтным и антифибринолитическим действием, их часто используют у пациентов с кровотечением, массивным кровотечением и бессимптомными типами ДВС-синдрома.

Антифибринолитическое лечение. Антифибринолитические препараты эффективны при лечении кровотечения, хотя использование этих препаратов у пациентов с недостаточностью органов или бессимптомным типом ДВС-синдрома не рекомендуется. Исключение может быть сделано для пациентов с кровотечением или большим кровотечением при ДВС-синдроме. Введение антифибринолитических препаратов в этих случаях должно происходить на раннем этапе лечения, до того, как уровни ингибиторов активности тканевого активатора плазминогена и других эндогенных антифибринолитиков станут повышенными [7, с. 8].

Заключение

ДВС – это неспецифический патологический процесс, связанный с поступлением в кровь активаторов ее свертывания и агрегации тромбоцитов, образованием тромбина, активацией и последующим истощением плазменных ферментных систем, образованием в крови множественных микросгустков и агрегатов клеток, блокирующих микроциркуляцию в органах [8, с.324].

Независимо от причины, патогенез ДВС-синдрома, включает генерацию тромбина, опосредованную тканевым фактором; дефицит антикоагулянтов и ингибирование эндогенного фибринолиза. На основании вышеизложенного можно утверждать, что лечение должно быть направлено на устранение основной причины; коррекцию нарушений коагуляции и другие вспомогательные меры в отделении интенсивной терапии. Анализ клинических испытаний и патофизиологического механизма показывает, что ДВС-синдром является гетерогенным состоянием, требующим индивидуального лечения. Оптимальное лечение основано на тщательном лабораторном и клиническом мониторинге. Использование новых специфических антитромботических препаратов для снижения гиперкоагуляционного состояния при ДВС-синдроме, выявление специфических нарушений гемостаза и оптимизация терапевтического вмешательства — это подходы к лечению ДВС-синдрома, которые все еще требуют дальнейшего изучения.

Список литературы

1. Мингалимов М.А., Григорьева К.Н., Третьякова М.В., Элалами И., Султангаджиева Х.Г., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х., Макацария А.Д. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания в перинатальной медицине // Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020. № 1. С. 58-59.

2. Elizabeth S. Mayne, Anthony Mayne, Susan Louw. Diagnosis of human immunodeficiency virus associated disseminated intravascular coagulation. PLoS One. 2022 Jan 21;17(1):e0262306. doi: 10.1371/journal.pone.0262306. eCollection 2022.

3. Palta S, Saroa R, Palta A. Overview of the coagulation system. Indian J Anaesth. 2014 Sep;58(5):515-23. doi: 10.4103/0019-5049.144643. PMID: 25535411; PMCID: PMC4260295.

4. Алексеева, Л. А. ДВС-синдром / Л. А. Алексеева, А. А. Рагимов. - 2-е изд. М.: Книга по Требованию, 2020. 96 с.

5. A Venugopal. Disseminated intravascular coagulation. Indian J Anaesth. 2014 Sep-Oct;58(5):603–608. doi: 10.4103/0019-5049.1446666

6. Chrisoula Papageorgiou, Georges Jourdi, Eusebe Ajambri, Amanda Walbourne, Priya Patel, Javed Farid, Ismail Elalami, Debra Hoppenstedt, Grigoris T Gerotsiafas, Disseminated intravascular coagulation: an update on pathogenesis, diagnosis, and therapeutic strategies. Clinical and applied thrombosis/Hemostatis. 2018 Oct 8;24(9 Suppl):8S–28S. doi: 10.1177/1076029618806424

7. Wada H, Matsumoto T, Yamashita Y. Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC) according to four DIC guidelines. J Intensive Care. 2014 Feb 20;2(1):15. doi: 10.1186/2052-0492-2-15. PMID: 25520831; PMCID: PMC4267589.

8. Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. Пермь: Перм. гос. ун-т., 2014. 324 с.