XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Туберкулез является распространенной инфекцией. По данным Всемирной организации здравоохранения, 1/3 населения земного шара инфицирована микобактериями туберкулеза. Ежегодно им заболевают 10 млн человек, умирают 1,2 млн и еще 208 тыс. – от коинфекции туберкулез/ВИЧ [1].

На современном этапе большое внимание уделяют генетической предрасположенности к развитию ряда заболеваний, в том числе обусловленной воздействием опасных химических веществ на различные системы детоксикации.

Активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК), в частности изоферментов цитохрома Р450 и ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, глутатион-S-трансферазы), в возникновении нежелательных реакций при химиотерапии туберкулеза, в первую очередь гепатотоксических.

В настоящее время проводят исследования влияния полиморфизмов генов, регулирующих процессы биотрансформации, на развитие мультифакториальных заболеваний, которые могут быть спровоцированы действием внутренних и внешних факторов, в том числе химическим воздействием. Несмотря на многочисленные исследования в области генетики инфекционных заболеваний, многие аспекты функционирования генов, определяющих развитие защитных реакций при внедрении патогена, остаются до конца не установленными.

Имеющиеся данные о сложном механизме процессов биотрансформации и ее генетическом регулировании требуют уточнения ее роли в системе поддержания гомеостаза организма в сочетании с другими защитными механизмами.

Разнообразные токсические вещества и продукты их биотрансформации оказывают влияние на различные звенья иммунной системы, поэтому сведения об иммунотропных свойствах ксенобиотиков и защитной роли звеньев иммунитета в реализации токсических эффектов ксенобиотиков активно изучаются.

Исследованиями ряда ученых сформулирована концепция функционального единства механизмов иммунологического и химического гомеостаза, связанных с функциями печени и других барьерных органов. В процессе защиты организма от чужеродных химических соединений возникают сопряженные реакции двух типов: индукция синтеза микросомальных монооксигеназ печени и индукция синтеза специфических антител, связывающих ксенобиотики.

В проведенных исследованиях установлено, что генотип del/del (D/D) гена GSTM1 статистически значимо ассоциировался с повышенным риском развития туберкулеза легких, тогда как носительство генотипа del/del (D/D) гена GSTT1 ассоциировано с пониженным риском развития этого заболевания, в то время как полиморфизм 3435T>C ABCB1 (генотип TС) ассоциировался с повышенной восприимчивостью к туберкулезу легких. Мы проанализировали ассоциации аллельных вариантов генов ФБК и цитокинов с предрасположенностью к формированию деструкции в легочной ткани у больных с впервые выявленным туберкулезом легких. Показано, что отсутствие деструктивных изменений в 89,5% случаев ассоциировалось с носительством генотипа ЕЕ (отсутствие делеции) гена GSTM1 (p<0,0001), в то время как генотип DD (наличие делеции) гена GSTM1 в 56,1% статистически значимо (p<0,0001) ассоциировался с наличием деструктивных изменений в легких.

Полученные результаты свидетельствуют, что носительство определенных генотипов ферментов метаболизма ксенобиотиков может оказывать существенное влияние на восприимчивость к возникновению туберкулеза легких.

В исследуемой популяции проанализированы частоты аллелей 3 полиморфных вариантов генов ФБК. Использовали гомогенную по этническому составу популяционную выборку неродственных индивидов славянских национальностей (преимущественно русских), проживающих на территории Курской области, общей численностью 869 индивидов. Данная выборка включала пациентов с хроническим туберкулезом легких (n=123) и популяционную выборку относительно здоровых индивидов из биобанка НИИ генетической молекулярной эпидемиологии ФГБОУ ВО КГМУ (n=746), собранную за период с 2003 по 2017 г. в рамках проводившихся ранее генетико-эпидемиологических исследований различных мультифакториальных заболеваний.

В табл. 1 представлены частоты аллелей полиморфизмов генов ФБК и цитокинов у жителей Курской области в сравнении с европейской популяцией согласно данным dbSNP.

Таблица 1. Частоты аллелей полиморфизмов генов ФБК у больных с торпидно-текущим ТЛ в сравнении с европейской популяцией

В дальнейшем стало интересно провести анализ ассоциации генотипов ФБК с формированием клинических форм хроническеского туберкулеза легких (таблица 2).

Таблица 2. Ассоциация генотипов ФБК у больных с хроническим туберкулезом легких с предрасположенностью к определенным клинических формам

Примечание: *р<0,05, **р<0,01.

В ходе исследования показано, что генотип DD гена GSTM1 статистически значимо ассоциируется с предрасположенностью к ИТЛ, ДТЛ, ФКТЛ, в то время как генотип ЕЕ данного гена ассоциирован с восприимчивостью к ИТЛ, ДТЛ, ФКТЛ.

Генотип ЕЕ гена GSTT1 статистически значимо ассоциирован с формированием ДТЛ, ФКТЛ, в то время как генотип DD данного гена – с ДТЛ и ФКТЛ.

Генотип GG гена CYP2E1 статистически значимо ассоциирован с формированием ДТЛ, ФКТЛ, в то время как генотип СС – с ДТЛ и ФКТЛ.

Резюмируя изложенное, отметим:

1. Частота вариантного аллеля 9896G полиморфизма rs2070676 гена CYP2E1 в 4 раза ниже в курской популяции в сравнении со среднеевропейской частотой аллеля. В то же время частоты аллелей полиморфных вариантов генов ФБК, таких как NAT2 590G>A (rs1799930) и ABCB1 3435T>C (rs1045642), сопоставимы с таковыми в европейских популяциях.

2. Полиморфизм исследуемых генов ФБК у жителей Курской области характеризуется широким аллельным разнообразием. Уровень наблюдаемой гетерозиготности варьировал от Ho=0,053 для полиморфизма 9896C>G (rs2070676) гена CYP2E1 до Ho=0,537 для полиморфизма 3435T>C (rs1045642) гена ABCB1.

3. Генотип ЕЕ гена GSTM1 ассоциировался с пониженной восприимчивостью к торпидно-текущему ТЛ (р<0,0001).

4. Генотип СС гена 9896C>G (rs2070676) CYP2E1 ассоциировался с повышенной восприимчивостью к торпидно-текущему ТЛ (р=0,04).

5. Генотип DD гена GSTM1 статистически значимо ассоциируется с формированием ИТЛ, ДТЛ и ФКТЛ.

6. Генотип GG гена CYP2E1 статистически значимо ассоциирован с формированием ДТЛ и ФКТЛ.