XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Актуальность исследования

В результате реализации национальных программ по борьбе с туберкулезом (ТБ) в большинстве стран СНГ отмечается стабилизация эпидемической ситуации, однако уровень пораженности остается высоким и необходима интенсификация всего комплекса противоэпидемических мероприятий [1]. В стратегии ликвидации ТБ, утвержденной резолюцией Всемирной ассамблеи здравоохранения в 2014 г. и поддержанной Всемирной организацией здравоохранения

по программе целей устойчивого развития на 2016—2030 гг., одним из основных таких мероприятий является повышение эффективности реабилитации и приоритетно - лечения ТБ [2].

ТБ относится к мультифакториальным заболеваниям (МФЗ), которые представляют собой самую многочисленную и разнообразную группу болезней, составляющую более 90% от всей соматической патологии человека. В современных популяциях именно для них характерны высокие темпы роста заболеваемости, смертности и инвалидизации трудоспособного населения с выраженными экономическими издержками [3].

Доказано, что в основе возникновения МФЗ лежат сложные взаимодействия генетических и средовых факторов, а в формирование предрасположенности к мультифакториальной патологии вовлечены различные полиморфные гены [4]. Если рассматривать ТБ, как МФЗ то очевидна необходимость выявления, прежде всего, тех генетических маркеров, которые будут обусловливать состояние иммунологической резистентности организма и его способности к образованию адаптивного иммунитета [5].

В решении проблем ТБ, как социально значимого инфекционного заболевания, продолжает оставаться приоритетной необходимость ликвидации источника инфекции, то есть повышение эффективности лечения [6]. Следовательно, повышается значение исследований по идентификации в различных популяциях специфичных генов и средовых факторов, взаимодействие которых формирует норму реакции устойчивости человека и его адаптацию к изменяющейся среде, в том числе к воздействию препаратов, используемых в этиотропной терапии ТБ [7,8]. В моделях персонализированной медицины ее важнейшей задачей является разработка и оптимизация индивидуального применения фармакологических препаратов на основе генетического тестирования ферментов биотрансформации ксенобиотиков (ФБК), составляющего основу фармакогенетического подхода к выбору лекарственной терапии [9-12]. Полиморфные гены ФБК являются наиболее подходящими генетическими маркерами для исследований МФЗ, так как их экспрессия регулируется влияниями средовых факторов химической природы [13, 14]. Постепенно накапливается информация о наиболее изученных полиморфных вариантах генов ФБК первой и второй фаз, их распространенности в различных популяциях и опосредованных клинически значимых эффектах, влиянии отдельных генов на формирование нежелательных побочных эффектов и низкий ответ на антибактериальные препараты и их ассоциации.

Фармакогенетический подход к выбору наиболее эффективных и безопасных для пациента противотуберкулезных препаратов для лечения легочной формы ТБ представлен практически в единичных исследованиях [15-19].

Цель исследования:

Оценить значение и степень влияния отдельных генетических факторов, в том числе полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, на эффективность лечения туберкулеза легких.

Материал исследования

Периферическая венозная кровь, взя­тая у здоровых доноров (без хронических заболеваний) и у больных туберкулезом легких.

Методы исследования

Клинические: (сбор анамнеза жизни и заболевания пациента, методы объективного и субъективного обследования пациентов).

Лабораторные: (общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, микробиологические методы исследования, бактериологические методы исследования (культуральные), количественное определение С-реактивного белка, туберкулинодиагностика, GeneXpert MTB/RIF для диагностики туберкулеза.

Инструментальные (методы лучевой диагностики, в том числе компьютерная томография, бронхоскопия, исследование функции внешнего дыхания).

Изучение полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков.

Параметрические и непараметрические методы статистики.

Результаты исследования

Выводы

1. Высокая эффективность лечения наблюдалась у пациентов с экспрессионным генотипом E/E гена GSTM1 (OR=2.79 95%CI 1.32-5.90, P=0.005) по результатам микроскопического исследования мокроты.

2. Указанная ассоциация сохранялась и после коррекции по полу, возрасту, ИМТ, курению и употреблению алкоголя (adjOR=2.83 95%CI 1.28-6.26, P=0.008).

3. Кроме того, высокая эффективность лечения наблюдалась и у пациентов с гомозиготным генотипом дикого типа -1293G/G CYP2E1 (OR=0.32 95%CI 0.12-0.85, P=0.025), но указанная ассоциация не достигла принятого в исследовании статистического уровня значимости после коррекции по полу, возрасту, ИМТ, курению и употреблению алкоголя (P=0.055).

4. Высокая эффективность лечения наблюдалась у пациентов с экспрессионным генотипом E/E гена GSTM1 (OR=2.03 95%CI 1.0-4.13, P=0.046) по результатам бактериологического метода исследования Указанная ассоциация сохранялась и после коррекции по полу, возрасту, ИМТ, курению и употреблению алкоголя (adjOR=2.14 95% CI 1.01-4.53, P=0.044)

Списоклитературы

1. Global Tuberculosis Report 2018. WHO/HTM/TB/2018. Geneva: World Health Organization, 2018

2. Равильоне M.K., Коробицын A.A. Ликвидация туберкулеза — новая стратегия ВОЗ в эру целей устойчивого развития, вклад Российской Федерации. Туберкулезиболезнилегких. 2016; 94(11):7—15. https://doi.org/10.21292/2075-1230-2016-94-ll-7-15.

3. Weiss К.М., Terwilliger J.D. How many diseases does it take to map a gene with SNPs? Nat. Genet. 2000; 26: 151—157

4. Hirschhorn J.N., Lohmueller K., Byrne E., Hirschhorn K. A comprehensive review of genetic association studies. Genet. Med. 2002; 4(2): 45-61.

5. Бабушкина Н.П. Многофакторные заболевания и продолжительность жизни. Медицинская генетика. 2015; 2: 14.

6. Коломиец В.М. Пенитенциарный туберкулез: патоморфоз и эффективность реабилитации. Курск: 2014. 248 с.

7. Соловенчук Л.Л. Генетические аспекты адаптации человека к экстремальным условиям среды / Наследственность человека и окружающая среда. М.: Наука, 1992. 35—54.

8. Спицын В.А. Биохимический полиморфизм человека. М.: МГУ, 1985.216 с.

9. Dickmann L.J, Ware J.A. Pharmacogenomics in the age of personalized medicine. Drug Discov Today Technol. 2016; 21- 22:11-16.

10. Cardon L.R., Harris T. Precision medicine, genomics and drug discovery. Hum Mol Genet. 2016; 25(R2):166-R172.

11. Klein M.E., Parvez M.M., Shin J.G. Clinical Implementation of Pharmacogenomics for Personalized Precision Medicine: Barriers and Solutions. J Pharm Sci. 2017 Jun 12; pii: S0022-3549(17)30320-9.

12. Zhang G., Nebert D.W. Personalized medicine: Genetic risk prediction of drug response. Pharmacol Ther. 2017 Jul; 175:75—90.

13. Полоников А. В. Полиморфизм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и их комплексное влияние на предрасположенность к мультифакториальным заболеваниям. Автореф. дисс. на соискание учёной степени д.м.н.., М., 2006. 34 с.

14. Nebert D.W., Carvan M.J. Ecogenetics: from biology to health. Toxicol. Indust. Hlth. 1997; 13:163-192.

15. Choi R., Jeong B.H., Koh W.J., Lee S.Y. Recommendations for Optimizing Tuberculosis Treatment: Therapeutic Drug Monitoring, Pharmacogenetics, and Nutritional Status Considerations. Ann Lab Med. 2017 Mar; 37(2):97—107.

16. Ramachandran G., Swaminathan S. Role of pharmacogenomics in the treatment of tuberculosis: a review. Pharmgenomics Pers Med. 2012; 5:89-98

17. MatsumotoT., Ohno M., Azuma J. Future of pharmacogenetics based therapy for tuberculosis. Pharmacogenomics. 2014 Apr; 15(5):601—607.

18. БрагинаЕ.Ю., Тийс E.C., ФрейдинМ.Б., КоневаЛ.А., Иванисен- коВ,А, ПузыревВ.П. Общиегенетическиефакторыразвитиябронхиальнойастмыитуберкулёза. Мед. генетика. 2015; (2): 29-30

19. Макарова С. И. Роль полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков в предрасположенности к атопическим заболеваниям и гепатотоксичности противотуберкулёзной терапии. Автореф. дисс. на соискание учёной степени д.мед.н. Уфа. 2011.36 с.

20. Флейс Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций. М. /Финансы и статистика: 1989. 319 с.

Код для цитирования: Скопировать