XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

В последние годы в Российской Федерации сохранялась тенденция к снижению заболеваемости и распространённости туберкулёза (ТБ) среди населения. При этом патоморфоз современного ТБ имеет ряд особенностей: во-первых, увеличение доли прогрессирующих тяжёлых поражений лёгких (казеозной пневмонии, генерализованного и диссеминированного ТБ) и вне лёгочных форм (туберкулёзного менингоэнцефалита, поражения кишечника и др.). Во-вторых, регистрируются качественные изменения возбудителя — распространение штаммов с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ), широкой (ШЛУ-ТБ) и сверхустойчивостью [1, 2].

На этом фоне отмечается стабильный прирост коморбидной патологии, в частности сочетание туберкулёза и ВИЧ-инфекции (ТБ/ВИЧ) и как доли в структуре заболеваемости социально-значимыми инфекционными заболеваниями (СЗИЗ), и в абсолютных значениях. Распространение данного варианта коморбидности в настоящее время признано закономерным из-за превалирования инфекций в одних и тех же социальных группах и особенностей иммунных механизмов заболеваний. Отмечено, что ТБ наиболее часто являлся причиной смерти у больных ВИЧ-инфекцией [3]. Кроме того, среди пациентов с впервые выявленным ТБ/ВИЧ регистрируется больше случаев с первичной МЛУ-ТБ и меньше — с сохранённой лекарственной чувствительностью возбудителя. Это также оказывает влияние на эффективность терапии: при ТБ/ВИЧ частота успешного лечения меньше в 1,5 раза для впервые выявленных и случаев рецидива заболевания, и в 1,9 раза — для больных с устойчивостью возбудителя как минимум к рифампицину [4].

Важнейшим этапом в борьбе с ТБ явилась пандемия новой коронавирусной инфекции (НКИ, COVID-19). В Докладе Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2021 г. о глобальной борьбе с туберкулёзом подчёркивалось, что COVID-19 значительно повлиял на темпы борьбы с ТБ: впервые за более чем десять лет показатели смертности от данной инфекции увеличились. В связи с карантинными мерами в 2020 г. регистрировалось снижение численности людей, прошедших диагностику, лечение или профилактическую противотуберкулёзную терапию. Всё это происходило на фоне сокращения финансирова ния основных видов специализированной по-

мощи в связи с переориентацией бюджетирования на борьбу с COVID-19. Таким образом, показатель снижения заболеваемости ТБ в этот период в настоящее время признан неблагоприятным, в том числе в прогностическом плане. На этом фоне отмечалось снижение регистрации случаев впервые выявленного ТБ и рецидивов заболевания на фоне роста доли пациентов с деструктивными изменениями лёгочной ткани, бактериовыделением и увеличение посмертной диагностики ТБ [5].

Изменения эпидемиологической и клинической картины ТБ и увеличение регистрации случаев коморбидности патологии требуют коррекции схем лечения: расширения спектра и включения новых препаратов этиотропной терапии с одновременным назначением от 4 до 9 препаратов и длительностью курсов 6–24 мес. При этом повышается риск развития побочных эффектов: рифампицин, изониазид, пиразинамид, фторхинолоны, бедаквилин и др. обладают потенциальным гепатотоксическим действием.

Кроме того, у пациентов с коморбидным ТБ/ВИЧ-инфекцией схема, включающая противотуберкулёзные препараты (ПТП) и препараты антиретровирусной терапии (АРВТ), приводит, с одной стороны, к снижению смертности, а с другой —гепатотоксическим реакциям и увеличению доли хронизации ТБ [6,7].

Таким образом, увеличение случаев развития гепатотоксических реакций у пациентов с ТБ и коморбидной патологии, в частности ТБ/ВИЧ, затрудняющих соблюдение режимов применения этиотропных препаратов и снижающих тем самым эффективность лечения, определяет целесообразность включения гепатопротекторов в схемы комплексной терапии этих пациентов. Одним из таких препаратов, успешно применяемых во фтизиатрии, является Ремаксол (ООО «НТФФ» ПОЛИСАН», Россия). Янтарная кислота, входящая в его состав, интенсифицирует клеточное дыхание, способствуя утилизацию кислорода тканями, повышает устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению. Метионин, являясь незаменимой аминокислотой, участвует в регуляции жирового и белкового обмена, препятствуя жировому перерождению гепатоцитов и обеспечивает липотропный эффект. Таким образом, препарат способствует улучшению связывания непрямой фракции билирубина с глюкуроновой кислотой в гепатоците и экскреции прямого билирубина в желчь, ускоряя переход анаэробных процессов в аэробные, улучшая энергетическое обеспечение гепатоцитов, стимулируя синтез макроэргов, прежде всего АТФ. Клинически доказано, что десятидневный курс ремаксола в начале стандартного лечения инфильтративного туберкулёза лёгких способствует нормализации лабораторных показателей состояния печени, а также ускоренному регрессу деструкции в туберкулёзных инфильтратах с последующим сокращением потребности во фтизиохирургической помощи. Назначение препарата показано в случаях повышение активности печёночных ферментов и развитии печёночной недостаточности [8].

Цель исследования — анализ эпидемиологических данных по туберкулёзу в Курской области с учётом изменяющейся социально-экономический ситуации в регионе и исследование возможностей применения в схемах сопроводительной терапии коморбидного туберкулёза препарата Ремаксол.

Материал и методы

Нами был проведён анализ данных формы № 030/у «Контрольная карта диспансерного наблюдения» пациентов, получивших лечение в ОБУЗ «Областной клинический противотуберкулёзный диспансер» г. Курска за 2003–2023 гг. В исследование были включены данные 5608 больных и переболевших туберкулёзом (4163(74,2%) мужчины и 1445 (25,7%) женщин).

Статистический анализ проводился с применением программы Statistica 10.0. Применялся ранговый коэффициент корреляции Спирмена, где значимым считалось значение p<0,05.

Результаты исследования

Отмечено, что за последние пять лет (2019– 2023 гг.) динамика заболеваемости основными СЗИЗ имела сходные черты с ситуацией в других регионах Российской Федерации: снижение на фоне COVID-19 и постепенный рост заболеваемости в поспандемический период [2, 4]. Необходимо учитывать, что на формирование эпидемического профиля в Курской области оказали влияние не только пандемия COVID-19 (2019–2020 гг.) но и то, что она является приграничной территорией, где с 2022 г. сложилась и периодически обостряется чрезвычайная ситуация.

При дальнейшем анализе массива данных была выявлена зависимость между клиническими формами ТБ лёгких и полом пациентов: у мужчин основными были диссеминированный (34,6%) и инфильтративный вариант (25%), а также фиброзно-кавернозная форма — (12,6%) случаев, у женщин на первом месте оказалась инфильтративная форма (31,5%), на втором — диссеминированная (25%) а на третьем — очаговый туберкулёз лёгких (16,2%), р>0,05 (табл. 1).

На начало пандемии 633 пациента умерли, а 308 выбыли (переехали из региона).

Таблица 1. Исходы основного курса лечения (ОКЛ) пациентов с туберкулёзом (моно- и коморбидным вариантами)

Клиническиеформы	По мужчины	л	Всего
Внелёгочные(ВНЛ)	55(1,3%)	50(3,4%)	105
Генерализованныеформы	18(0,4%)	11(0,8%)	29
Диссеминированный(ДТЛ)	1442 (34,6%)	361(25%)	1803
Инфильтративный(ИТЛ)	1039 (25%)	455(31,5%)	1494
Казеознаяпневмония(КПН)	31(0,7%)	10(0,7%)	41
Кавернозный(КТЛ)	94(2,3%)	33(2,3%)	127
Очаговый(ОТЛ)	449(10,8%)	233(16,2%)	682
Поражения плевры (Плевр.)	35(0,8%)	9(0,6%)	44
Туберкулёма(ТТЛ)	420(10,1%)	166(11,5%)	586
Фиброзно-кавернозный(ФКТЛ)	525(12,6%)	92(6,3%)	617
Цирротический(ЦТЛ)	55(1,3%)	25(1,7%)	80
Итог	4163	1445	5608

На начало пандемии 633 пациента умерли, а 308 выбыли (переехали из региона). Таким образом, основной анализируемый резервуар туберкулёзной инфекции составили 4667 больных и переболевших ТБ. Анализ эффективности результатов терапии выявил, что основной курс лечения туберкулёза (ОКЛ) был более эффективен у пациентов с моноинфекцией ТБ: 88% против 82% — с коморбидным туберкулёзом (р>0,05). Отмечены различия и в характере эффективности: у пациентов с ТБ выздоровление (со снятием с учёта) было зарегистрировано у половины (49,8%), в то время как у больных с коморбидным ТБ этот показатель составил 35%. Вместе с тем клиническое выздоровление было диагностировано у 38,2% пациентов с ТБ и 47% — с коморбидным ТБ (р<0,5). Таким образом, полученные результаты подтверждают данные литературы о более тяжёлом течении коморбидных форм ТБ [3].

При анализе сопутствующей патологии было отмечено, что коморбидность присутствовала у 1366 (30,5%) больных (табл. 2). Необходимо отметить, что у большинства (82%) больных коморбидным туберкулёзом ОКЛ был эффективен. Наименее эффективным он был у пациентов с сочетанием: ТБ + онкопатологией (31% пациентов), ТБ + вирусные гепатиты (24,2% больных) и ТБ + хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ) (23,1% обследованных), р>0,05.

Таблица 2. Исходы основного курса лечения (ОКЛ) пациентов с туберкулёзом (моно- и коморбидным вариантами)

ТБ	1645	1260	396	3301
Коморбидность:ТБ+
Хроническаяалкогольнаяинтоксикация(ХАИ)	43	57	30	130
Болезниоргановдыхания	124	129	56	309
ЗаболеванияССС	61	99	30	190
ВИЧ-инфекция	21	66	17	104
Вирусныегепатиты	31	41	23	95
Онкопатология	11	9	9	29
Психическиезаболевания	34	48	10	92
Сахарныйдиабет	41	49	22	112
Другиезаболевания	112	144	49	305
Итог	2123	1902	642	4667

Развитие гепатотоксических реакций (повышение уровня общего билирубина и трансаминаз, ГГТП, появление дискомфорта и болей в левом подреберье) на фоне ОКЛ был отмечен у 316 пациентов: 228 (6,9%) больных с моноинфекцией ТБ и 88 (6,4%) — с коморбидным ТБ. Необходимо отметить, что у больных с коморбидным ТБ признаки лекарственного поражения печени появились уже в начале 4-го месяца. ОКЛ и имели большую выраженность и длительность купирования.

Всем больным была назначена гепатопротекторная терапия: у 71 (основная, I группа) в схему терапии был включён Ремаксол: внутривенно капельно 400 мл/сут, через день курс №5, далее — 1 раз в неделю №4.

У 245 (группа II, сравнения) — согласно регламентирующим документам. Кроме того, пациенты были разделены на подгруппы в зависимости от патологии: IA (n=57) и IIA (n=171) — больные ТБ и IB (n=14), и IIB (n=74) — с коморбидным ТБ. Со всеми больными была проведена разъяснительная беседа, все подписали информированное согласие.

Эффективность оценивали по скорости купирования клинико-лабораторных данных и возможности сохранения полного объёма этиотропной терапии. Сравнение схем терапии выявило большую эффективность Ремаксола: 84,2% у больных с ТБ и 85,7% с коморбидной формой ТБ против 81,9 и 83,7% — у пациентов группы сравнения (р<0,05), (табл. 3). На введение Ремаксола нежелательных реакций выявлено не было, все больные получили лечение в полном объёме.

Таблица 3. Результаты схем комплексной терапии (абс, %)

Таким образом, включение Ремаксола в схемы терапии сопровождения ОКЛ пациентов с ТБ как моно-, так и коморбидными формами с гепатотоксическими реакциями способствовало более быстрому купированию отклонений клинико-лабораторных показателей и тем самым — сохранению проводимой этиотропной терапии.

Всё большее внимание в настоящее время уделяется изучению взаимосвязи генетического профиля пациентов и эффективности используемых лекарственных препаратов, в частности, изучению генов детоксикации ксенобиотиков (ДК). К ксенобиотикам относят различные сторонние для организма вещества: лекарственные препараты, пищевые добавки, никотин, алкоголь и др. Ферменты ДК обеспечивают общую устойчивость организма к факторам внешней и внутренней среды. Нарушение баланса в метаболических путях за счёт изменений активности ферментов, обусловленное генетическим полиморфизмом, может вызывать нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза. Установлено, что система ДК включает в себя три фазы. В первую фазу происходит идентификация и активация ксенобиотических субстратов с участием системы цитохрома P450, в результате чего образуются опасные для клеток активные промежуточные метаболиты. Во время второй фазы, благодаря участию глутатионтрансфераз, происходит нейтрализация опасных активных метаболитов с образованием водорастворимых нетоксических соединений, которые выводятся во время третьей фазы через органы выделения [9]. Для эффективной ДК необходимо равновесие между ферментами первой и второй фаз. Наиболее полно ферменты детоксикации представлены в печени, но для большинства из них, показана экспрессия и в других органах, в том числе, в лёгких и бронхах, например, глутатион-S-трансферазах и цитохромов P450. Установлено, что наличие полиморфизмов генов II фазы ДК предопределяет повышенный риск инфекционных заболеваний и выраженность эффекта от антибактериальной терапии [10, 11].

В связи с этим нами был проведён анализ генетического профиля у 316 пациентов (228 больных с моноинфекцией ТБ и 88 — с коморбидным ТБ). Все обследованные имели гепатоксические реакции различной выраженности и получили сопроводительную терапию: у 71 (основная, I группа) в схему терапии был включён Ремаксол: внутривенно капельно, 400 мл/сут, через день курс № 5, далее — 1 раз в неделю №4. У 245 (группа II, сравнения), согласно регламентирующим документам.

Были исследованы гены цитохрома CYP2E1, N- ацетил-трансферазы 2 (NAT2), ген t-глутатион трансферазы (GSTT1) и ген m-глутатион транфе- разы (GSTM1). Геномную ДНК выделяли стандартным методом фенольно-хлороформной экстракции с последующей преципитацией ДНК этанолом. Генотипирование полиморфных вариантов проведено на генетическом анализаторе MassARRAY-4 (Agena Bioscience, США) в НИИ генетической мо- лекулярной эпидемиологии Курского государственного медицинского университета (КГМУ). Контроль качества генотипирования, выполненного на 5% случайно отобранных образцов ДНК, показал 100% воспроизводимость первичных результатов генотипирования.

Анализ полученных данных не выявил существенных различий генетического профиля ни в зависимости от схем терапии (табл. 4) и ни при равнении генетического профиля и эффективности — преобладал рецессивный вариант генов.

Таблица 4. Эффективность ОКЛ при включении ремаксола у впервые выявленных больных тубер кулёзом в зависимости от генотипов (абс, %)

Наряду с этим отмечена тенденция по соотношению рецессивных и доминантных вариантов по гену N-ацетил-трансферазы 2 (NAT2): у пациентов с эффективным вариантом терапии оно составило 51 и 49%, не эффективным — по 50%, соответственно (р>0,05). Известно, что ген NAT-2 кодирует аминокислотную последовательность цитозольного фермента N-ацетил-трансферазы II типа, который вырабатывается в печени, кишечнике и некоторых других органах и участвует во второй фазе метаболизма ксенобиотиков — детоксикации посредством ацетилирования — присоединения ацетил- группы. Субстратами для N-ацетил-трансферазы 2 являются ароматические амины и гидрозины, к которым относятся многие канцерогены, а также некоторые лекарственные препараты.

По гену m-глутатион транферазы (GSTM1) эти показатели составили: при эффективном результате терапии 46 и 54%, при не эффективном — 39 и 61%, соответственно (р>0,05). Данный ген кодирует белок глутатион S-трансферазу. Генетическая вариабельность генов глутатион S-трансфераз может обуславливать восприимчивость организма к канцерогенам и токсинам, а также влиять на токсичность и эффективность применения некоторых лекарственных средств. В связи с этим выявленная тенденция может быть связана с развитием гепатотоксических реакций на ОКЛ, что и наблюдалось у обследованных пациентов. Полученные результаты требуют дальнейших исследований.

Заключение

В ходе анализа массива данных по заболеваемости туберкулёзом и другими социально-значимыми инфекционными заболеваниями в Курской области было отмечено, что динамика инфекционных процессов была схожей с другими регионами Российской Федерации: снижение на фоне COVID-19 и постепенный рост заболеваемости в поспандемийный период.

У трети больных, включённых в исследование, были диагностированы коморбидные формы туберкулёза, отличавшиеся большей тяжестью течения заболевания и более низкой эффективностью терапии: у пациентов с ТБ выздоровление (со снятием с учёта) было зарегистрировано у половины (49,8%), в то время как у больных с коморбидным ТБ этот показатель составил 35%.

Литература

1.О стратегии развития здравоохранения Российской Федерации на период до 2025 г.: Указ Президента Российской Федерации от 06.06.2019 г. № 254. М.: 12.

2.Нечаева О. Б. Состояние и перспективы противотуберкулёзной службы России в период COVID-19. Туберкулёз и болезни лёгких. 2020; 98 (12): 7–19. doi: ttps://doi.org/10.21292/2075-1230-2020-98-12-7-19.

3.Азовцева О. В., Грицюк А. В., Гемаева М. Д., Карпов А. В., Архипов Г. С. ВИЧ-инфекция и туберкулёз как наиболее сложный вариант ко- морбидности. Вестник Новгородского государственного университета. 2020; 117 (1): 79–84. doi: https://doi.org/10.34680/2076- 8052.2020.1(117).79-84.

4.Яблонский П. К., Старшинова А. А., Назаренко М. М., Беляева Е. Н., Чужов А. Л., Алексеев Д. Ю., Павлова М. В. Эффективность лечения туберкулёза с лекарственной устойчивостью возбудителя у больных с различным коморбидным статусом. Медицинский альянс. 2022; 10 (1): 6–15. doi: https://doi.org/10.36422/23076348-2022-10-1-6-15.

5.Савинцева Е. В., Исаева П. В., Низамова Г. Ф. Туберкулёз и COVID-19: медицинские и социальные аспекты Туберкулёз и болезни лёгких. 2022; 100 (3): 13–17. doi: https://doi.org/10.36422/23076348-2022-10-1-6-15.

6.Васильева И. А., Самойлова А. Г., Зимина В. Н., Ловачева О. В., Аб- рамченко А. В. Химиотерапия туберкулёза в России — история продолжается. Туберкулёзиболезнилёгких. 2023; 101 (2): 8–12. doi: http://doi.org/ 10.58838/2075–1230-2023-101-2-8-12.

7.Цыбикова Э. Б. Туберкулёз, сочетанный с ВИЧ-инфекцией, в России в период до и во время пандемии COVID-19. ВИЧ-инфекция и им- муносупрессии. 2022; 14 (4): 29–35. doi: http://dx.doi.org/10.22328/2077- 9828-2022-14-4-29-35.

8.Мазина Н. К., Мазин П. В. Метааналитический подход к оценке клинической эффективности инфузионного сукцинатсодержащего препарата Ремаксол при патологии печени разного генеза. Антибиотикиихимиотер. 2015; 60 (11–12): 43–49.

9.Шуматова Т. А., Коваленко Д. В. Роль генов второй фазы детокси- кации ксенобиотиков в патогенезе мультифакториальных заболеваний. Тихоокеанскиймедицинскийжурнал. 2021; 4: 6–20. doi: http://dx.doi.org/10.34215/1609-1175-2021-4-16-20.

10.Сычев Д. А. Генетические особенности пациента могут влиять на профиль эффективности и безопасности лекарственного препарата. Безопасностьирискфармакотерапии. 2024; 12 (2): 127–131. doi: https://doi.org/10.30895/2312-7821-2024-12-2-127-131.

11.Алыменко М.А., Валиев Р.Ш., Валиев Н. Р., Полоников А. В., Трагира И. Н., Шеенков Н. В. Ассоциация полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и цитокинов с деструкцией лёгочной ткани у больных туберкулёзом. Туберкулёз и болезни лёгких. 2022; 100 (8): 25–30. doi: http://doi.org/10.21292/2075-1230-2022-100-8.

Код для цитирования: Скопировать