XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

В настоящее время в России отмечается нарастание множественной и широкой лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам.

Туберкулез является мультифакториальным заболеваниям, формирующимся в результате сложного взаимодействия генотипа человека и факторов внешней среды. Поэтому определенный круг лиц наиболее подвержен развитию туберкулезной инфекции. Скорость метаболизма ксенобиотиков определяется полиморфизмами генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков. Адаптация организма к воздействию токсичных экзогенных и эндогенных веществ эволюционно сформировалась на основе полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков. Общеизвестно, что восприимчивость к сердечно-сосудистым, атопичесим, хроническим заболеваниям легких, в том числе и к туберкулезу легких, ассоциированы с тем или иным генотипом гена фермента биотрансформации ксенобиотиков.

В проведенных нами ранее исследованиях было установлено, что определенные генотипы ферментов биотрансформации ксенобиотиков оказывают существенное влияние на восприимчивость к туберкулезу легких, а также связаны с формированием деструкции легочной ткани.

Поэтому представляется интересным исследовать клинические особенности течения в зависимости от полиморфизма гена фермента биотрансформации ксенобиотика (GSTM1) больных туберкулезом легких.

Цель исследования: изучить взаимосвязь полиморфных вариантов гена фермента метаболизма биотрансформации ксенобиотика GSTM1 (E/D) с особенностями клинического течения туберкулеза легких в интенсивной фазе химиотерапии.

Материал и методы. Группа исследования представлена 212 больными с впервые выявленным туберкулезом легких в возрасте от 18 до 65 лет, получающих интенсивную фазу химиотерапии.

Генотипирование пациентов с туберкулезом легких проводилось в иммунологической лаборатории ООО «Томограф» (г. Курск).

Исследование было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике КГМА-филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (выписка из Протокола №04/05 заседания Комитета по этике от 27.05.2021 года) [15,18]. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием программных пакетов SPSS Statistica 26.0 и MS Excel 2013. Для оценки соответствия распределений генотипов ожидаемым значениям при равновесии Харди-Вайнберга использовали критерий χ² Пирсона. Ассоциации аллелей и генотипов, изученных ДНК-маркеров с восприимчивостью к туберкулезу легких, оценивали с помощью отношения шансов (OR) с 95% доверительными интервалами (CI) .

Результаты исследования

В проведенных нами ранее исследованиях было установлено, что наличие определенных генотипов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, в частности генотипы гена GSTM1 и GSTT1, ассоциируются с повышенным риском развития туберкулеза легких.

Поэтому представляется интересным изучить особенности клинического течения больных с впервые выявленным туберкулезом легких в зависимости от полиморфизма гена фермента биотрансформации ксенобиотика GSTM1.

В ходе проведенного исследования было выявлено, что присутствие генотипа EE гена GSTM1 в 71,4% (n=68, р<0,01) случаев у больных с впервые выявленным туберкулезом легких ассоциировано с нормальной температурой тела, а наличие генотипа DD гена GSTM1– с температурой тела выше нормы (26,0% (n=30, (р<0,01)), общая слабость отмечается у пациентов с генотипом DD гена GSTM1 в 68,9% (n=80, р<0,05) случаев, а отсутствие слабости в 38,1% случаев – с генотипом DDгена GSTM1 (n=36, р<0,05), отсутствие аппетита в 25,6% случаев ассоциировано с генотипом ЕЕ гена GSTM1 (n=25, р<0,05), наличие потливости в 66,6% случаев ассоциировано с гепатитом EE гена GSTM1 (n=57, р<0,01), а отсутствие – с генотипом DD гена GSTM1 (n=72,0, (р<0,01), похудание ассоциировано в 52,3% случаев с генотипом DD гена GSTM1 (n=49, р<0,05) (рис.1).

Рис. 1. Симптомы интоксикации у больных с впервые выявленным туберкулезом легких (п=212).

Примечание: общая слабость, аппетит, потеря веса: - р<0,05; температура и потливость: - р<0,01.

Респираторные нарушения в большем проценте случаев отмечались у больных с генотипом DD гена GSTM1 (рис. 2).

Рис. 2. Респираторные нарушения и объективные проявления впервые выявленного туберкулеза легких (п=212).

Примечание: одышка, кашель, слизистая мокрота: -р<0,05; кровохарканье, боли в грудной клетке, слизисто-гнойная и отсутствие мокроты: -р<0,01

Так, у больных с впервые выявленным туберкулезом легких наличие одышки отмечается у 30,7% случаев с генотипом DD гена GSTM1 (n=35, р<0,05) вто время как отсутствие отдышки в 72,8% случаев связано с генотипом EEданного гена (n=69, р<0,05), отсутствие кашля в 10,0% процентов случаев ассоциировано с генотипом ЕЕ гена GSTM1 (n=9, р<0,05), сухой кашель в 30,0% случаев ассоциирован с генотипом ЕЕ гена GSTM1 (n=29, р<0,01), продуктивный кашель в 78,5% случаев ассоциирован с генотипом DD гена GSTM1 (n=78, р<0,05). Наличие кровохарканья в 92,4% случаев ассоциировано с генотипом DD гена GSTM1 (n=86, р<0,01), отсутствие кровохарканья – в 83,3% случаев с генотипом EE данного гена (n=76, р<0,01). Болевой синдром в грудной клетке в 80,7% случаев ассоциирован с генотипом DD гена GSTM1 (n=95, р<0,01), а в 16,7% - с его отсутствием у больных с генотипом EE данного гена (n=19, р<0,01). Отсутствие мокроты в 35,4% случаев ассоциировано с генотипом EE гена GSTM1 (n=34, р<0,01), слизисто-гнойная мокрота в 37,9% случаев ассоциирована с генотипом DD гена GSTM1 (n=43, р<0,01) (рис. 2).

Исследовав симптомы интоксикации и респираторные нарушения у больных туберкулезом легких на этапе поступления пациента в стационар, представлялось интересным проследить их динамику на фоне проводимого специфического лечения (рис. 3,4).

Рис. 3 Динамика симптомов интоксикации у больных с впервые выявленным туберкулезом легких в процессе проведения интенсивной фазы химиотерапии (п=212).

Примечание: общая слабость, аппетит, потеря веса: -р<0,05; температура, потливость: -р<0,01.

В ходе проведенного исследования было выявлено, что у больных с впервые выявленным туберкулезом легких с генотипом EE гена GSTM1 в 71,4% случаев отмечается нормализация температуры тела (n=67, р<0,01), в то время как, у пациентов с генотипом DD данного гена в 24,0 (n=28, р<0,01). Наличие общей слабости, потливости, похудания отмечались у пациентов в процессе завершения интенсивной фазы химиотерапии с генотипом DD гена GSTM1 в 68,9% (п=70, р<0,05), 68,0% (n=80, р<0,05), 48,9% (n=56, р<0,05) (рис. 3).

Респираторные нарушения также в большем проценте случаев сохранялись у больных с впервые выявленным туберкулезом легких с генотипом DD гена GSTM1 в процессе завершения интенсивной фазы химиотерапии (рис. 4).

Рис. 4 Динамика респираторных нарушений и объективных проявлений впервые выявленного туберкулеза легких процессе проведения интенсивной фазы химиотерапии (п=212).

Примечание: -р<0,05.

Наличие одышки, сухого, продуктивного кашля, наличие кровохарканья, боли в грудной клетки, наличие слизистой и слизисто-гнойной мокроты в большем проценте случаев отмечались у пациентов с генотипом DD гена GSTM1 в 28,0% (n=35, р<0,05), в 32,0% (n=37, р<0,05), 58,0% (n=80, р<0,05), в 24,0% (n=29, р<0,05), 46,0% (n=54, р<0,05), в 7,0% (n=8, р<0,05), в 31,4% случаев (n=38, р<0,05) (рис. 4).

Обсуждение. Одним из предполагаемых функциональных механизмов, лежащих в основе полученных ассоциаций генотипов с особенностями клинического течения больных туберкулезом легких в процессе проведения интенсивной фазы химиотерапии, может быть участие белковых продуктов соответствующих генов в метаболизме эндогенных ксенобиотиков, в том числе многочисленных медиаторов воспалительных реакций, поскольку метаболизм ксенобиотиков через глутатион-опосредованную детоксикацию играет важную роль в обеспечении устойчивости клеток к перекисному окислению жиров, свободным радикалам, алкилированию белков, в формировании резистентности к лекарственным препаратам и предотвращении поломок ДНК.

В исследованиях Н.В. Горяиновой, Е. В. Трубниковой, В.П. Иванова (2014) было показано, что полиморфные варианты генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков определяют клинические проявления и течение обструктивных заболеваний легких профессионального и непрофессионального генеза как у лиц мужского, так и женского пола.

Таким образом, генетически детерминированные различия в скорости деградации различных экзогенных и эндогенных веществ могут лежать в основе разных особенностей клинического течения туберкулезной инфекции, что может иметь клиническое значение при разработке программ по профилактике, раннему выявлению и лечению данного заболевания.

Выводы

1. В ходе проведенного исследования было выявлено, что наличие определенных генотипов гена GSTM1 фермента биотрансформации ксенобиотика существенно ассоциируются с неблагоприятным течением туберкулезной инфекции.

2. Генотип ЕЕ гена GSTM1 ассоциируется с наиболее благоприятным течением туберкулезной инфекции, в то время как генотип DD гена GSTM1 ассоциирован с наиболее неблагоприятным течением данной инфекции.

3. Внедрение генотипирования гена GSTM1 фермента биотрансформации ксенобиотика целесообразно внедрить в практическое здравоохранение как дополнительный маркер прогнозирования эффективности лечения больных с впервые выявленным туберкулезом легких в интенсивной фазе химиотерапии.