XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

В настоящее время контроль за распространением туберкулеза все еще является одной из приоритетных задач мирового здравоохранения. Развитие туберкулеза легких является сложным многокомпонентным процессом, включающим внешние (средовые) и внутренние (иммунные и генетические) факторы пациента и микробного агента. Туберкулез принято рассматривать как болезнь, на которую сильное влияние оказывают такие факторы, как размер доходов, образование, занятость, брачный статус. К факторам внешнего воздействия, которые вызывают фенотипические проявления, относятся курение, употребление алкоголя и высокое число социальных контактов, что характерно для мужчин. Большинство эпидемиологических исследований показало, что мужской пол является фактором риска развития инфекционных заболеваний. Следовательно, женщины демонстрируют более высокую способность распознавать патогенные микроорганизмы, задействовать больше врожденных иммунных клеток и запускать более сильные адаптивные иммунные реакции, чем мужчины.

Ферменты биотрансформации ксенобиотиков (ФБК) представляют собой сформировавшийся в процессе эволюции механизм адаптации организма к воздействию экзо- и эндогенных факторов. Предполагается, что генетически детерменированные различия в скорости деградации различных субстратов ФБК могут лежать в основе неодинаковой восприимчивости к ряду заболеваний, в том числе к туберкулезу легких. Функционирование данной системы осуществляется за счет взаимодействия более чем 200 различных ферментов. Особую актуальность приобретает исследование системы генов ФБК, поскольку кодируемые ими энзимы осуществляют метаболизм многочисленных эндогенных веществ, в частности медиаторов воспаления.

С развитием молекулярно-генетических технологий началась эра ассоциативных исследований, заключающаяся в поиске зависимости между полиморфными вариантами различных генов-кандидатов и исследуемым фенотипом методом «случай – контроль». Этот подход позволил обнаружить ассоциации развития туберкулеза с множеством генов, однако результаты во многом противоречивы. Установлено, что генотип del/del (D/D) гена GSTM1 связан с наибольшей восприимчивостью к заболеванию туберкулезом легких, тогда как носительство генотипа del/del (D/D) гена GSTT1 – с пониженной восприимчивостью к данному заболеванию.

Все вышеизложенное определяет актуальность изучения роли полиморфных вариантов генов системы ФБК в механизмах формирования и развития туберкулеза легких, оценки гендерного риска восприимчивости к данному заболеванию.

Цель исследования – изучить восприимчивость к туберкулезу легких у мужчин и женщин в зависимости от полиморфизма генов ФБК: NAT2 (590G>A (rs1799930)), CYP2E1 (9896C>G (rs2070676)), ABCB1 (3435T>C (rs1045642)), GSTM1 (E/D) и GSTT1 (E/D).

В исследуемой группе были проанализированы частоты встречаемости аллельных вариантов генов ФБК с восприимчивостью к туберкулезу легких у лиц мужского пола. Для полиморфизмов NAT2 590G>A (rs1799930), CYP2E1-1293G>C (rs3813867) и ABCB1 3435T>C (rs1045642) представлены данные по ассоциациям генотипов в рамках тестирования кодоминантной генетической модели (таблица 18).

Установлено, что частота генотипа DD гена GSTM1 у лиц мужского полав 55,6% случаев встречается у больных туберкулезом легких, тогда как носительство генотипа ЕЕ гена GSTМ1- в 44,4% случаев у данной группы пациентов (OR=1,37, 95%CI (1,2-1,84), р=0,04).

Частота генотипа ЕЕ гена GSTТ1 у лиц мужского пола в 89,1% случаев встречается у больных туберкулезом легких, в то время как частота генотипа DD данного гена -в10,9% (OR=0,6, 95%CI (0,38-0,94), р=0,02).

Генотип ТС гена ABCB1 наиболее часто встречается у больных туберкулезом легких (51,4%), в то время как генотип СС – в наименьшем проценте случаев (24,1%) (OR=1,24, 95%CI (0,93-1,67), р=0,02). Были также выявлены другие частоты встречаемости генотипов у больных туберкулезом легких у лиц мужского пола по другим генам ФБК (NAT2,CYP2E1), однако частота их встречаемости не носила статистически значимый характер (таблица 1).

Таблица 1. Частота встречаемости генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у больных туберкулезом легких среди лиц мужского пола

Однако при тестировании других генетических моделей было выявлено, что отдельные полиморфизмы наиболее часто встречаются у больных туберкулезом легких, однако данные ассоциации не носили статистически значимый характер (данные не представлены).

Проанализировав частоту встречаемости генотипов ФБК у больных туберкулезом легких среди лиц мужского пола, представлялось актуальным провести оценку частот встречаемости данных генотипов среди лиц женского пола (таблица 2). В ходе проведенного исследования было установлено, что у лиц женского пола генотип ЕЕ гена GSTТ1 наиболее часто встречается у больных туберкулезом легких среди лиц женского пола (87,2%), в то время как генотип DD данного гена – в 12,8% случаев (OR=0,2; 95%CI (0,1-0,42), р<0,0001). Генотип СС гена CYP2E1 в 93,6% случаев встречается у больных туберкулезом легких среди лиц женского пола, в то время как генотип CG – в 6,4% случаев (OR=0,12; 95%CI (0,05-0,32), р<0,0001).

Генотип ТС гена ABCB1 в 50,0% случаев встречается у больных туберкулезом среди лиц женского пола туберкулезу легких, в то время как генотип ТТ – в 17,3% случаев (OR=1,22; 95% CI (0,72-2,08), р=0,04).

Таблица 2. Частота встречаемости генотипов ферментов биотрансформации ксенобиотиков у больных туберкулезом легких среди лиц женского пола

При тестировании других генетических моделей (модель доминирования) среди лиц женского пола было выявлено, что отдельные полиморфизмы генов ФБК статистически значимо встречаются у больных с туберкулезом легких, в частности генотип «ТС+СС» полиморфизма гена ABCB13435 (rs1045642) в 78,2% (OR=1,89 (1,01-3,5), р=0,04)) ассоциирован с повышенной восприимчивостью к туберкулезу легких, в то время как генотип ТТ - с наименьшей восприимчивостью к данному заболеванию - 21,8% (OR=1,89 (1,01-3,5), р=0,04)).

Для интерпретации выявленных гено-фенотипических взаимосвязей было выполнено функциональное аннотирование полиморфных вариантов генов, ассоциированных с предрасположенностью к туберкулезу с использованием биоинформатических ресурсов портала eQTGen consortium (https://www.eqtlgen.org/cis-eqtls.html). Согласно данных портала eQTGen consortium, аллель rs2070676G ассоциирована с повышенным уровнем экспрессии гена CYP2E1 (Z=8.0485, FDR<0,0001), тогда как аллель rs1045642С ассоциирована с пониженной экспрессией генаMDR1 (Z=-5.1242, =FDR=0.001).

Резюмируя изложенное, отметим:

1. Установлено, что генотип DD гена GSTТ1 ассоциирован с пониженной восприимчивостью к туберкулезу легких у лиц мужского (10,9%; OR=0,6 (0,38-0,94)), р=0,02) и женского пола (12,8%; OR=0,2 (0,1-0,42), р<0,0001)).

2. Показано, что генотип ЕЕ гена GSTТ1 ассоциирован с повышенной восприимчивостью к данному заболеванию у лиц как мужского (89,1%; OR=0,6 (0,38-0,94), р=0,02)), так и женского пола (87,2%; OR=0,2 (0,1-0,42), р<0,0001)).

3. Полученные результаты свидетельствуют, что наличие определенных генотипов ферментов метаболизма биотрансформации ксенобиотиков оказывает значительное влияние на восприимчивость к возникновению туберкулеза легких у лиц мужского и женского пола.