XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Введение

Нейрофиброматозы – группа орфанных заболеваний с частично перекрывающимся спектром фенотипических проявлений, что в совокупности с индивидуальной вариабельностью клинической картины затрудняет диагностический поиск. Современные клинические критерии и предиктивные шкалы опираются на данные молекулярно-генетических исследований как на один из основных диагностических инструментов и прогностических факторов.В свою очередь, ранняя диагностика обладает неоспоримыми преимуществами, так как позволяет осуществлять рациональное ведение пациента и своевременную коррекцию осложнений и, в ряде случаев, подобрать оптимальный метод терапии и сохранить приемлемое качество жизни. Для пациентов на этапе клинического дебюта заранее известный диагноз позволяет избежать биопсии в тех случаях, когда клинико-рентгенологические признаки опухоли не позволяют однозначно определить ее тип. Данные преимущества доступны детям, унаследовавшим мутацию от родителя, при условии своевременной молекулярно-генетической диагностики.

1.Определение, эпидемиология нейрофиброматоза

Нейрофиброматоз – это группа наследственных заболеваний, характеризующихся появлением множественных доброкачественных и реже злокачественных опухолей центральной и периферической нервной системы. В настоящее время в данной группе выделяют 3 нозологии:

-нейрофиброматоз I типа (НФ I),

-нейрофиброматоз II типа (НФ II)

-шванноматоз (ШВМТ) [1]

Нейрофиброматозы относятся к факоматозам, или нейрокожным синдромам, так как большинство клинических проявлений затрагивают ткани нейроэктодермального происхождения .

Распространенность разных типов патологии значительно колеблется: заболеваемость 1 типом составляет 1:2 500, 2 типом – 1:50 000. Другие варианты встречаются еще реже, их точная эпидемиология не определена. Гендерной и расовой предрасположенности не выявлено. Дебют клинических проявлений возможен в любом возрасте, зависит от типа болезни.

2.Этиология, патогенез

Все НФ являются аутосомно-доминантными заболеваниями с полной пенетрантностью, этиологическим фактором развития которых выступают мутации в ассоциированных генах-онкосупрессорах.

Казуальная мутация, приводящая к развитию заболевания, может как быть унаследована от одного из родителей, так и являться спорадической (de novo) . В свою очередь, de novo мутации могут возникать в процессе эмбриогенеза, приводя к сосуществованию в одном организме 2 генетически различных клеточных популяций. Данное явление получило название соматического мозаицизма .

Для пациентов с мозаичным фенотипом характерно более мягкое течение заболевания. В ряде случаев могут отсутствовать облигатные клинические признаки, что затрудняет своевременную постановку диагноза .

Заболевание обусловлено мутацией гена «нф1» в 17q-хромосоме.Примерно половина случаев – следствие новых мутаций. Существует предположение, что ген «нф1» входит в группу генов, подавляющих рост опухолей. Снижение или отсутствие белка нейрофибромина, выработка которого контролируется геном «нф1», приводит к перерождению клеток.

Общим патогенетическим механизмом развития нейрофиброматозов является наследственно обусловленная недостаточность какого-либо белка, подавляющего процессы опухолевой пролиферации клеток в тканях нейроэктодермального происхождения. При мутации одного гена производство опухолевых супрессоров прекращается наполовину, равновесие роста и гибели клеток смещается в сторону митотического деления. Нормальный аллельный ген частично компенсирует дефицит белка. Тяжесть нейрофиброматоза определяется тем, насколько дефектный ген влияет на активность белка-супрессора – частично или полностью нарушает функциональность, полностью блокирует производство. Кроме этого, выраженность клинических признаков зависит от сохранности противоопухолевого иммунитета.

Во многих органах и тканях пациентов формируются доброкачественные опухолевые образования, состоящие из соединительной ткани и пигментных клеток. На нервных стволах образуются невриномы; на поверхности кожи – пигментированные области, жировые бляшки, расширенные сосуды; на сетчатке глаз – факоматоз. Изменяется строение костей, они остаются недоразвитыми либо чрезмерно утолщаются, искривляется позвоночный столб.

3.Классификация заболевания.

Iтип нейрофиброматоза, (болезнь Реклингхаузена - 90%).

II тип - характерны новообразования центральной и периферической нервной системы при минимальных кожных и экстраневральных симптомах.

II тип характеризуется сочетанием признаков нейрофиброматоза первого и второго типов;

IV тип характеризуется диффузными нейрофибромами и пигментацией «кофе с молоком» (как при первом типе).

V тип представляет собой сегментарную форму нейрофиброматоза с локализацией специфического поражения в одной области тела или в одном органе;

VI тип проявляется только наличием пятен «кофе с молоком»;

VII тип – тип нейрофиброматоза с более поздним началом и наличием изолированной нейрофибросаркомы;

VIII тип нейрофиброматоза – смешанная группа.

Типы опухолей

Опухоли могут быть периферическими или центральными.

Периферические опухоли характерны для НФ1, и могут развиваться в любом месте по ходу периферических нервов. Опухоли - это нейрофибромы, которые развиваются из нервных оболочек и состоят из совокупности клеток - шванновских, фибробластов, нервных и тучных клеток. Большинство из них появляется в подростковом возрасте. Иногда они трансформируются в злокачественные опухоли периферических нервных оболочек. Выделяют несколько форм:

• кожные нейрофибромы являются мягкими и мясистыми.

• подкожные нейрофибромы являются твердыми и узловатыми.

• узловатые плексиформные нейрофибромы могут затрагивать корешки спинномозговых нервов, обычно растущие через межпозвонковые отверстия, с формированием интра-спинальных и экстраспинальных образований (гантелевидной опухоли). Интраспинальная часть может сжимать спинной мозг.

• диффузные плексиформные нейрофибромы (подкожные узелки или аморфные разрастания подлежащей кости или шванновских клеток) могут быть уродующими и приводить к дефициту дистальнее нейрофибромы. Плексиформные нейрофибромы могут переродиться в злокачественные и являются, по-видимому, наиболее частыми предвестниками возникновения злокачественных опухолей периферических нервных оболочек у людей с NF-1.

• шванномы развиваются из шванновских клеток, редко подвергаются злокачественной трансформации, и могут поражать периферические нервы в любой части тела.

Центральные опухоли имеют несколько форм:

• оптические глиомы - это низкодифференцированные пилоидные астроцитомы, которые могут быть бессимптомными, или разрастаться на столько, чтобы вызывать компрессию зрительного нерва и слепоту. Они развиваются у детей младшего возраста; эти опухоли могут быть идентифицированы до 5 лет и редко развиваются после 10 лет. Эти опухоли развиваются при НФ1.

• Вестибулярные шванномы (нейромы слухового нерва): эти опухоли могут вызывать головокружение, атаксию, глухоту и шум в ушах вследствие компрессии 8 пары черепно-мозговых нервов; иногда они вызывают слабость мышц лица вследствие компресии прилегающей 7 пары черепно-мозговых нервов. Они являются отличительными признаками НФ2.

• Менингиомы: эти опухоли развиваются у некоторых людей, особенно у людей с НФ2

Осложнения

В 10% случаев нейрофибромы трансформируются в злокачественные опухоли. В группе высокого риска находятся пациенты с большим катамнестическим стажем, беременные женщины.

У 6% детей нарушается умственное развитие: они имеют проблемы при освоении учебных навыков (чтение, письмо, счет), с трудом запоминают новую информацию, долго адаптируются в незнакомых ситуациях.

Больные всех возрастов подвержены депрессии, поскольку испытывают дискомфорт, чувство стыда и неловкости из-за обезображенной внешности.

Множественные нейрофибромы провоцируют эндокринные расстройства, эпилептические припадки, гипотонию мышц, стеноз почечной и легочной артерии, легочные кисты, интерстициальную пневмонию, гипертрофию клитора, нарушения развития органов ЖКТ.

Далее рассмотрим более подробно каждый тип нейрофиброматоза.

4. Нейрофиброматоз I типа

Клиническая картина.

НФ I (ранее известный как периферический) – одно из наиболее часто встречающихся генетических заболеваний, его распространенность составляет 1/3000–4000 человек (OMIM: 162200) .

К облигатным признакам НФ I относят множественные нейрофибромы, узелки Лиша, гиперпигментные пятна на коже цвета кофе с молоком, веснушки в подмышечных впадинах и паховых складках (симптом Кроува) .

Также для пациентов характерны аномалии развития костной ткани: вальгусные стопы, формирование ложных суставов, искривление длинных костей, сколиоз, дисплазия скуловой кости, макроцефалия . Заболевание отличается высокой вариабельностью клинической картины: комбинация фенотипических проявлений и степень их выраженности могут значительно различаться как в общей популяции больных, так и между членами одной семьи [10].

Основной тип опухоли при НФ I – нейрофиброма, представляющая собой конгломерат из шванновских клеток, фибробластов, тучных и периневральных клеток. Данная опухоль является четко ограниченным неинкапсулированным новообразованием с локализацией в дерме или подкожно-жировой клетчатке и обладает низким потенциалом к злокачественной трансформации . У 30 % пациентов развивается специфический тип нейрофибром – плексиформные нейрофибромы, характеризующиеся быстрым инфильтрирующим ростом и прогрессирующим неврологическим дефицитом [8]. В результате поражения опухолью крупных нервных стволов у пациентов нередко наблюдается тяжелая неврологическая симптоматика

Плексиформные нейрофибромы склонны к малигнизации и требуют постоянного наблюдения. Также у пациентов наблюдаются другие опухоли центральной нервной системы: глиомы зрительных нервов, эпендимомы, менингиомы, астроцитомы, невриномы и нейрофибромы . .

Нейрофиброматоз I типа – клинически гетерогенное заболевание, которое нередко сочетается с васкулопатиями (болезнь мойя-мойя), с заболеваниями, связанными с нарушением развития нервной системы (расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания и гиперактивности), кардиомиопатиями, эпилепсией Описаны случаи НФ I с фенотипическими признаками синдрома Нунан (OMIM: 601321), включая . рост, птоз, гипоплазию средней зоны лица, перепончатую шею и мышечную слабость .

Этиология.

Этиологическим фактором развития НФ I выступает патогенная мутация в гене NF1, расположенном на длинном плече 17-й хромосомы. В половине случаев заболевание является следствием нонуклеотидных замен) и протяженных делеций у пациентов с НФ I составляет ~9:1. Мозаичные формы НФ I составляют ~5–10 % всех случаев . Клинико-генетические корреляции. Заболевание характеризуется высокой клинической гетерогенностью и отсутствием четких корреляций между типом мутации и фенотипическими проявлениями, однако существуют исключения. Как правило, у пациентов с протяженными делециями чаще наблюдаются фациальная дисплазия, задержка психоречевого и психомоторного развития, плексиформные нейрофибромы .

Диагностические критерии.

Первые диагностические критерии были разработаны Национальным институтом здравоохранения США (NIH) в 1987 г. . В соответствии с ними диагноз НФ I мог быть выставлен пациенту при наличии 2 клинических признаков из шести или при наличии 1 признака и семейного анамнеза. Пересмотр критериев состоялся в 2021 г., обновленная версия позволяет поставить диагноз при наличии гетерозиготного патогенного варианта в NF1 совместно с 1 клиническим проявлением или наличием родственника 1-й линии с НФ I .

Диагностические критерии NIH, 1987 г. Диагноз может быть поставлен при наличии 2 признаков из следующих:

• 6 или более пятен по типу «кофе с молоком» >5 мм в препубертате и >15 мм после пубертата;

• веснушки в подмышечной или паховой области;

• 2 или более нейрофибромы любого типа или 1 плексиформная нейрофиброма;

• глиома зрительного нерва;

• 2 или более узелка Лиша;

• характерное поражение костей (клиновидная дисплазия, или псевдоартроз); • родственник 1-го порядка с НФ I

Диагностические критерии Legius, 2021 г.

A. Для пациентов без семейной истории диагноз может быть поставлен при наличии 2 признаков из следующих:

• 6 или более пятен по типу «кофе с молоком» >5 мм в препубертате и >15 мм после пубертата;

• веснушки в подмышечной или паховой области;

• 2 или более нейрофибромы любого типа или 1 плексиформная нейрофиброма;

• глиома зрительного нерва;

2 или более узелка Лиша или 2 или более аномалии хориоидеи;

• характерное поражение костей (клиновидная дисплазия или псевдоартроз);

• гетерозиготный патогенный вариант в гене NF1.

B. Для пациентов с семейной историей

5. Нейрофиброматоз II типа

Клиническая картина. НФ II (устаревшее название «центральный») – заболевание, ассоциированное с развитием опухолей центральной нервной системы.

Характерный признак НФ II – билатеральные вестибулярные шванномы, встречается у ~90 % пациентов . Вестибулярные шванномы – доброкачественные опухоли, возникающие из шванновских клеток вестибулярной порции VIII нерва. Клиническая симптоматика, ассоциированная с прогрессией вестибулярных шванном, включает тиннитус, ухудшение слуха и развитие вестибулярной атаксии , также нередко встречаются невестибулярные шванномы, эпендимомы и менингиомы . Ассоциированные с ними клинические проявления детерминированы локализацией новообразований и распространенностью опухолевого процесса .

Гиперпигментные пятна по типу «кофе с молоком» встречаются у 42–47 % пациентов, однако не являются облигатным признаком . В среднем клинический дебют происходит в 18– 24 года, а билатеральные вестибулярные шванномы развиваются к 30 годам, однако манифестация может происходить в широких возрастных пределах (60– 70 лет) . Как правило, ранний клинический дебют (до 25 лет) ассоциирован с более тяжелым течением заболевания: распространенным клиническим типом и высокой скоростью роста опухолей . Для пациентов с более поздним клиническим дебютом (после 25 лет) прогноз более благоприятный .

Этиология.

Этиология НФ II обусловлено патогенной мутацией в гене NF2, расположенном на длинном плече хромосомы 22. Заболевание характеризуется высокой представленностью соматического мозаицизма.

Распространенность мозаичных форм варьирует, по данным разных исследователей, в пределах 22,0–59,7 % .

Клинико-генетические корреляции. У пациентов с мозаичной формой НФ II вестибулярная шваннома может быть унилатеральной, также реже встречаются спинальные менингиомы и спинальные шванномы, практически не встречается катаракта .

В 2017 г. была предложена прогностическая шкала тяжести течения НФ II на основании типа мутации , на основании которой наиболее благоприятным является прогноз для пациентов с соматическим мозаицизмом, у которых не удается выявить мутацию в клетках крови, а наиболее тяжелое течение характерно для пациентов с нонсенс-мутациями, инсерциями или делециями во 2–13-м экзоне гена NF2.

В настоящее время ведутся исследования, направленные на определение прогностической точности данного подхода и возможности его использования для определения тактики наблюдения и лечения пациентов.

Диагностические критерии.

В диагностике НФ II типа применяют 2 группы клинических критериев: критерии Baser (2011 г.) и Манчестерские . Критерии Baser основаны на балльной системе: при наличии фенотипического признака начисляется определенное количество баллов. При сумме 6 баллов диагноз считается «несомненным», при 4–5 – «вероятным» .

Манчестерские диагностические критерии позволяют поставить клинический диагноз при соответствии фенотипа пациента определенному набору клинических признаков.

Манчестерские диагностические критерии, 2016

A. Билатеральная ВШ.

B. Родственник 1-й линии с нейрофиброматозом II типа и унилатеральная ВШ.

C. Родственник 1-й линии с нейрофиброматозом II типа или унилатеральная ВШ и 2 признака из следующих:

• менингиома;

• катаракта;

• глиома;

• шваннома;

• кальцификаты в головном мозге.

D. Множественные менингиомы (2 и более) и 2 признака из следующих:

• унилатеральная ВШ;

• катаракта;

• глиома;

• шваннома;

• кальцификаты в головном мозге

Несмотря на то, что клинические критерии играют значительную роль в диагностике НФ II, их чувствительность и специфичность не являются абсолютными. В ряде случаев не удается провести дифференциальную диагностику между НФ II и ШВМТ, и наиболее достоверным методом является проведение молекулярногенетической диагностики [1].

6.Шванноматоз

Клиническая картина. Редкое наследственное заболевание, характеризующееся появлением множественных периферических и спинальных шванном периферических и, реже, краниальных нервов, а также менингиом . Нередко ШВМТ сопутствует выраженный невропатический болевой синдром (70 %), к возможным патофизиологическим механизмам формирования которого относят потерю немиелинизированных С-волокон, играющих ведущую роль в формировании болевой чувствительности Большую часть опухолей составляют шванномы периферических (89 %) и спинальных (74 %) нервов. Гораздо реже встречаются менингиомы (5 %), липомы (11 %) и ангиолипомы (3 %) .

Фенотипически ШВМТ наиболее схож с НФ II, дифференциальная диагностика с которым иногда затруднена. Длительное время считалось, что билатеральные вестибулярные шванномы наблюдаются только при нейрофиброматозе II типа, но определение генов, участвующих в развитии ШВМТ, позволило не только улучшить диагностику заболевания, но впоследствии показало, что пациенты сШВМТ могут иметь фенотип, полностью идентичный фенотипу НФ II. Распространенность заболевания в популяции оценивается как 1/40000–70000. Клиническая манифестация заболевания происходит на 2–3-й декаде жизни, однако описаны случаи и более раннего дебюта.

Этиология.

В настоящее время идентифицированы 2 гена, мутации в которых приводят к развитию шванноматоза: SMARCB1 и LZRT1. Оба гена локализованы на длинном плече 22-й хромосомы, как и ген NF2 .

В ряде случаев структурные нарушения длинного плеча 22-й хромосомы захватывают несколько из перечисленных выше генов, приводя к формированию сложных комплексных фенотипов . Большая часть всех случаев обусловлена de novo мутациями, семейные формы составляют 13–25 % всех случаев. До 50 % всех случаев семейного шванноматоза и около 10 % спорадических случаев заболевания обусловлены мутацией в гене SMARCB1. Распространенность мозаичных форм ШВМТ не уточнена, нет данных о пенетрантности, а в 14 % семейных случаев и в 60 % спорадических не удается определить патогенную мутацию .

Клинико-генетические корреляции.

Во многих исследованиях показано, что у пациентов с мутацией в LZTR1 наблюдается более интенсивный болевой синдром . В свою очередь, мутация в гене SMARCB1 является фактором неблагоприятного прогноза за счет повышенного риска развития злокачественных опухолей оболочек периферических нервов и атипичных тератоидно-рабдоидных опухолей . Синдром Коффина–Cириса – редкое генетическое заболевание, которое может сочетаться с ШВМТ при локализации патогенной мутации в SMARCB1. В соматическом и неврологическом статусе превалируют когнитивные нарушения, адаптивные и поведенческие расстройства, могут наблюдаться микроцефалия и признаки врожденной дисплазии соединительной ткани .

Диагностические критерии

 Диагностические критерии шванноматоза еще не так стандартизированы, как для двух других нейрофиброматозов. В настоящее время диагноз может быть поставлен на основе молекулярного или клинического исследований.

Клинически у пациента может быть диагностирован шванноматоз при следующих условиях: по крайней мере две шванномы, подтвержденные биопсией, без рентгенологических признаков двусторонних вестибулярных шванном на высококачественной магнитно-резонансной томографии или одна подтвержденная биопсией шваннома или внутричерепная менингиома и наличие родственника первой степени родства со шванноматозом.

Также было предложено, чтобы пациент с двумя или более некожными опухолями, подозрительными на шванномы, но без гистологического подтверждения, считался “возможным” для постановки диагноза шванноматоза .

Наконец, поскольку двусторонние вестибулярные шванномы NF2 могут возникать на третьем десятилетии жизни, для повышения достоверности диагноза шванноматоза может быть использован возрастной порог не менее 30 лет.

Молекулярно-диагностически диагноз может быть поставлен, если у пациента есть подтвержденная биопсией шваннома или менингиома и мутация зародышевой линии SMARCB1, или по крайней мере две подтвержденные биопсией шванномы или менингиомы с общей мутацией SMARB1 и различными мутациями NF2

7.Диагностика

• Клиническая картина

• МРТ головного мозга или КТ головы

• Генетические тесты

Большинство пациентов с НФ1 выявляют в ходе планового обследования, обращений по поводу косметических жалоб или изучения данных семейного анамнеза.

Диагноз для всех трех типов выставляется клинически -путем проведения тщательного объективного обследования, сосредоточенного на кожной, опорно-двигательной и нервной системах. Нейрофиброматоз 1 типа следует подозревать и наблюдать у детей со множественными пятнами по типу "кофе с молоком", даже при отсутствии у них других особенностей или случаев NF-1 в семейном анамнезе.

МРТ головного мозга проводят пациентам с неврологическими симптомами или признаками, когда невозможно детальное визуальное обследование, а также детям младшего возраста с клиническими критериями соответствующими НФ1 и детям, с предполагаемой глиомой зрительных путей. На МРТ изображениях в Т2-режиме визуализируется утолщение или извилистость зрительного нерва и гиперинтенсивные поражения паренхимы, которые со временем изменяются и коррелируют с небольшими кистозными структурами при NF1; чтобы определить невриномы вестибулярного нерва или менингиомы при NF2, можно использовать МРТ. При подозрении на вестибулярною шванному проводят КТ гребня височной кости; обычно при этом исследовании визуализируется расширение слухового прохода.

Хотя диагноз обычно можно установить по клиническим критериям, генетическое тестирование рекомендуется также тем пациентам, у которых подозревают нейрофиброматоз, но они не соответствует клиническим критерия

8.Лечение

• Для проявляющихся клинически нейрофибром NF1 возможно хирургическое удаление либо удаление при помощи лазера или электрического тока

• При злокачественных опухолях проводится химиотерапия

• При вестибулярных шванномах - операция и в отдельных случаях бевацизумаб

• При не-NF2-шванноматозе - в первую очередь купирование боли

Общего лечения нейрофиброматоза не существует.

Пациентам с НФ1 может потребоваться хирургическое удаление нейрофибром, вызывающих тяжелые симптомы, или, если они небольшие, то удаление лазером или с помощью электрокоагуляции. Хирургическое удаление плексиформных нейрофибром может нарушить функцию вовлеченного нерва, при этом нейрофибромы имеют тенденцию рецидивировать в месте удаления. При неоперабельных плексиформных NF1-нейрофибромах может быть полезен селуметиниб (ингибитор киназы, показанный для лечения пациентов в возрасте от 2 лет и старше).

Большинство оптических глиом протекают бессимптомно и нуждаются только в наблюдении по поводу увеличений в размере. Как для прогрессирующих оптических глиом, так и для ставших злокачественными поражений центральной нервной системы терапией выбора является химиотерапия.

Лечение вестибулярных шванном прежде всего хирургическое. Однако медленно растущие опухоли могут не нуждаться в немедленном хирургическом вмешательстве. При быстрорастущих вестибулярных шванномах бевацизумаб (моноклональное антитело против фактора роста эндотелия сосудов) показал перспективную эффективность . Сохранение и усиление слуха одинаково важны для оптимального лечения таких пациентов, поэтому все пациенты с NF2-ассоциированным шванноматозом должны быть направлены к аудиологу.

Лечение не-NF2 шванноматоза в первую очередь симптоматическое с долгосрочной стратегией управления болью. Хирургическая резекция шванном рекомендуется, если пациент испытывает неконтролируемую боль или если шванномы являются причинами неврологического дефицита. В идеале таких пациентов обслуживает мультидисциплинарная команда, обладающая опытом лечения такого заболевания в различных его проявлениях.

Для всех типов нейрофиброматоза рекомендуется генетическое консультирование. Если один из родителей имеет нейрофиброматоз, риск передачи заболевания последующим детям составляет 50%; если ни у одного из родителей этого заболевания нет, риск его возникновения у последующих детей неясен, поскольку распространены новые мутации, особенно при NF1.

9.Прогноз

Нейрофиброматозы являются прогностически благоприятными заболеваниями – малигнизация опухолей происходит редко, в большинстве случаев больные остаются трудоспособными и социально адаптированными. При правильных и регулярных реабилитационных мероприятиях нарушения со стороны костной системы и задержка умственного развития успешно корректируются. Поскольку заболевание является наследственным, профилактика возможна на этапе планирования беременности, парам из групп риска (с отягощенным семейным анамнезом) рекомендуется медико-генетическое консультирование с определением вероятности рождения больного ребенка.

Литература

1. Нейрофиброматоз: этиология, патогенез, лечение/ Скаварская Е.А.// Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии – 2014 – Т.5, №2.

2. Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза/ Попова А.А.// Университетская медицина Урала – 2016 - №2.

3. Нейрофиброматоз первого типа (болезнь Реклингхаузена)/ Н.А. Шнайдер, А.И. Горелов// Сибирское медицинское обозрение – 2007.

4. Голдсмит Л.А. Дерматология Фицпатрика в клинической практике: В 3 т. / Л.А. Голдсмит, С.И. Кац, Б.А. Джилкрест и др. – М. : Издательство Панфилова. – Т. 2. – 2012. – 1216 с.

5. Конторович А. К. Нейрофиброматоз брюшной полости / А.К. Конторович, С.А. Гусарев // Молодой ученый. — 2016. — №15(2). — С. 15-17.

6. Попова А.А. Клинико-диагностические аспекты нейрофиброматоза /А.А. Попова // Университетская медицина Урала. – 2016. – №2. – С.48-50. 4. Рамих И.А. Периферический нейрофиброматоз как случайная находка при ультразвуковом исследовании сосудов нижних конечночтей. / И. А. Рамих, Я.А. Кизевич // Вестник Челябинской областной больницы. – 2016. – № 4(34). – С.65-66.

7. Садыкова Д.И. Поздняя диагностика нейрофиброматоза 1-го типа у 14- летнего юноши. / Д.И. Садыкова, Л.З. Сафина, Р.А. Кадырметов // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2017. – №4(62). – С. 88-92.

8. Скварская Е.А. Нейрофиброматоз: этиология, патогенез, лечение. / Е.А. Скварская // Международный журнал педиатрии, акушерства и гинекологии. – 2014. – Том 5. – №2. – С.56-63.

9. Уфимцева М.А. Кожные проявления болезни Реклингаузена. / М.А. Уфимцева, Ю.М. Бочкарев, А.М. Гальперин, И.Л. Головина, Е.П. Гурковская // Современные проблемы науки и образования. – 2016. -– №6. [Электронный ресурс]. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=25818 (дата обращения: 13.03.2019).

10. Цырендоржиева В.Б. Нейрофиброматоз I-типа. / В.Б. Цырендоржиева, Д.Ц. Нимаева, Л.П. Малежик // Забайкальский медицинский журнал. – 2016. – №1. – С.38-40.

Код для цитирования: Скопировать