XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

В настоящее время трансплантология является одной из наиболее перспективных отраслей медицины, позволяющей добиться успехов в лечении многих заболеваний. Эта область медицины постоянно развивается благодаря достижениям как в медицинской, так и в хирургической сферах. Одними из наиболее часто трансплантируемых органов являются почки. Трансплантация почки (ТП) — лучший способ лечения терминальной стадии почечной недостаточности. По данным регистра Российского трансплантологического общества в 2023 г. в России было выполнено 3057 трансплантаций органов (рис.1) [1]. По сравнению с 2018 годом количество трансплантаций выросло на 25% [2].

Рис.1 Количество трансплантируемых органов за 2023 год

В настоящее время выживаемость людей, которые перенесли пересадку почки, спустя год после операции составляет около 96%. Однако развитие осложнений существенно влияет на функционирование пересаженного органа и качество жизни реципиентов. По частоте возникновения осложнений ведущим является отторжение почечного трансплантата. Несмотря на то, что на рынке появляются новые модифицированные имунносупрессивные препараты, вероятность возникновения осложнений после трансплантации, которые проявляются в отдаленном периоде остается высокой [3]. На фоне приема препаратов, подавляющих иммунитет зачастую присоединяются различные инфекции. Грамотрицательная флора несколько преобладает над грамположительной. При этом чаще всего обнаруживаются на бактериологическом посеве Enterococcus spp и E. coli [4].

В 2018 году ZhangJ. и соавт. показали, что по прошествии шести месяцев после трансплантации в отношении инфекционных заболеваний пациенты делятся на три категории. В первой группе пациенты переводятся на длительную иммуносупрессивную терапию с минимальными дозами при хорошей функции аллотрансплантата. Во второй группе пациенты имеют хронические или прогрессирующие инфекции. Особую роль отводят иммуномодулирующим вирусам, например, цитомегаловирус, HCV, HBV, вирус Эпштейна-Барра. Они способствуют нарушению экспрессии медиаторов воспаления, что приводит к сенсибилизации организма к оппортунистическим инфекциям [5]. Среди пациентов третьей группы необходимо введение иммуносупрессоров в прежних высоких дозах, так как у них возникают повторяющиеся кризы отторжения (хроническое отторжение) — это приводит к хронизации вирусных инфекций.

Развитие онкологических заболеваний характерно примерно для 5% случаев и вероятность их возникновения пропорциональна дозе препаратов, угнетающих иммунитет, а также длительности их применения [6].

Несмотря на то, что достижения в области иммуносупрессивных препаратов и протоколов лечения значительно снизили частоту и серьёзность отторжения, на исход трансплантации почки по-прежнему существенно влияет развитие хронического клеточного или гуморального отторжения.

Для минимизации вероятности возникновения осложнений важно понимать, какие же механизмы лежат в основе отторжения для возможности его предупреждения.

ТП представляет собой хирургическую операцию, которая состоит в пересадке почки от донора реципиенту. Такой вид оперативного вмешательства используется в качестве метода заместительной терапии при терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП) [2, 7]. Сейчас ТП считается «золотым стандартом» в лечении пациентов с ХБП [8, 9]. Необходимо упомянуть, что ИМТ>30 кг/м², курение, артериальная гипертензия, системная красная волчанка, антифосфолипидный синдром, болезнь Бехтерева, ревматоидный артрит могут повышать риск отторжения и обеспечивать замедление функции трансплантата [10, 11]. Реакция отторжения пересаженных тканей или органов обычно возникает на 7-10-е сутки. При этом время, в течение которого трансплантат не будет вызывать этой реакции, зависит от его типа. Самым оптимальным будет являться аутотрансплантат (в этом случае донор и реципиент - один человек) и изотрансплантат (донор будет являться близнецом реципиента). Реакция отторжения при пересадке аллотрансплантата (донор и реципиент отличаются генетически и иммунологически) и ксенотрансплантата (донор и реципиент принадлежат к разным биологическим видам) будет протекать значительно быстрее [8]. По отношению к трансплантации почки применяется только изо- и аллотрансплантация. Но даже тщательный подбор донора органа не исключает вероятность возникновения осложнений.

Все осложнения, возникающие после трансплантации органа, можно разделить на 2 группы (хирургические и нехирургические). Среди хирургических осложнений выделяют сосудистые, урологические и раневые [12, 13, 14]. Зачастую причинами их развития служат ошибки в действиях врача или исходно сниженная резистентность организма к инфекциям. Основныенехирургические осложнения связанны с иммунологической реакцией и ведут к отторжению трансплантата, а из-за применения иммуносупрессивных препаратов резко возрастает количество инфекционных осложнений и возникают предпосылки для развития онкологических процессов [15].

Существуют два эффекторных механизма развития реакций отторжения. Первый будет носить название «хозяин против трансплантата». В этом случае, если организм способен реализовать иммунный ответ, то он распознает чужеродные антигены и приводит к отторжению трансплантата. Второй механизм будет работать, если у пациента имеются дефекты иммунной системы. Тогда пересаженные лимфоциты будут обеспечивать реакцию, заключающуюся в распознавании антигенов тканей реципиента. Чаще встречается первый механизм, в результате которого будут повреждаться клетки трансплантата [16, 17]. Также можно выделить врожденный и адаптивный иммунитет в качестве форм иммунного ответа на чужеродные патогены.Их различие состоит в том, что в формировании врожденного иммунитета принимают участие NK-киллеры, макрофаги, нейтрофилы, цитокины и система комплимента, которые обеспечивают неспецифический иммунитет и не формируют долговременную память об антигене [18]. В- и Т-лимфоциты участвуют в основном в развитии адаптивного иммунитета, при формировании которого организм запоминает и распознает антигены. Это приводит к возникновению устойчивых иммунных реакций при повторном воздействии одних и тех же антигенов.

На данный момент принято считать, что при появлении аллоантигена появляется основная клетка, свидетельствующая о развивающемся иммунном ответе - зрелый девственный CD4+ Т-лимфоцит. Она будет взаимодействовать с иммунокомпетентными клетками (в том числе антигенпрезентирующими) и запускать цепочку клеточных и гуморальных реакций, которые и будут приводить к отторжению трансплантата. Антигенпрезентиующие клетки распознают аллоантигены и включают их в молекулу главного комплекса гистосовместимости. В-лимфоциты так же могут поглощать, а затем передавать связанные с иммуноглобулинами антигены Т-лимфоцитам через главный комплекс гистосовместимости. Это запускает клеточную пролиферацию и образование клонов CD4+ Т-клеток, т.е. активацию Т-лимфоцитов. Затем под влиянием IL-2, IL-7 и IL-15 и других цитокинов CD4+ лимфоциты будут дифференцироваться на две субпопуляции - Т-хелперов первого (Th1) и второго типов (Th2). Th1 будут обеспечивать развитие клеточного иммунного ответа, а Th2- гуморального [19]

Клеточно-опосредованное отторжение играет большую роль в реакциях острого отторжения. Основной механизм заключается в усилении адаптивной иммунной системы из-за увеличения площади повреждения эпителиальных клеток. Из-за формирования иммунологической памяти будет снижаться толерантность организма реципиента к аллотрансплантату и, как следствие, ухудшаться качество функционирования трансплантата [20]. Выделяют два пути формирования иммунологической памяти: сенсибилизация реципиента после гемотрансфузий, беременностей и трансплантаций и процесс, запускаемый лимфопенией для восстановления популяции Т-лимфоцитов (гомеостатическая пролиферация). После ограничения процесса снижения количества белых кровяных клеток с помощью химиотерапии будет происходить восстановление аллореактивных девственных Т-клеток и Т-клеток памяти - популяции иммунокомпетентных клеток [21]. Отличительная черта T-клеток памяти в том, что для их активации не нужен будет второй со-стимулирующий сигнал. Внутри группы этих клеток выделяют две субпопуляции: центральные и эффекторные. Первыелокализуются в слизистых оболочках и периферических лимфатических узлах. В отличие от эффекторных, центральная субпопуляция Т-клеток памяти синтезирует цитокины в очень малых количествах, но поддерживает состояние иммунологической памяти за счет высокой способности к пролиферации

Эффекторные Т-клетки образуют на своей поверхности хемокиновые рецепторы, с помощью которых клетки поступают в ткани, где происходит реализация их функций [22]. Кроме того, выделяют еще один тип Т-лимфоцитов – регуляторные Т-клетки. Они способствуют возникновению иммунной толерантности, а также поддерживают ее, что играют решающую роль в аутоиммунитете и трансплантации [23].

Несмотря на то, что Т-клетки являются частью адаптивной иммунной системы, врожденная иммунная система за счет индуцирования воспалительных реакций, выработки веществ, которые направляют миграцию клеток помогают в осуществлении контакта Т-хелперов с антигеном.Так проявляется тесная взаимосвязь между двумя иммунными системами.

Реакции гуморального иммунитета больше характерны для хронического антитело-опосредованного отторжения почечного трансплантата. Оно является основной причиной потери трансплантата на поздней стадии. Активация В-лимфоцитов во многом схожа с активацией Т-лимфоцитов, но их процесс дифференцировки сопровождается перестройкой сегментов иммуноглобулинов. Внешние факторы, такие как интерлейкины и поверхностные белки будут способствовать эволюции В-клеток от про-В-клеток до незрелых В-клеток, которые мигрируют в лимфатические узлы и селезенку для дальнейшего созревания в плазматические клетки, продуцирующие антитела.Сначала девственный В-лимфоцит взаимодействует с антигеном, который связан с рецептором В-клетки. Это приводит к активации процессинга антигена и его презентации на главный комплекс гистосовместимости. После этого Т-хелперы запускают дифференцировку В-лимфоцитов либо в плазматические клетки, продуцирующие низкоаффинные антиген-специфические антитела, либо в В-клетки памяти. Донор-специфические антитела (ДСА) являются основной причиной антитело-опосредованного отторжения (рис.2). Для образования ДСА необходимо развитие воспалительного процесса, например, появление инфекционного агента в тканях трансплантата. Это приведет к повышению экспрессии антигенов гистосовместимости на эндотелии сосудов, что поспособствует дифференцировке В-клеток в плазмоциты на фоне ускорения их аллогенного ответа. Следующей стадией будет синтез плазматическими клетками ДСА. Пока ДСА не провзаимодействует с эндотелием сосудов, повреждая его с помощью активации комплимента (рис. 3), патология будет клинически не выражена. Воспалительные процессы в микрососудистом русле, например васкулиты, перитубулярные капилляриты, приведут к развитию интерстициального фиброза и атрофии канальцев за счет прогрессирующего нарастания соединительной ткани. Эти процессы в конечном итоге будут ухудшать функцию трансплантата.

Рис. 2 Антитело-опосредованное отторжение трансплантата (HajimeSasaki, TatsuTanabe, TakahiroTsuji, KiyohikoHotta. Mechanism and treatment for chronic antibody-mediated rejection in kidney transplant recipients. 2023)

Рис. 3 Роль системы комплемента в гуморальном механизме отторжения трансплантата

Трансплантация является наиболее оптимальным методом почечно-заместительной терапии при ХБП. Однако ввиду генотипических различий между донором и реципиентом возможно развитие реакции отторжения и дисфункции трансплантата, что может привести к возникновению гломерулита, перитубулярного капиллярита, васкулита, трансплантационной гломерулопатии, интерстициального фиброза и атрофии канальцев. Неблагоприятный исход этих патологий будет заключаться в замещении функциональной ткани соединительной и развитию склероза. Характер течения осложнений зависит от объема, длительности иммуносупрессивной терапии, которая увеличивает риск онкоосложнений, устойчивости организма к инфекционным агентам.

Таким образом, проведя анализ научной литературы по теме исследования, можно выявить необходимость дальнейшего совершенствования фармакологических препаратов, влияющих на иммунитет. Также важно уделять внимание появлению инфекций у больных с определенными факторами риска, что возможно позволит улучшить результаты аллотрансплантации почек.

Список используемой литературы:

1. Готье С.В., Хомяков С.М. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2023 году. XVI сообщение регистра Российского трансплантологического общества // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2024. № 26(3). С. 8-31.

2. Готье С.В., Хомяков С.М. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2019 году. XII сообщение регистра Российского трансплантологического общества // Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2020. №22(2). C. 8-34.

3. Chancharoenthana W., Traitanon O., Leelahavanichkul A., Tasanarong A. Molecular immune monitoring in kidney transplant rejection: a state-of-the-art review. Front Immunol. 2023. vol. 14 no. 1. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1206929

4. Курмуков И.А. Бактериальные и грибковые инфекционные осложнения ближайшего и раннего периода трансплантации // Трансплантология. 2010. № 2. С. 5-9.

5. Zhang J., Qiu J., Chen G.D., Wang Ch.., Wang Ch., Yu Sh., Chen L.Z. Etiological analysis of graft dysfunction following living kidney transplantation: a report of 366 biopsies. RenFail. 2018. vol. 40. no. 1. P. 219-225. DOI: 10.1080/0886022X.2018.1455592

6. Земко В.Ю., Окулич В.К., Дзядзько А.М. Значимость сывороточного лизоцима в прогнозировании бактериальных осложнений у пациентов после трансплантации почки // Иммунопатология, аллергол, инфектол. 2022. №3. С. 83-89.

7. Campbell S., Pilmore H., Gracey D., et al. KHA-CARI guideline: recipient assessment for transplantation. Nephrology (Carlton). 2013. vol. 18. no. 6. P. 455–462. DOI: 10.1111/nep.12068

8. Данович М.Г. Трансплантация почки. М.: ГЭОТАР- Медиа, 2014. 848 с.

9. Khadjibaev F., Sharipova V., Sultanov P., Anvarov K., Ergashev D., Ruzibakieva M. The First Successful Kidney Transplant to a Child With Abnormality of Urinary Tract in Uzbekistan: Case Report. Exp Clin Transplant. 2020. vol. 18. no. 1. P. 44-46. DOI: 10.6002/ect.TOND-TDTD2019.O22

10. Шмарина Н.В., Доронина Н.В., Загородникова Н.В. Острое отторжение почечного трансплантата у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями // Нефрология и диализ. 2013. № 15(4). С. 367.

11. Thomas M.C., Mathew T.H., Russ G.R., Rao M.M., Moran J. Perioperative blood pressure control, delayed graft function, and acute rejection after renal transplantation. 2003. vol. 75. no. 12. P. 1989-1995. DOI: 10.1097/01.TP.0000058747.47027.44.

12. Хубутия М.Ш., Пинчук А.В., Шмарина Н.В., Дмитриев И.В. [и др.] Сосудистые осложнения после трансплантации почки //Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2013. №4. С. 31-39.

13. Хубутия М.Ш., Абрамов В.Ю. Проблемы комплексной оценки иммунологического риска при трансплантации почки // Трансплантология. 2014. № 2. С. 17-20.

14. Kumar S., Ameli-Renani S., Hakim A., Jeon J.H., Shrivastava S., Patel U. Ureteral obstruction following renal transplantation: causes, diagnosis and management. British Journal of Radiology. 2014. vol. 87. no. 1044. P. 20140169 DOI: 10.1259/bjr.20140169

15. Siskind E., Huntoon K., Shah K., Villa M.M., Blood A.J., Lumerman L., Fishbane L., GoncharukE., Oropallo A., Bhaskaran M., Sachdeva M., Jhaveri D.K., Calderon K., Nicastro, Coppa G., Molmenti E.P. Partial Closure of Skin Wounds after Kidney Transplantation Decreases the Incidence of Postoperative Wound Infections.
    IntAngiol. 2012. vol. 21. no. 2. P. 85-88. DOI: 10.1055/с-0032-1315797

16. Голощапов О. В., Моисеев И. С., Певцов Д. Э. Посттрансфузионная реакция трансплантат против хозяина // Вестник анестезиологии и реаниматологии. 2016. №5. С. 58-65

17. Жерносеченко А.А., Новикова М.А., Исайкина Я.И. Cовременные представления о роли различных субпопуляций Т-лимфоцитов в механизме развития реакции «трансплантат против хозяина» // Вестник ВГМУ. 2024. №1. С. 25-33

18. Delves P.J., Roitt I.M. The immune system. First of two parts. The New England journal of medicine. 2000. vol. 343. no. 1. P. 37-49. DOI: 10.1056/NEJM200007063430107

19. Wood K. J., Goto R. Mechanisms of Rejection: Current Perspectives. Transplantation. 2012. vol. 93, no. 1. P. 1–10. DOI: 10.1097/TP.0b013e31823cab44

20. Sallusto F., Geginat J., Lanzavecchia A. Central Memory and Effector Memory T-Cell Subsets: Function, Generation, and Maintenance. Ann. Rev. Immunol. 2004. vol. 22, no. 1. P. 745–763. DOI: 10.1146/annurev.immunol.22.012703.104702

21. Bingaman A. W., Farber D. L. Memory T cells in transplantation: Generation, Function, and Potential Role in Rejection. Am. J. Transplant. 2004. vol. 4. no. 6. P. 846–852. DOI:10.1111/j.1600-6143.2004.00453.x

22. Mueller S. N. et al. Memory T-Cell Subsets, Migration Patterns, and Tissue Residence. Ann. Rev. Immunol. 2013. vol. 31, no. 1. P. 137–161. DOI: 10.1146/annurev-immunol-032712-095954

23. Ohkura N., Kitagawa Y., Sakaguchi S. Development and maintenance of regulatory T cells. Immunity. 2013. vol. 38. no. 3. P. 414-423. DOI:10.1016/j.immuni.2013.03.002