XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Введение. Более 200 лет назад Джеймс Паркинсон впервые описал заболевание, известное сегодня как болезнь Паркинсона [4]. Это было первое медицинское описание нейродегенеративного заболевания, хотя в древнекитайских медицинских источниках, начиная примерно с 425 года до н. э., и в традиционных индийских текстах, начиная примерно с 1000 года до н. э., описывались состояния, напоминающие болезнь Паркинсона [4]. Сначала молекулярные механизмы, лежащие в основе нейродегенеративных заболеваний, были в основном сосредоточены на грубых анатомические изменения, включая агрегацию белков (например, бета-амилоида (Aβ), нейрофибриллярных клубков, и повреждение нейронов [4]. Вначале 1990-х годов, в нескольких исследованиях было обнаружено, что у людей, длительно принимавших нестероидные противовоспалительные препараты, риск развития БА снижался на 50 %, и в то же время появилось множество научных статей, проясняющих «токсичность» микроглии, а также связь между ней и нейродегенеративными заболеваниями [4]. Эти исследования привели к тому, что в настоящее время все чаще признается центральное значение нейровоспаления, лежащее в основе развития таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, рассеянного склероза и др. [4].

В последние несколько лет исследования в области нейронаук продемонстрировали значительные успехи в изучении явления нейровоспаления [3]. Выяснилось, что чрезмерно активированные «иммунные клетки» центральной нервной системы – астроциты и микроглия – играют немаловажную роль в развитии нейровоспалительных процессов [3].

Цель исследования – провести ретроспективный анализ данных поключевым компонентам механизмов нейровоспаления, участвующих в развитии различных нейродегенеративных процессов.

Материалы и методы исследования

Было проведено изучение медицинской литературы в поисковых системах «PubMed» и «E-library». Рассмотренные публикации содержали доказательную и клиническую базы по наиболее современным и актуальным данным.

Астроциты жизненно важны для нормального функционирования центральной нервной системы, обеспечивая нейроны питательными веществами, регулируя синаптическую «пластичность», модулируя высвобождение нейротрансмиттеров Ca²⁺- зависимым образом, поддерживая ионный баланс во внеклеточном пространстве [2]. Активация астроцитов характеризуется молекулярными, клеточными и функциональными изменениями, которые легли в основу изучения роли астроглии в развитии механизмов нейровоспаления [8]. В свою очередь, нейровоспаление приводит к образованию двух популяций активированных астроцитов, которые принято называть «А1» и «А2» [8]. Подобно другим типам клеток, астроциты могут запускать программу старения в ответ на различные стрессовые воздействия, что приводит к высвобождению хемокинов, цитокинов и протеаз, которые в дальнейшем активируют астроциты до А1-подобного фенотипа, однако, продуцируемые и секретируемые ими медиаторы, факторы роста и нейротропины могут как уменьшить, так и увеличить проявления нейровоспаления [2, 8].

Микроглия является резидентной популяцией макрофагов во всей нервной ткани и представляет собой первичные иммунокомпетентные клетки для борьбы с вторжением инфекционных агентов и опухолей, а также для удаления «клеточного мусора» [1]. Микроглиальные клетки – долгоживущие клетки, возникающие из преходящего гемопоэтического ростка эритромиелоидных клеток-предшественников, появляющихся в желточном мешке [9]. Микроглия работает как защитник центральной нервной системы, анализируя окружающую среду на предмет сигналов опасности и вторжения патогенов, но среди нейропротекторных функций микроглии можно также выделить её способность очищать апоптотические клетки и выделять во внеклеточное пространство нейротрофические гормоны роста [9]. Так как эта популяция клеток распределена по всей нервной ткани, подобно сторожам, микроглиальные клетки подвергаются активации при появлении местных факторов их возбуждения [9].

В состоянии покоя эти клетки демонстрируют подавленную геномную активность [1]. Под воздействием различных стимулов микроглия снижает уровень поверхностно-связанных протеогликанов кератансульфата и приобретает амебоидную форму, характерную для «фагоцитарной» стадии клеточной активации микроглии [1]. В этом состоянии происходит регуляция генома, что приводит к выработке большого количества потенциально нейротоксичных медиаторов [1]. При нейродегенеративных процессах хронически активированная микроглия выделяет воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли α (TNF-α), IL-6 и IL-1β, реактивные виды кислорода и эксайтотоксины, включая глутамат [1].

Исследования крысиной микроглии показали низкий уровень конститутивной синтазы оксида азота (NOS) и резкое повышение уровня индуцибельной NOS, которая может опеределяться как цитозольная, так и связанная с мембраной [1]. Концентрация NO, продуцируемого микроглиальными культурами грызунов, достаточна для того, чтобы оказывать как бактериостатическое, так и нейротоксическое действие [1]. Микроглия человека обладает низким уровнем индуцибельной NOS, что позволяет предположить, что астроглиальная индуцибельная NOS может играть ключевую роль в развитии нейровоспаления у человека [1].

Повышенная продукция супероксида была продемонстрирована в экспериментальных образцах аутопсии коры головного мозга при Альцгеймере [1]. Состав фосфолипидов в мозге также изменяется, при этом в образцах выявляются маркеры перекисного окисления липидов (уровень малондиальдегида) и внутринейронные отложения липофусцина [2]. Аналогичным образом увеличивается количество маркеров окисления белков (количество карбонильных остатков) [2]. «Эластичность» митохондриальной мембраны, вызванная перекисным окислением липидов, изменяется у пожилых людей и пациентов с БА [2]. Помимо митохондриальной активности, реактивные виды кислорода могут воспроизводиться ксантиноксидазой, НАДФ-оксидазой, синтазой оксида азота, пероксидазами, липоксигеназами, циклооксигеназами и эндоплазматическим ретикулумом, и немаловажно то, что радикалы кислорода играют важную роль в различных путях передачи сигнала [2]. К примеру, перекись водорода воздействует на цистеиновые остатки тирозиновых фосфатаз, тем самым модулируя пути митоген-активируемых протеинкиназ, что впоследствии может стать причиной активиции фосфатидилинозитол-3-киназы и внеклеточно-регулируемых киназ [2].

Многочисленные ферментативные и неферментативные клеточные системы, называемые антиоксидантами, опосредуют функции детоксикации через активацию ядерных факторов транскрипции, таких как фактор транскрипции белка-активатора или факторы, индуцируемые гипоксией [2]. Окислительные изменения происходят во всех аэробных клетках, однако, мозг особенно подвержен окислительному повреждению из-за более низкого уровня антиоксидантных ферментов по сравнению с другими типами клеток, из-за большой поверхности мембран по сравнению с цитоплазматическим объемом и из-за повышенного содержания полиненасыщенных жирных кислот в клеточной мембране, а также присутствия Cu⁺ и Fe²⁺, которые выступают в качестве катализаторов реакции Фентона, приводящей к синтезу гидроксила [2].

Большое количество исследований также показало, что для микроглии существует ряд трансмембранных рецепторов, которые ответственны за микроглиальную токсичность и передачу сигналов астроцитам [1]. В нормальном состоянии микроглия поддерживает гомеостаз центральной нервной системы и нейрогенез за счет уничтожения погибающих нейронов, однако при развитии патологических процессов в нервной ткани с последующим приобретением DAM-фенотипа фагоцитарная функция микроглиальных клеток существенно увеличивается [7]. Согласно последним данным, фагоцитоз микроглии в патологическом состоянии зависит от активации сигнального пути, опосредованного TREM2 ‒ трансмембранного белка, экспрессирующегося в микроглии и других иммунных клетках и имеющий эктодомен, трансмембранный домен и цитоплазматический хвост, а его деятельность зависит от липидов клеточной мембраны и жидкостей организма или же от липопротеиновых комплексов, включая липидированный и нелипидированный апопротеин E [2, 7].

Протеолитический процессинг расщепляет TREM2 и высвобождает его в виде растворимого фрагмента с провоспалительным действием, который может быть обнаружен в сыворотке крови пациентов [2]. При взаимодействии TREM2 c различными лигандами, в том числе с липополисахаридом, липидами и липопротеинами различной структуры, наблюдается активация генов, ответственных за фагоцитоз и реорганизацию цитоскелета [7]. При этом в гене, кодирующем TREM2, выявлены генетические полиморфизмы, ассоциированные с повышенным риском болезни Альцгеймера [7].

К рецепторам микроглии, участвующих в нейровоспалительных реакциях, может относится также Complement Receptor 3 (CR3). CR3 - это димерный рецептор, состоящий из CD18 и CD11b, который связывает и направляет поврежденные клетки и «клеточный мусор» на микроглиальный клиренс, но также способствует развитию синаптической дисфункции и усиливает потерю нейронов [2].

Помимо перечисленных выше механизмов нейровоспаления, существует ещё один, связанный непосредственно с влиянием микроглиальных цитокинов. Например, активация нижележащих путей центральной нервной системы приводит к выработке провоспалительных цитокинов или интерферонов I типа, которые индуцируют высвобождение хемокинов, особенно C-C хемокинового лиганда 5 и C-X-C хемокинового лиганда 10 [9].

Хемоаттрактантные цитокины стимулируют направленную миграцию воспалительных клеток, благодаря этому хемокины включены в большую группу цитокинов, участвующих в патогенезе воспалительных процессов [1]. Они воздействуют на клетки-мишени через хемокиновые рецепторы, которые относятся к рецепторам с 7-ю трансмембранными доменами, сигнализирующими через систему G-белков, и гомология между ними составляет 25-80 % [1]. На сегодняшний день описано 11 хемокиновых рецепторов, но зачастую взаимодействие между хемокинами и их рецепторами происходит таким образом, что несколько хемокинов могут связываться с одним хемокиновым рецептором, и наоборот, несколько хемокиновых рецепторов могут отвечать на один хемокиновый лиганд [1]. Некоторые хемокиновые рецепторы являются исключительно «моногамными» [1].

Результаты исследования и их обсуждение

При болезни Альцгеймера широко распространенная активация микроглии в области коры головного мозга приводит к образованию внеклеточных амилоидных бляшек и клубочков, окруженных иммунными клетками [1, 4]. Основным компонентом амилоидных бляшек является бета-амилоид (Aβ), который образуется в результате неправильного расщепления белка-предшественника амилоида, а индуцируемые глиальными клетками ферменты фосфорилируют тау-белок, из которого формируются нейрофибриллярные клубочки с последующей гибелью нейронов, вследствие чего накопившийся в них гиперфосфорилированный тау-протеин активирует воспалительный цикл по механизму положительной обратной связи с образованием порочного круга [4, 6]. При болезни Паркинсона происходят два параллельных нейродегенеративных процесса: приводящие к угнетению нигростриатального дофаминергического пути, что приводит к двигательным нарушениям, а также дегенерация холинергической проекции базального ядра и коры головного мозга, что приводит к невропатологии схожей при болезни Альцгеймера и когнитивному снижению; также в гистологической картине данной патологии обнаруживаются тельца Леви, состоящие из агрегированного α-синуклеина [1, 4]. Поражения при рассеянном склерозе характеризуются в основном выработкой микроглиальных цитокинов и протеаз, но патологический процесс может быть также связан с нарушением кровоснабжения, что на гистологическом и патолого-анатомическом уровне исследования показывает, что бляшки при рассеянном склерозе возникают на определенных сегментах крупных эпивентрикулярных вен, и данные высокопольных МРТ-исследований подтвердили тесную связь между основными церебральными венами и воспалительными бляшками [1, 5]. Связь микроглиальных клеток и их токсинов с участками разрушения тканей при рассеянном склерозе подтверждает необходимость изучения ингибиторов активации микроглии [1].

В настоящее время в клинических и доклинических исследованиях применяется целый ряд различных подходов для ингибирования нейровоспаления [1]. В качестве альтернативного ингибитора рассматривают дипиридамол, который относится к семейству ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ), и обладает, кроме антитромбоцитарного, также противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектами [6]. Ингибиторы ФДЭ повышают уровень вторичных мессенджеров циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) во многих тканях организма, что обусловливает способность подавлять воспалительные и аутоиммунные процессы, вызывающие или способствующие возникновению многих заболеваний и состояний [6]. Изучение дипиридамола на культуре клеток микроглии человека доказало, что этот препарат ослабляет повышение уровня некоторых цитокинов и хемокинов микроглиальных клеток; при стимуляции толл-рецепторов нормализуются характеристики активированной микроглии в культуре клеток [6].

Другими лекарственными средствами, имеющими противовоспалительными свойствами, являются агонисты рецепторов пероксисомной активации пролиферации (PPAR-γ), снижающие выработку провоспалительных цитокинов, а также накопление амилоида при болезни Альцгеймера [2]. Росиглитазон повышает когнитивные показатели при болезни Альцгеймера и улучшает память людей с легкими когнитивными нарушениями или ранней стадией болезни Альцгеймера [2].

Касательно местного лизиса нейронов при нейровоспалительных заболеваниях, в экспериментах со смешанными группами нейронов и микроглиальных клеток базального отдела переднего мозга было показано, что активация микроглией липополисахаридов приводит к селективной потере холинергических нейронов, демонстрируя их избирательную восприимчивость к токсическому действию активированной микроглии [1, 3]. Эти данные свидетельствуют о том, что не все нейроны одинаково восприимчивы к медиаторам, вырабатываемым «фагоцитарной» микроглией, и основой для потери считают только отдельные популяции нейронов при воспалительно-опосредованной нейродегенерации, подобно той, что наблюдается при болезни Альцгеймера [1].

Выводы

С самого начала нейровоспаление воспринимается как что-то негативное, поэтому большинство исследований фокусируется на патологических аспектах нейровоспаления, но не стоит забывать о том, что некоторые из этапов нейровоспалительных процессов являются позитивными [6].

Во многих случаях, включающих повреждение центральной нервной системы, существует баланс между процессом воспаления и внутренними регуляторными процессами, обеспечивающими восстановление функций [6]. Активное развитие технологий редактирования генома позволит проводить избирательную модификацию клеток микроглии для более детального изучения ее функций и позволит выявить DAM-паттерны для установления их функциональной значимости для понимания механизмов развития нейровоспаления и дальнейшей разработки новых подходов к фармакотерапии и скринингу биомаркеров нейродегенеративных заболеваний [7].

Список литературы:

1. Neuroinflammation: Mechanisms and Management/ second edition edited by Paul L.Wood. 2003.

2. Felicia Liana Andronie-Cioara, Adriana Ioana Ardelean, Carmen Delia Nistor-Cseppento, Anamaria Jurcau, Maria Carolina Jurcau, Nicoleta Pascalau, and Florin Marcu, molecular mechanisms of neuroinflammation in aging and alzheimer’s disease progression. International Journal of Molecular Sciences. 2023. Vol. 1896. no. 24 P. 1-46. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms24031869

3. Junhui Wang, Jing Sun and Hongxing Wang, advances in neuroinflammation. Brain sciences. 2024. Vol. 965. no. 14. P. 1-4. DOI: https://doi.org/10.3390/brainsci14100965

4. Weifeng Zhang, Dan Xiao, Qinwen Mao and Haibin Xia, role of neuroinflammation in neurodegeneration development. Signal transduction and targeted therapy. 2023. Vol. 267. no. 8. P. 1-32. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-023-01486-5

5. А.Н. Бойко, М.Б. Долгущин, М.А. Каралкина. Новые методы нейровизуализации оценки активности нейровоспаления при рассеянном склерозе // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023. № 7.; URL: https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova 2/2023/7-2/1199772982023072008 (27.10.2024)

6. Р.Г. Есин, Д.Р. Сафина, А.Р. Хакимова, О.Р. Есин. Нейровоспаление и невропатология // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2021. № 4.; URL: https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2021/4/1199772982021041107 (29.10.2024)

7. В. С. Гоголеваa, М. С. Друцкая, К. С.-Н. Атретханы. Микроглия в гомеостазе центральной нервной системы и нейровоспалении // Молекулярная биология. 2019. № 5.; URL: https://sciencejournals.ru/view-article/?j=molrus&y=2019&v=53&n=5&a=MolRus1905005Gogoleva (27.10.2024)

8. А.И. Мордовина, Е.Е. Руденко, Т.А. Демура. Роль астроцитов в нейровоспалении (обзор) // Саратовский научно-медицинский журнал. 2023. № 1. [Электронный ресурс]. URL: https://ssmj.ru/2023/1/89 (28.10.2024)

9. Luca Muzio, Alice Viotti and Gianvito Martino, microglia in neuroinflammation and neurodegeneration: from understanding to therapy. Frontiers in neuroscience. 2021. Vol. 15. P. 1-25 DOI: https://doi.org/10.3389/fnins.2021.742065