XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

1.Общее представление

Остеоартрит (ОА) — хроническое заболевание, поражающее сустав и его ткани, в первую очередь приводящее к прогрессирующему повреждению суставного хряща, а затем субхондральной кости и окружающих синовиальных структур. ОА — инвалидизирующее состояние с растущей заболеваемостью и распространенностью среди населения в целом. Как одно из наиболее распространенных ортопедических заболеваний, оно связано с высокой нагрузкой на здоровье и последствиями не только для пациентов, но и для систем здравоохранения.

Могут быть затронуты различные суставы, но большинство социальных тягот ОА связаны с ОА тазобедренного и коленного суставов, оба вызывают прогрессирующую инвалидность и, возможно, приводят к замене протезов. Недавно во всем мире было подсчитано, что общая распространенность ОА тазобедренного и коленного суставов составляет около 300 миллионов человек. В отчете Глобального бремени болезней за 2010 год изучалось бремя ОА тазобедренного и коленного суставов, сравнивая оба состояния с другими заболеваниями. Согласно этому отчету, ОА тазобедренного и коленного суставов представляют собой одну из основных причин глобальной инвалидности. Влияние болезни измеряется с помощью оценок лет, прожитых с инвалидностью (YLDs) и лет жизни, скорректированных с учетом инвалидности (DALYs). На мировом уровне и согласно измерениям YLDs, ОА тазобедренного и коленного суставов занимает 11-е место среди причин глобальной инвалидности.

2. Эпидемиология

ОА тазобедренного и коленного суставов увеличилось с 10,5 миллионов в 1990 году до 17,1 миллиона в 2010 году. Что касается инвалидности по болезни, для всех возрастов для ОА тазобедренного/коленого суставов выросли с 0,42% до 0,69% в 2010 году. Остеоартрит является хроническим заболеванием с многофакторным патогенезом, часто связанным с другими сопутствующими заболеваниями; поэтому профилактика заболевания и раннее лечение могут быть нелегкими. Эпидемиология и патогенез ОА тазобедренного и коленного суставов изучались более подробно, чем других суставов, и все больший интерес был посвящен изучению тех молекулярных механизмов, которые привели к повреждению хряща из-за их ключевой роли в патогенезе ОА. Наиболее часто связанными факторами риска ОА коленного сустава являются старение, генетическая предрасположенность и ожирение.

3.Диагностика

Инструментальная диагностика ОА обычно проводится с использованием обычной рентгенографии, которая может дополнять клинические обследования, хотя не всегда необходима для диагностики первой линии. Обычно тяжесть ОА в рентгеновских лучах оценивается с использованием шкалы Келлгрена и Лоуренса, полуколичественной системы оценок от 0 до 4. Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) представляют собой методы второй линии, при этом МРТ способна обеспечить полную оценку сустава (хрящ, субхондральная кость, костный мозг, структура мягких тканей и статус воспаления). Поэтому, хотя МРТ является дорогим обследованием, оно имеет несколько преимуществ для ранней диагностики ОА и исследовательских целей. Напротив, роль ультразвука в основном ограничивается оценкой мягких тканей и воспаления. Для ранней диагностики мы сообщаем о перспективном использовании виброартрографии в качестве диагностического инструмента, который регистрирует вибрации, вызванные суставом, с помощью локальных акселерометров на коже. Эта методика, предложенная в литературе как безопасный, неинвазивный, недорогой и воспроизводимый инструмент, продемонстрировала высокую диагностическую точность при анализе поражений хряща.

4. Этиология

Происхождение гонартроза обусловлено рядом факторов: структурой хряща, изменением состава внутрисуставной жидкости, в том числе на клеточном уровне. Все это образует патологический симптомокопмлекс функции коленного сустава, который характеризует стадии развития гонартроза. характерных для различных стадий гонартроза. Также каждая стадия имеет свои морфофункциональные особенности, которые позволяют дифференцированно подходить к выбору тактики лечения.

5. Патогенез ОА

На уровне сустава многие структуры колена обеспечивают определенную степень механической и функциональной поддержки для поддержания здоровья сустава. Субхондральная кость (в основном состоящая из минерализованного коллагена типа I) помогает суставному хрящу (в основном состоящему из коллагена типа II и протеогликанов) в обеспечении поверхности для движения сустава. Мениски играют важную роль в смягчении механических сил благодаря своей структуре из воды, протеогликанов и коллагена. Наконец, синовиальная жидкость для смазки суставного пространства вырабатывается синовиальной мембраной: она, как правило, состоит из гиалуроновой кислоты и лубрицина (также известного как протеогликан 4, PRG4). Следует отметить, что поверхностный хрящевой слой играет жизненно важную роль в ограничении содержания воды в хряще, действуя как регулятор содержания воды: травмы или раннее повреждение поверхностного слоя изменяют содержание воды и, следовательно, снижают несущие свойства хряща.

На ранних стадиях ОА коленного сустава наблюдаются изменения в структуре коллагена и протеогликанов, а также дегенеративные изменения в структуре мениска. Оба эти состояния приводят к преодолению компенсаторных механизмов, которые ограничивают повреждение суставного хряща, в конечном итоге вызывая повреждение мениска и эрозии суставного хряща. Следует отметить, что провоспалительная роль цитокинов была подтверждена как существенный механизм повреждения суставов на ранних стадиях ОА. В ответ на эрозию хряща хондроциты сначала проходят фазу гипертрофической активности для увеличения синтеза матрикса, вырабатывая воспалительные медиаторы, которые распространяют деградацию хряща. Конечной стадией разрушения хряща является апоптоз хондроцитов, что приводит к дисбалансу синтеза и катаболизма коллагена и протеогликанов в пользу катаболизма. Воспалительные медиаторы распространяются на другие структуры суставов, вызывая изменения в синовиальной ткани и субхондральной кости, вызывая склероз костей и увеличивая толщину синовиальной мембраны и капсулярных структур. В конечном итоге на поверхности хряща образуются щели, а свободные фрагменты хряща распространяют синовиальное воспалительное состояние, состояние, которое еще больше снижает синтез синовиальных молекул (лубрицина и гиалуроновой кислоты). Экспрессия коллагена II типа (важного компонента хряща) снижается во время роста хондроцитов; поэтому зрелые хондроциты не способны продуцировать коллаген II типа de novo.

Следует отметить, что хотя изменения в субхондральной кости традиционно вовлекаются в патогенез ОА на более поздней стадии, недавние исследования определили эту суставную структуру как одного из первых участников патологического процесса. Действительно, недавние данные свидетельствуют о существовании специфического перекрестного взаимодействия между субхондральной костью и суставным хрящом. Например, содействие прогрессированию ОА было приписано измененному венозному оттоку в субхондральной кости, вызывающему физико-химические изменения, которые стимулируют остеобласты к экспрессии ремоделирующих кость и повреждающих хрящ цитокинов. Недавнее исследование Ву и соавторов изучало связь между экзосомами субхондральной кости ОА (везикулами, полученными из мембраны, участвующими в межклеточной коммуникации) и хондроцитами. Исследование показало, что в исследованиях кокультуры экзосомы, полученные из склеротических субхондральных остеобластов кости OA, были интернализованы хондроцитами, вызывая экспрессию катаболических генов, как это наблюдается в хряще OA. Поэтому кажется, что такие экзосомы имеют решающее значение в прогрессировании OA, представляя собой возможную цель для лечения OA. Поскольку остеоартроз является дегенеративным заболеванием, для понимания его патогенеза также была предложена концепция клеточного старения. Клеточное старение хондроцитов было связано с прогрессирующим снижением активности клеточного цикла до его окончательной остановки, устойчивостью к апоптозу и прогрессирующим производством секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP). Различные типы молекул могут представлять SASP, однако — в условиях OA — SASP являются всеми теми воспалительными факторами, которые были ранее описаны (такими как цитокины и хемокины). SASP могут вырабатываться не только хондроцитами, но и другими клетками в суставе ОА, такими как остеобласты, синовиальные фибробласты и макрофаги. Например, TGF-β и IL-6 являются факторами SASP, которые могут способствовать старению хондроцитов, активируя p15, p21 и p27, тем самым способствуя их старению через комплекс SMAD или путь STAT3. Кроме того, высвобождение SASP стареющими хондроцитами может оказывать хемотаксический эффект на окружающие иммунные клетки; таким образом, создание воспалительной среды дополнительно стимулирует деградацию хряща.

6. Классификация

В странах Запада используют классификации морфофункциональных изменений в суставе, основанные на рентгенологических исследованиях.

Классификация AHLBACK (1968)выделяет 5 степеней развития артроза:

I – сужение суставной щели (суставная щель менее 3 мм);

II – заращение суставной щели;

III – костно-хрящевой дефект (0–5 мм);

IV – умеренный костно-хрящевой дефект (5–10 мм);

V – выраженный костно-хрящевой дефект (>10 мм).

KELLGREN&LAWRENCE в 1963 г. предложили выделять 4 степени развития артроза:

I – сомнительная: незначительно выраженные оссификаты;

II – минимальная: четко выраженные оссификаты;

III – умеренная: сужение суставной щели;

IV – тяжелая: выраженное сужение суставной щели со склерозом субхондральной пластинки.

Классификации AHLBACK и KELLGREN&LAWRENCE имеют определенные недостатки, так как основаны на рентгенологическом обследовании и не учитывают клиническую картину. Поэтому в России чаще используется клинико-рентгенологическая классификация Н.С. Косинской (1961), так как она позволяет подобрать наиболее оптимальный метод лечения для каждого пациента исходя из комплексной оценки и характеристики стадии развития артроза.

С учетом особенностей механизма происхождения и распространения артрозов лечение на современном этапе преследует следующие цели:

снижение прогресса течения заболевания;

купирование болевого синдрома;

восстановление конгруэнтности и возможности осевой нагрузки в суставе;

достижение ремиссии;

социальная интеграция пациента.

7. Регенеративная медицина при ОА коленного сустава: мезенхимальные стволовые клетки (МСК)

ОА — это многофакторное состояние, сопровождающееся индивидуальным ответом на терапию, который отличается от пациента к пациенту. Существует внутренняя реактивная способность хряща перед лицом дефектов, хотя она и ограничена. Хрящ пытается отреагировать, производя хрящеподобную ткань, которая, как правило, является волокнистой или фиброзно-хрящевой. Эта ткань биомеханически и биохимически отличается. Вот здесь и появляются МСК. Предполагая, что они могут компенсировать эту внутреннюю регенеративную способность хряща, они уже продемонстрировали свою пользу в коленном суставе, пораженном ОА. МСК — это мультипотентные клетки, полученные из популяции взрослых стволовых клеток, которые можно выделить из многочисленных тканей. МСК — это плюрипотентные клетки-предшественники, полученные из популяции взрослых стволовых клеток, которые можно выделить из многочисленных тканей. Определение и происхождение МСК все еще обсуждаются, поскольку некоторые сообщают о периваскулярном происхождении. Достоверность вытекает из продемонстрированных возможностей МСК для многонаправленной дифференцировки и способности модулировать иммунитет и воспаление и улучшать ангиогенез, выживаемость клеток и дифференцировку. Важный аспект, который следует учитывать, заключается в интерпретации и понимании фактического механизма действия МСК. Изучая некоторые исследования, был сделан вывод, что эти клетки ведут себя как инструмент стимуляции через факторы роста, медиаторы восстановления тканей, а не имеют замещающего действия. Более того, еще одно преимущество заключается в том, что внутрисуставная инъекция МСК, несомненно, является гораздо менее инвазивной альтернативой другим хирургическим методам лечения.

Эти клетки могут быть выделены из многочисленных тканей организма и имеют различные характеристики в зависимости от ткани происхождения. В частности, было показано, что МСК, полученные из синовиальной оболочки, имеют лучший потенциал хондрогенеза, чем те, которые получены из других тканей. Ключ может заключаться в экспрессии фактора дифференцировки роста 5 (GDF5), который является общим с суставным хрящом. Однако сохраняются проблемы, связанные с перевариванием ферментов для выделения этих клеток. Многочисленные исследования уже сообщали о клинических испытаниях внутрисуставной инъекции МСК у пациентов с ОА, подтверждая, что это привело к улучшению клинических и радиологических параметров и было безопасной процедурой.

8. Современные и инновационные терапевтические подходы к МСК

Другой интересный и многообещающий источник МСК, эффективный при лечении ОА, находится в поднадколенниковой жировой прослойке, которая, как было показано, имеет лучший хондрогенный потенциал, чем клетки, полученные из костного мозга или подкожного жира. Это место и упомянутый ранее синовиальный участок широко используются у пожилых пациентов. В настоящее время стромальные клетки, полученные из костного мозга, являются наиболее распространенным клиническим источником МСК]. Их собирают из костного мозга, содержащего гемопоэтические стволовые клетки, эндотелиальные клетки-предшественники и связанные с ними цитокины и факторы роста. Другие исследователи использовали стромальные клетки, полученные из жировой ткани, в качестве альтернативной линии клеток. До сих пор ведутся споры между этими двумя источниками МСК. Жировая ткань имеет более высокий выход стволовых клеток. Кроме того, клетки из жировой ткани показывают большую долговечность, чем клетки, полученные из костного мозга. Однако за счет более низкой способности дифференцироваться в остеохрящевую ткань. С другой стороны, другие исследования подтверждают превосходство с точки зрения эффективности и безопасности МСК жировой ткани для лечения ОА. Несомненно, в литературе имеются противоречивые данные. В захватывающем исследовании Muthu et al. была проанализирована разница между этими двумя популяциями клеток. Анализ показал, что при последующем наблюдении в течение 1 года МСК из жировой ткани превосходили по своей безопасности и постоянной эффективности в улучшении болевых, функциональных и рентгенологических результатов.

Количество МСК, которое необходимо ввести для достижения значительного терапевтического эффекта, все еще обсуждается. Для аутологичных МСК не установлено, что более высокие дозы внутрисуставных инъекций могут обязательно привести к лучшим терапевтическим эффектам. Напротив, одно исследование сообщает о более значительном снижении болевых симптомов и более высоком функциональном балле для более низкой дозы МСК. Другие исследования изучали связь между количеством МСК, которое необходимо ввести, и функциональными результатами с различными последующими наблюдениями, что привело к противоречивым результатам относительно того, какое количество является более эффективным.

Еще один спор в литературе касается природы МСК, сравнивая аллогенные и аутологичные источники. Оба продемонстрировали улучшение болевых симптомов через шесть месяцев, но после одного года наблюдения аутологичные источники оказались лучше с точки зрения эффективности, функциональных результатов и безопасности. Однако, хотя результаты аутологичных МСК кажутся лучше, справедливо будет задуматься об остаточном регенеративном потенциале этих клеток. Исследование ван Рейн-Брауэра и соавторов показало, что этот потенциал зависит от сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний пациента. Это открытие нельзя недооценивать, поскольку пациенты с ОА, как правило, пожилые люди с изрядным количеством сопутствующих заболеваний.

В последнее время важнейшая терапевтическая роль, дополняющая активность МСК, принадлежит экзосомам. Паракринная секреция этих специфических внеклеточных везикул может играть роль в восстановлении тканей конечностей, подавляя развитие ОА. Благодаря транспортировке специфических веществ эти везикулы действуют как медиаторы межклеточной коммуникации, вызывая ответ в клетке. Механизм функции осуществляется путем регулирования иммунной реактивности и ингибирования апоптоза. Будущее терапии на основе МСК определенно характеризуется этими везикулами, которые могли бы оптимизировать преимущества МСК.

9. Выводы

ОА является наиболее распространенным ортопедическим заболеванием, и все больший интерес уделяется изучению молекулярных механизмов, лежащих в основе патогенеза. Постоянная часть социального бремени ОА связана с ОА коленного сустава. Крайне важно понимать, что ОА является конечной стадией многочисленных изменений, которые преодолевают компенсаторные механизмы, ограничивающие повреждение суставного хряща, поскольку реактивная способность хрящевой ткани перед лицом травмы ограничена. В этом воспалительные процессы и активация иммунной системы играют решающую роль. МСК могут быть многообещающим терапевтическим вариантом из-за их продемонстрированных регенеративных возможностей. Многие вопросы все еще обсуждаются, включая лучший источник МСК и потенциальную роль экзосом. Для прояснения оставшихся сомнений необходимы дальнейшие клинические и in vitro исследования.

Литература

1. Дмитриева, РИ; Минуллина, ИР; Билибина, АА; Тарасова, ОВ; Анисимов, СВ; Зарицкий, АЮ. Мезенхимальные стволовые клетки, полученные из костного мозга и подкожной жировой ткани: различия и сходства. Cell Cycle 2012 , 11 , 377–383.

2. Лопа, С.; Коломбини, А.; Моретти, М.; де Джироламо, Л. Инъекционные методы лечения остеоартрита коленного сустава на основе мезенхимальных стволовых клеток: от механизмов действия до современных клинических доказательств. Knee Surg. Sport. Traumatol. Arthrosc. 2019 , 27 , 2003–2020.

3. Вэй, П.; Бао, Р. Внутрисуставная инъекция мезенхимальных стволовых клеток при остеоартрите коленного сустава: механизмы и клинические данные. Int. J. Mol. Sci. 2022 , 24 , 59. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]

4. Лысяк, А.; Фронь, А.; Бончкович, Д.; Шмайда, М. Спектральные характеристики виброартрографического сигнала в 5-классовой классификации коленного сустава. Датчики 2020 , 20 , 5015. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]

5. Loo, SJQ; Wong, NK Преимущества и проблемы терапии стволовыми клетками при остеоартрите (обзор). Biomed Rep. 2021 , 15 , 67. [ Google Scholar ] [ CrossRef ]

6. Безгодков Ю.А., Романчишен А.Ф., Воронцова Т.Н. Общие вопросы травматологии и ортопедии. (учебно-методическое пособие) СПб.: СПбГПМУ. - 2002. - 86 с.

7. Безгодков Ю.А., Романчишен А.Ф., Воронцова Т.Н. Общие вопросы травматологии и ортопедии. (учебно-методическое пособие) СПб.: СПбГПМУ. - 2011. - 76 с.

Код для цитирования: Скопировать