XVII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2025

Введение. Цитокины - белки, синтезируемые главным образом иммунными клетками, такими как макрофаги, активированные Т- и В- лимфоциты, а так же некоторыми клетками неиммунного происхождения (например, интерлейкин - 6 вырабатывают фолликулярно-звёздчатые клетки гипофиза, эндотелиальные и синовиальные клетки, а также хондроциты.). Концентрация цитокинов в очаге воспаления определяет их эффект, оказываемый на организм. Так, при физиологической концентрации, цитокины ограничивают очаг поврежденной ткани, способствуют выработке адренокортикотропного гормона, обеспечивают регенерацию ткани и фиброз. Избыточная же продукция цитокинов лежит в основе развития потенциально летального осложнения – «Цитокиновый шторм».

Цель исследования – рассмотреть этиопатогенез цитокинового шторма на примере ряда заболеваний.

Материалы и методы исследования

Был проведён обзор и анализ литературы по выбранной теме. При этом были использованы поисковая система "E-library», «Pubmed». Статьи, выбранные для рассмотрения и анализа содержали доказательную и клиническую базы по наиболее современным и актуальным данным.

Результаты исследования и их обсуждение

В настоящее время к цитокинам относят около двухсот полипептидных веществ. Цитокины могут быть выделены в самостоятельную систему регуляции, наряду с эндокринной и нервной системой. Как и любая система, включает ряд общих свойств, присущих каждому виду цитокинов, а именно, взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности, проведение сигнала путём образования цитокиновой сети (в связи с чем их ещё называют белками связи). Цитокины являются более универсальными веществами, нежели гормоны и молекулы адгезии, поскольку могут оказывать действие как непосредственно при межклеточном контакте, будучи активными в мембранной форме, так и опосредованно, дистантно после секреции клеткой – продуцентом.

К цитокинам относят: интерфероны, колониестимулирующие факторы, хемокины, трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей; интерлейкины с порядковыми номерами. Дифференцировка цитокинов осуществляется по преобладающему воздействию:

1.Противовоспалительные цитокины продуцируются и действуют на иммунокомпетентные клетки, инициируя иммунный ответ. Данный вид отражает тяжесть патологического процесса. (ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-альфа, ИЛ-8, ИЛ-12)

2. Противовоспалительные цитокины, контролирующие действие иммунных клеток, отграничивающие патологический очаг. (ИЛ-4, ИЛ-10)

3. Регуляторы клеточного и гуморального иммунитета, обладающие собственным противовирусным и цитотоксическим действием.

Цитокины осуществляют защиту организма на местном и системном уровне. На местном уровне происходит формирование типичной воспалительной реакции за счёт связывания с мембранными Toll-рецепторами и секрецией цитокинов. Если местных реакций оказывается недостаточно для ликвидации инфекционных агентов, цитокины проникают в системный кровоток, что, в свою очередь может привести к развитию цитокинового шторма. Синдром высвобождения цитокинов и цитокиновый шторм часто относят к синонимичным понятиям. Дифференцировку двух синдромов можно осуществить по следующим принципам:

1.Этиологический принцип. Цитокиновый шторм является результатом инфекций, ревматических или аутоиммунных расстройств, онкологических заболеваний. Синдром высвобождения цитокинов связывают с реакцией на инфузионную терапию моноклональными антителами, биспецифичными антителами и модифицированными T-клетками.

2. Медиатор, лежащий в основе патогенеза. Основными медиаторами цитокинового шторма являются фактор некроза опухоли (ФНО-α) и интерферон - гамма. В то время как синдром высвобождения цитокинов сопровождается избыточной продукцией ИЛ-6, а также интерферона-гамма.

3.Клинические проявления. Фактор некроза опухоли обуславливает нестабильность гемодинамики, что проявляется увеличением проницаемости капилляров, снижением сократительной способности миокарда и минутного объёма крови. В связи с чем и является более опасным состоянием. Нарушение в системе гемостаза влечёт за собой развитие ДВС -синдрома и острого респираторного дистресс - синдрома, что часто является исходом коронавирусной инфекции (COVID-19). Другими признаками цитокинового шторма являются: лихорадка, снижение артериального давления, учащение пульса, мелкие точечные кожные кровоизлияния, одышка, кашель, нарушение сознания. Клиническая картина синдрома высвобождения цитокинов напоминает ряд аутоиммунных патологий: лихорадка, сыпь, головная и мышечная боль, артралгия. Протекает в более лёгкой форме, реже вызывает угрожающие жизни симптомы. Развивается от нескольких дней до двух недель, в связи с чем может быть ликвидирован грамотной иммуносупрессией.

4.Лечение цитокинового шторма требует индивидуального подхода к каждому пациенту. Определённой тактики в терапии синдрома пока не существует. Однако выделяют ряд принципов, соблюдая которые возможно предотварить летальный исход и минимизировать последствия цитокинового шторма. Главным из них является этиологический, направленный на борьбу с основным заболеванием, послужившим триггером процесса. Помимо этого, необходимо применение иммуносупрессивной терапии. Большой эффективностью при данной патологии обладает «Такролимус», принадлежащий группе ингибиторов кальциневрина. Такролимус обладает широким спектром действия. Ингибирует транскрипцию генов, кодирующих продукцию таких цитокинов, как ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, гранулоцитарно - макрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухоли, которые принимают участие в начальных этапах активации Т-лимфоцитов. Также широко применяют биологические препараты, нацеленные на специфические цитокины или их рецепторы. Главным образом, тоцилизумаб, содержащий в своём составе антитела против ИЛ-6, одного из ключевых цитокинов, принимающих участие в воспалительной реакции. Особое значение имеет применение глюкокортикостероидов, обладающих комплексным эффектом: противовоспалительным, иммуносупрессивным, противошоковым, антиагрегационным. Лечение синдрома высвобождения цитокинов несколько отличается. Препараты, влияющие на систему гемостаза, используются не так часто вследствие отложенного характера течения и отсутствия нарушений гемодинамики. Широко применяют лекарства, замедляющие иммунный ответ. Выбор иммуносупрессора осуществляется в зависимости от медиатора, усиленный выброс которого, лежит в основе патогенеза. Чаще всего используются такие ингибиторы IL-6, как тоцилизумаб и силтуксимаб.

Цитокины, формирующие шторм или синдром высвобождения цитокинов, в норме в кровотоке практически отсутствуют, то есть являются индуцибельными. Воспалительный очаг является местом локальной продукции и концентрации цитокинов. Существуют естественные барьеры и ингибиторы, сдерживающие высвобождение цитокинов или вызывающие их инактивацию в кровотоке. Таким образом, развитие синдрома ассоциировано с несостоятельностью системы инактивации цитокинов, что находит отражение при ряде патологий инфекционной природы и терапии онкологических заболеваний. Существует несколько теорий появления избыточного количества цитокинов в кровотоке. Согласно первой теории, предрасположенность к развитию цитокинового шторма может быть генетически детерминирована – X - сцепленный дефект гена, кодирующего продукцию (дегрануляцию) и функцию перфорина в активированных CD3-CD8 Т - клетках. Такой механизм развития цитокинового шторма часто наблюдается у больных аутоиммунными заболеваниями. В роли индуктора в данном случае выступает инфекционный агент, вызывающий обострение основного заболевания. Вторая теория подразумевает возможность синтеза цитокинов не только классическими представителями - макрофагами, но и другими клетками - эозинофилами, базофилами, нейтрофилами, тучными клетками, хондроцитами, клетками микроглии, эпителиоцитами слизистых оболочек. Период полувыведения цитокинов составляет порядка четырёх минут. Таким образом, для возникновения цитокинового шторма необходимо постоянное поступление цитокинов в системный кровоток, что, в свою очередь, обеспечивается эндотелием сосудистой стенки, а точнее его повышенной проницаемостью. По такому механизму протекают обычно патологии, вызванные избыточным попаданием инфекционного агента в кровоток. Повышенная проницаемость эндотелия является этиологией развития цитокинового шторма, согласно третьей теории. Она обусловлена выделением патоген -ассоциированных молекул из некротизированных тканей. Выявляемый при цитокиновом шторме дисбаланс заключается в доминировании цитокинов первой и частично второй волны над цитокинами третьей волны, включающими иммуносупрессивные ИЛ-10, ИЛ-25, ИЛ-27, ИЛ-35, ИЛ-37, ТФРβ. При этом нарушаются закономерности смены классов цитокинов в ходе развития заболевания, наблюдаемые при физиологическом течении воспалительного процесса. Физиологический уровень повышения цитокинов в кровотоке сопровождается воспалением, и последующей стимуляцией репаративных процессов. Значительное и продолжительное повышение уровня цитокинов воспаления при цитокиновом шторме оказывает прямое или непрямое повреждающее действие на окружающие органы и ткани, снижая порог различия между «своим» и «чужим» и приводя к аутоагрессии. Для оценки риска возникновения цитокинового шторма используют индекс цитокинового шторма. Это один из методов иммуноферментного анализа, основанный на оценке ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-10 и прокальцитонина в венозной крови пациента. Шкала является 12-балльной. Баллы от 1 до 3 соответствуют нормальному, пограничному, среднему и высокому уровням данных биомаркеров. Пациенты, набравшие 6 баллов и более, имеют высокий риск неблагоприятного исхода заболевания. Метод позволяет оценить тяжесть воспалительного процесса, риск возникновения полиорганной недостаточности и летального исхода. При наличии у пациента онкогематологических заболеваний оценка риска цитокинового шторма при лечении CAR – клетками проводится следующим образом. Для этого достаточно соединить CAR - T-клетки и раковые клетки пациента, а затем измерить уровень выработки цитокинов. Слишком бурная выработка цитокинов будет указывать на высокий риск цитокинового шторма у пациента. В этом случае врачи смогут заранее подобрать соответствующую программу лечения, исключив возможные побочные эффекты.

По мировым данным, ежегодная смертность от сепсиса превышает таковую от рака молочной железы и рака лёгких. Применение антибиотикотерапии при сепсисе обычно является наиболее правильным и очевидным решением. Однако смертность от сепсиса вызвана не проникновением инфекционного агента в системный кровоток, а каскадом реакций, направленных на защиту организма, а именно выбросом цитокинов. Важным моментом также является дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. Выделяют также генетическую предрасположенность к развитию сепсиса. Существуют 3 причины, детерминирующие его возникновение. Первой причиной является ослабленный адаптивный сегмент иммунитета при усиленном врождённом иммунитете. Это проявляется увеличением экспрессии рецептора к интерлейкину-1, высоким уровнем активности генов, производящих Toll-рецепторы и белки комплемента. Недостаток врождённого иммунитета при достаточном приобретённом характеризуется высокой экспрессией генов, ответственных за продукцию и рецепцию интерферонов. Третья причина - нарушение экспрессии генов, ответственных за гемокоагуляцию. Наблюдается интенсивная дегрануляция тромбоцитов и связывание гликозаминогликанов. В связи с этим лечение сепсиса должно включать восстановление баланса системы цитокинов, путём подавления провоспалительного класса иммуносупрессорами. К таковым относят инфликсимаб. Препарат обладает высоким сродством к ФНО-альфа, который и является главным патогенетическим звеном цитокинового шторма.

Лечение онкогематологических заболеваний иногда включает терапию Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-терапия). Это новый метод лечения заболеваний, резистентных к химиотерапии, основанный на извлечении Т-лимфоцитов из организма пациента, их генно - инженерному преобразованию, приводящему к экспрессии на поверхности химерного рецептора, способного распознавать опухолевый антиген и вызывать его гибель, и последующем их введении в организм больного, где они пролиферируют и разрушают опухолевые клетки. Эффективность CAR - терапии составляет около 82% при рецидивирующем В-лимфобластном лейкозе. Тем не менее, экспансия CAR - клеток приводит к активации моноцитов, лимфоцитов и выбросу избыточного количества цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-10, интерферона - гамма. Состояние может быть скорректировано применением тоцилизумаба или силтуксимабом, связывающего растворимые и мембранные рецепторы ИЛ-6.

Инфекции SARS-CoV-2 продолжают вызывать значительную заболеваемость и смертность. Распространённое воспаление лёгочных альвеол приводит к нарушению газообмена, вентиляции и перфузии крови в лёгких, что приводит к гипоксии и острому респираторному дистресс-синдрому. Заболевание имеет признаки цитокинового шторма клиническая и лабораторная картина которого включает дисбаланс факторов свёртывания, увеличение С-реактивного белка, ферритина и цитокинов. Антицитокиновая терапия была предложена в качестве стратегий при лечении пациентов с COVID-19 в связи с обнаружением в сыворотке больных повышенных концентраций ИЛ-6 и ИЛ-1, что определяет повышенный риск необходимости механической вентиляции лёгких. Эффективность данной группы лекарственных средств не может быть окончательно доказана в связи с принципиальными различиями пациентов, применяющих антицитокиновую терапию, как в течении заболевания, его длительности и сроках госпитализации, так и в наличии прохождения стандартной терапии, включающей кортикостероиды.

Заключение

Цитокиновый шторм как клинический фенотип системного воспаления является результатом несостоятельности системы инактивации цитокинов, первично направленных на ограничение зоны воспаления и регенерацию ткани. Как правило, недостаток ингибиторов цитокинов генетически детерминирован. Инфекционный агент является лишь возможным индуктором цитокинового шторма. В связи с этим, изучение механизмов цитокинового шторма чрезвычайно важно для разработки новых принципов лечения и профилактики инфекционных, аутоииммунных и онкологических заболеваний.

Список литературы:

1. Цитокиновый шторм / [Электронный ресурс] // Википедия: [сайт]. - URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/Цитокиновый шторм (дата обращения 01.11.2024).

2. Синдром высвобождения цитокинов / [Электронный ресурс] // Википедия: [сайт]. - URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/Синдром высвобождения цитокинов (дата обращения 06.10.24).

3. Щекина А.Е., Галстян Г.М., Гаврилина О.А., Арапова Н.М., Бронякина С.Ю., Котова Е.С., Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н., Масчан М.А., Савченко В.Г. Экстракорпоральная сорбция цитокинов при синдроме высвобождения цитокинов у больного острым лимфобластным лейкозом после терапии T-клетками с химерным антигенным рецептором. Клиническое наблюдение // Терапевтический архив. Том 93, №1. 2021. URL: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/76355 (дата обращения 02.11.2024).

4. Скоробогатый Р.В. Антицитокиновая терапия при covid-19 c признаками синдрома высвобождения цитокинов (cov-aid): (обзор литературы) // Военная и тактическая медицина, медицина неотложных состояний. 2022. URL: https://elibrary.ru/item.asp?id=49457863 (датаобращения 29.10.2024).

5. Alexander Shimabukuro-Vornhagen, Philipp Gödel, Marion Subklewe, Hans Joachim Stemmler, Hans Anton Schlößer, Max Schlaak, Matthias Kochanek, Boris Böll & Michael S. von Bergwelt-Baildon, Journal for ImmunoTherapy of Cancer volume 6, Article number: 56, Cytokine release syndrome. 2018. DOI: 10.1186/s40425-018-0343-9.

6. Randy Q Cron, Gaurav Goyal, W Winn Chatham, Annual Review of Medicine, Cytokine Storm Syndrome. 2023. doi:10.1146/annurev-med-042921-112837.