XVI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2024

Введение. Бронхиальная астма – заболевание, сопровождающееся хроническим воспалением дыхательных путей, гиперреактивностью бронхов; характерными симптомами являются кашель, одышка и свистящее дыхание. Болезни органов дыхания составляют одну из самых распространенных групп заболеваний и у детей, и у взрослых. Распространенность бронхиальной астмы в разных странах мира составляет от 1 до 18%; в нашей стране среди взрослого населения этот показатель колеблется в пределах от 2,2 до 5-7%, а в детской популяции - около 10 % [1].

В патогенезе бронхиальной астмы ведущая роль принадлежит медиаторам, эффекты которых и определяют клиническое течение заболевания. При этом особое значение играют цитокины - эндогенные полипептидные и белковые медиаторы, синтезируемые преимущественно клетками иммунной системы и обеспечивающие взаимодействие между клетками, вовлеченными в иммунный ответ. При этом разные клетки могут продуцировать одни и те же цитокины. В продукции биологически активных веществ при бронхиальной астме участвуют в первую очередь Т- и В-лимфоциты, альвеолярные макрофаги, тучные клетки и эозинофилы.

Цель исследования: изучить роль медиаторов в патогенезе бронхиальной астмы.

Материал и методы исследования: проанализированы научные литературные источники, в том числе из баз данных Scopus, Web of Science, PubMed.

Результаты и их обсуждение:

Хроническое воспаление дыхательных путей начинается с повреждения эпителия вследствие воздействия экзогенных или эндогенных этиологических факторов, в роли которых могут выступать различные аллергены – бытовые (домашняя и производственная пыль, клещи домашней пыли), эпидермальные (шерсть, слюна животных), пыльцевые (пыльца деревьев, злаков или сорных трав), промышленные (краски, чистящие средства химического производства).

Значимую роль в развитии бронхиальной астмы играют пищевые и лекарственные аллергены. Пищевые аллергены могут быть растительного (мед, орехи, злаки, цитрусовые) или животного происхождения (чаще яйца, коровье молоко, морепродукты). В роли лекарственных аллергенов могут выступать антибиотики, сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные средства и другие. Лекарственные аллергены могут попадать в организм ингаляционно, энтеральным путем или парентерально. К парентеральным аллергенам относятся также яды насекомых, которые попадают в кровь при ужалении (осиный, пчелиный и другие).

Особенно важное значение играет ингаляционный путь, поскольку в этом случае аллергены непосредственно контактируют с эпителием дыхательных путей и повреждают его. В большинстве случаев развивается Тh2-зависимое воспаление, с привлечением в зону повреждения эозинофилов, которые участвуют также в формировании фиброза и ремоделировании в нижних дыхательных путях [2]. Активированные клетки врожденного и адаптивного иммунитета продуцируют широкий спектр цитокинов, оказывающих влияние на течение бронхиальной астмы.

Поступивший аллерген фагоцитируется макрофагами и дендритными клетками, которые выступают в роли антигенпрезентирующих. После процессинга аллергена клетки врожденного иммунитета представляют его Т-хелперам 2 типа (Тh 2), в результате чего запускается сложный иммунный ответ, итогом которого является образование иммуноглобулинов класса Е (Ig E). Ig E сорбируются на тучных клетках, расположенных в том числе по ходу дыхательных путей, сенсибилируя эти клетки. При повторном поступлении аллергена он взаимодействует с Ig E, фиксированных на тучных клетках, образуется иммунный комплекс, что приводит к активации тучных клеток и их дегрануляции. В ходе всего этого процесса клетки врожденного иммунитета и лимфоциты высвобождают медиаторы, играющие важную роль в патогенезе бронхиальной астмы.

Особую группу составляют цитокины, которые выполняют роль медиаторов межклеточного взаимодействия или действуют локально в очаге воспаления; реже оказывают системное действие подобно гормонам, достигая клеток других органов с током крови. При бронхиальной астме отмечается дисбаланс продукции цитокинов – для одних характерна гиперпродукция, для других – снижение их синтеза.

Специфическими маркерами атопической бронхиальной астмы, для которой характерно Тh2-зависимое воспаление, служат высокие уровни интерлейкинов следующих классов - IL-4, IL-6 и IL-8 [3]. IL-4 является ведущим цитокином, контролирующим Тh2 – иммунный ответ, целью которого является активация В-лимфоцитов, их дифференцировка в плазматические клетки и синтез иммуногдобулинов, выполняющих роль эффекторных факторов. При этом происходит переключение В-клеток с синтеза IgG на IgE, которые в дальнейшем и сорбируются на тучных клетках, сенсибилизируя их.

IL6 и IL8 тоже имеют провоспалительный и иммуностимулирующий профиль. IL6 продуцируется многими клетками, в том числе Т- и В-лимфоцитами, моноцитами; индуцирует синтез гепатоцитами белков острой фазы воспаления (СРБ, фибриногена); также, как и IL-4, является цитокином адаптивного иммунного ответа, способствуя пролиферации В-лимфоцитов и в дальнейшем синтезу IgE. IL8, продуцируемый в основном макрофагами, вызывает миграцию нейтрофилов в очаг повреждения и активацию фагоцитоза.

Роль IL-4, IL-6 и IL-8 в патогенезе атопической бронхиальной астмы подтверждает то, что патогенетическая терапия этого заболевания снижает содержание этих цитокинов и повышает уровень IFN-γ. [3]. Высвобождение IFN-γ доминирует при запуске Th1 – иммунного ответа. Его синтез осуществляют CD4+ T-клетки (Тh1), CD8+ T-клетки и клетки NK. Поскольку ИФНγ, участвует в ингибировании Th2 клеточной популяции, повышение его уровня положительно влияет на купирование основных симптомов бронхиальной астмы.

Таким образом, цитокины играют важную роль в стимуляции В-клеточного иммунного ответа, что в конечном итоге приводит к выраженному синтезу Ig E, образованию иммунных комплексов, активации тучных клеток и их дегрануляции. Медиаторы, высвобождающиеся в ходе этого процесса, приводят к характерным патофизиологическим изменениям - бронхоспазму, отеку слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции слизи и обуславливают клинические проявления бронхиальной астмы. При дегрануляции тучных клеток высвобождается содержимое их гранул - медиаторы первого порядка, опосредующие быстрые реакции (через 20-30 мин после повторного контакта с аллергеном) [4]. К таким накопленным медиаторам относится в первую очередь гистамин.

Гистамин, действуя преимущественно локально, в то же время вовлечен в широкий спектр биологических процессов, протекающих и при развитии патологических состояний различных органов и систем [5]. Под влиянием контакта с аллергеном повышается уровень свободного гистамина, который вызывает бронхоспазм, увеличение секреции слизи, расширение артериол и прекапилляров, повышение проницаемости сосудистой стенки, снижение артериального давления.

Как известно, высвобождаемый при дегрануляции тучными клетками гистамин реализует свои эффекты путем воздействия на гистаминовые рецепторы типов H1-, H2, H3, Н4. Рецепторы H1 в основном сконцентрированы в коже и гладких мышцах; их стимуляция приводит к сокращению гладких мышц бронхов и желудочно-кишечного тракта, повышению проницаемости сосудистой стенки, гиперсекреции слизи и кожному зуду как эквиваленту боли (при раздражении нервных окончаний).

Высвобождаясь энтерохромафинными клетками желудка и воздействуя на Н2 рецепторы, гистамин усиливает секрецию соляной кислоты париетальными клетками желудка. Но также гистамин играет важную роль в регуляции иммунной реактивности, так как H2-рецепторы присутствуют не только в слизистой желудка, но и на цитотоксических T-лимфоцитах и базофилах. Влияние гистамина на иммунную систему связано, в частности, с тем, что он способен влиять на цитокиновый профиль - ингибировать продукцию Th-лимфоцитами IL-1, IL-2, IFNγ, фактора некроза опухоли α и стимулировать выделение Th2-лимфоцитами IL-5, IL-6, IL-8, IL-18 [6].

Гистаминовые рецепторы H4 экспрессируются клетками крови - нейтрофилами, эозинофилами, T-клетками, а также умеренно - в тканях селезенки, тимуса, легких и тонкой и толстой кишки [6], благодаря чему гистамин принимает участие в процессе хемотаксиса клеток иммунной системы, секреции этими клетками цитокинов. Гистамин способствует секреции IL-6, IL-8, проявляя синергизм с другими медиаторами, усиливая пути передачи воспалительного сигнала, таким образом, активно участвуя в реакциях воспаления [7].

При дегрануляции тучных клеток также происходит высвобождение медиаторов с ферментативными свойствами; гранулы тучных клеток легких содержат в более высокой концентрации триптазу, клеток кожи – химазу. Эти медиаторы вносят свой вклад в процесс ремоделирования сосудистой стенки при бронхиальной астме, поскольку химаза участвует в превращении ангиотензиногена в ангиотензин, что в конечном итоге проявляется эффектом вазоконстрикции. Триптаза снижает свертывающую активность крови [8]. Таким образом, медиаторы с ферментативными свойствами играют важное значение в патогенезе бронхиальной астмы, поскольку способствуют повреждению базальной мембраны сосудов, увеличению их проницаемости, выходу клеток крови в ткани, активации факторов роста [8].

Гранулы тучных клеток также содержат гепарин, обладающий антикоагулянтной активностью. При высвобождении из гранул гепарин может выполнять роль гомеостатического механизма, ограничивающего степень развития воспаления [9]. Связываясь с различными белками, участвующими в развитии воспалительной реакции, гепарин может ингибировать рекрутирование провоспалительных клеток и адгезию нейтрофилов к клеткам сосудистого эндотелия, поскольку многие молекулы адгезии, участвующие в воспалительном каскаде, имеют в своей структуре гепарин-связывающие домены [9]. А это способствует уменьшению степени тканевого повреждения. Но в связи с довольно быстрым расходованием гепаринового пула тучных клеток эти положительные эффекты гепарина снижаются, что приводит к неконтролируемому выходу провоспалительных цитокинов и усилению воспалительной реакции.

Также к медиаторам первого порядка, опосредующим быстрые реакции после повторного контакта с аллергеном, относятся факторы хемотаксиса ФХЭ (фактор хемотаксиса эозинофилов) и ФХН (фактор хемотаксиса нейтрофилов). Хемотаксические медиаторы также высвобождаются из гранул тучных клеток и служат для привлечения эозинофилов и нейтрофилов в очаг аллергического воспаления.

Медиаторы второго порядка, синтезируемые при активации тучных клеток, оказывают свое действие позднее, через 12 -24 часа после контакта с аллергеном. Среди них основная роль принадлежит метаболитам арахидоновой кислоты. Основные пути ее метаболизма – циклоксигеназный и липоксигеназный, последний приводит к образованию лейкотриенов. Лейкотриены C4, D4 и E4, аналогично гистамину, вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов – бронхоспазм, расширение сосудов и повышение их проницаемости, повышение секреции слизи. Лейкотриен E4 повышает реактивность бронхов, а лейкотриен B4 вызывает хемотаксис и адгезию лейкоцитов, но также как и простагландины D2, E2, I2 - подавляет секреторную и пролиферативную активность лимфоцитов. Поскольку в основном синтез лейкотриенов осуществляется в легких, их высокий уровень имеет значение в патогенезе бронхиальной астмы - формировании отека слизистой оболочки дыхательных путей (за счет выхода жидкости из сосудистого русла), увеличении секреции вязкой мокроты, развитии бронхоспазма.

При активации тучных клеток синтезируется и фактор активации тромбоцитов (ФАТ), также способствующий развитию бронхоспазма, эозинофильной инфильтрации слизистой дыхательных путей и усилению реактивности бронхов [8]. Основной эффект ФАТ – это индукция агрегации тромбоцитов, что в последующем приводит и к запуску коагуляционного звена гемостаза, в частности, активации фактора свертывания крови XII (фактора Хагемана), а его активация служит пусковым фактором образования кининов. Эффекты брадикинина во многом сходны с эффектами гистамина - повышение сосудистой проницаемости, расширение артериол и прекапилляров, сокращение гладкой мускулатуры, в том числе бронхов, но также и стимуляция хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов к очагу аллергического воспаления.

В ответ на активацию тучных клеток также синтезируются и другие медиаторы – серотонин, аденозин (способствуют развитию бронхоспазма). И, кроме этого, тучные клетки продуцируют провоспалительные цитокины – фактор некроза опухоли α, некоторые классы интерлейкинов (IL-4, IL-5), участвующие в межклеточном взаимодействии. Таким образом, под влиянием различных медиаторов, накопленных в гранулах или синтезируемых при активации тучных клеток, развивается вариабельная обструкция дыхательных путей. Однако, при тяжелой бронхиальной астме «ремоделирование» бронха становится уже не полностью обратимо [10]. В формировании хронического воспаления при тяжелом течении этого заболевания тучные клетки не играют главную роль; основное значение принадлежит альвеолярным макрофагам и их медиаторам. Как и другие клетки, проявляющие способность к фагоцитозу, альвеолярные макрофаги являются важным звеном запуска адаптивного иммунного ответа. Альвеолярные макрофаги секретируют простагландины, лейкотриены, некоторые классы интерлейкинов (IL-1, IL-6) и другие медиаторы. Альвеолярным макрофагам принадлежит важная роль в привлечении в дыхательные пути базофилов и эозинофилов; цитокины альвеолярных макрофагов также стимулируют выделение тучными клетками гистамина и других медиаторов, тем самым поддерживая аллергическое воспаление.

Однако, ведущими клетками в формировании воспаления при бронхиальной астме и развитии фиброза и ремоделирования в нижних дыхательных путях, принадлежит эозинофилам [2]. Эозинофилы привлекаются из периферической крови в поврежденные ткани под влиянием факторов хемотаксиса, синтезируемыми Т-хелперам 2 типа и тучными клетками, активируются и высвобождают свои накопленные и вновь синтезируемые медиаторы. Активированные эозинофилы высвобождают широкий спектр биологически активных веществ, повреждающих клетки эпителия дыхательных путей; в то же время часть из них, наоборот, разрушают медиаторы повреждения. К накопленным медиаторам, высвобождающимся из гранул в процессе дегрануляции, относятся главный щелочной протеин, эозинофильный катионный протеин, эозинофильный нейротоксин и эозинофильная пероксидаза.

Главный щелочной протеин эозинофилов обладает цитотоксическим эффектом, который в основном направлен против паразитов и некоторых бактерий. Но также этот белок при эозинофильном воспалении на фоне бронхиальной астмы повреждает и эпителиальные клетки дыхательных путей, повышая проницаемость клеточной мембраны. Цитотоксичность проявляет и эозинофильный катионный протеин, благодаря чему участвует в противобактериальной, противопаразитарной и противовирусной защите. В то же время он способствует высвобождению гистамина тучными клетками, тем самым усиливая повреждающее действие. Эозинофильная пероксидаза участвует в образовании ионов галогенидов, обладающих очень сильными окислительными свойствами [11] и оказывает потенцирующее действие на другие эозинофильные протеины. Эозинофильный нейротоксин, изменяя характер иннервации мышц бронхиального дерева, может способствовать его гиперреактивности [12].

К новообразованным медиаторам эозинофилов относятся ФАТ, лейкотриены B4 и С4 (эти же медиаторы синтезируются и при активации тучных клеток). В эозинофилах осуществляется синтез и широкого спектра цитокинов – интерлейкины (IL 2, 3, 4, 5, 6), гранулоцит-моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), фактор некроза опухоли альфа и многие другие. Цитокины эозинофилов обладают провоспалительным, иммунорегуляторным действием; многие играют роль факторов роста.

Важную роль выполняют также энзимы эозинофилов, участвуя в разрушении медиаторов повреждения. Так, например, гистаминаза инактивирует гистамин, арилсульфатаза (относится к гидролазам) - вызывает разрушение лейкотриенов.

Выводы

Таким образом, медиаторы играют ключевую роль в патогенезе бронхиальной астмы, вызывая повреждение эпителия и способствуя ремоделированию дыхательных путей – увеличивается масса мышечных волокон, формируется гипертрофия слизистых желез. Ведущим медиатором является гистамин, который в сочетании с эффектами других биологически активных веществ приводит к развитию бронхоспазма, увеличению секреции слизи, повышение проницаемости сосудистой стенки. В результате уменьшается просвет дыхательных путей, что приводит к затруднению выдоха, кашлю и одышке.

За счет цитокинов, отвечающих за межклеточное взаимодействие, в патологический процесс вовлекается большое количество клеток, которые, в свою очередь, синтезируют свои медиаторы, потенцирующих действие друг друга. Цитокины оказывают провоспалительное, иммуномодулирующее действие и выполняют роль факторов роста, что способствует утолщению бронхиальной стенки и вызывает ее ремоделирование.

При тяжелом течении бронхиальной астмы формируется хроническое воспаление, в патогенезе которого главную роль выполняют уже не тучные клетки, а альвеолярные макрофаги, секретирующие простагландины, лейкотриены, некоторые классы интерлейкинов (IL-1, IL-6) и другие медиаторы. Этим же клеткам принадлежит важная роль в привлечении в дыхательные пути эозинофилов, которые поддерживают воспалительный процесс и способствуют развитию фиброза и ремоделированию нижних дыхательных путей. Отложение коллагена в базальной мембране эпителиальных клеток бронхов приводит к необратимой бронхиальной обструкции.

Список литературы:

1. Наумова В.В. Бронхиальная астма. Диагностика, лечение и профилактика: учебное пособие / В.В. Наумова, Е.К. Бельтюков, Т.С. Лепешкова, О.Г. Смоленская и др.; Министерство здравоохранения Российской Федерации, Уральский государственный медицинский университет. – Екатеринбург: УГМУ, 2021. – 106 с.

2. Цитокины как биомаркеры эозинофильного воспаления при Т2-эндотипе бронхиальной астмы / О. В. Скороходкина, М. Р. Хакимова, Г. А. Тимербулатова, Л. М. Фатхутдинова // Вестник современной клинической медицины. – 2021. – Т. 14, № 6. – С. 68-75. – DOI 10.20969/VSKM.2021.14(6).68-75. – EDN CQDQBF.

3. Мурашов Э.Г. Участие иммуновоспалительных механизмов в патогенезе различных вариантов бронхиальной астмы / Э. Г. Мурашов, С. В. Столов, А. А. Тотолян // Herald of North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov. – 2015. – Vol. 7, No. 1. – P. 115-121. – EDN ULYCBL.

4. Мельников В.Л. Аллергические заболевания: учеб. пособие / В.Л. Мельников, Н.Н. Митрофанова, Л.В. Мельников. – Пенза: Изд-во ПГУ, 2015. – 88 с.

5. Кучер А.Н. Ассоциации полиморфных вариантов ключевых генов метаболизма гистамина и рецепторов гистамина с многофакторными заболеваниями / А. Н. Кучер // Генетика. – 2019. – Т. 55, № 7. – С. 755-777. – DOI 10.1134/S0016675819070105. – EDN TDVTKH.

6. Модулирующая роль гистамина в нейроиммунных взаимодействиях / Е.Ю. Быстрова, К.А. Дворникова, О.Н. Платонова, А.Д. Ноздрачев // Молекулярная медицина. – 2021. – Т. 19, № 3. – С. 17-26. – DOI 10.29296/24999490-2021-03-03. – EDN IJSDWN.

7. Li Y., Chi Y., Stechschulte D.J., Dileepan K.N. Histamine-induced production of IL-6 and IL-8 by human coronary artery endothelial cells is enhanced by endotoxin and TNF-a. Microvascular Res. 2001; 61: 253–62. doi: 10.1006/mvre.2001.2304. PMID: 11336536.

8. Новик Г.А. Механизмы аллергических реакций и методы аллергообследования в клинической практике. Учебно-методическое пособие составлено под редакцией заслуженного деятеля науки РФ, д.м.н., профессора И.М. Воронцова – СПб.: Издание ГПМА, 2004, – 76 с.

9. Кондашевская, М. В. Гепарин тучных клеток - новые сведения о старом компоненте (обзор литературы) / М. В. Кондашевская // Вестник Российской академии медицинских наук. – 2021. – Т. 76, № 2. – С. 149-158. – DOI 10.15690/vramn1284. – EDN PJYAUA.

10. Бараховская Т.В. Бронхиальная астма: учебное пособие/ Т.В. Бараховская. ГБОУ ВПО ИГМУ Минздрава России, кафедра факультетской терапии - Иркутск: ИГМУ, 2015. - 52 с.

11. Эозинофилы в норме и патологии. Структура, медиаторы, развитие / А.С. Прилуцкий, О.В. Сорокина, О.А. Прилуцкая, О.В. Баранова // Аллергология и иммунология в педиатрии. – 2023. – № 1(72). – С. 5-15. – DOI 10.53529/2500-1175-2023-1-5-15. – EDN KFIMMP.

12. Эозинофил: современный взгляд на кинетику, структуру и функцию / Ю.В. Колобовникова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий [и др.] // Гематология и трансфузиология. – 2012. – Т. 57, № 1. – С. 30-36. – EDN PEVZTZ.