XVI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2024

Введение

Атеросклероз – это типовой патологический процесс, и в то же время мультифакториальное (полигенное) заболевание, основу которого составляют сложные биохимические, иммунологические и молекулярно-биологические процессы. Этапы вовлечения морфологических структур с последующими последствиями обозначены в триаде Рудольфа Вирхова: повреждение сосудистой стенки (атеросклероз – артериальный тромбоз), изменение состава крови и замедление кровотока (стаз) с развитием венозного тромбоза [1].

Патогенез атеросклероза многофакторный и динамичный. До сих пор нет универсальной теории, которая бы учла все его стороны. В данный момент доминируют две дополняющие друг друга концепции возникновения и развития атеросклероза: ответ на повреждение эндотелия и липидно-инфильтрационная теория [2].

Цель исследования

Целью описания клинического случая является попытка обоснования его с точки зрения патофизиологии.

Материалы и методы

Разбор клинического случая

Пациент Х, 70 лет, поступил в отделение сердечно-сосудистой хирургии с жалобами на боли в нижних конечностях при ходьбе (перемежающая хромота, беспокоит больше слева).

В анамнезе: ОНМК (2011 г.), АГ III ст., по АД риск 4., правосторонний верхний монопарез.

Общий анализ крови: эритроциты – 4,46 х 10¹²/ л, гемоглобин – 138 г/л, лейкоциты – 7,7 х 10⁹/ л, тромбоциты – 245 х 10⁹/л.

Биохимический анализ крови: АЛТ – 28 ед/л, АСТ – 17 ед/л, креатинин – 73 мкмоль, мочевина – 3,9 ммоль/л, билирубин 17,9 мкмоль/л, общий белок – 74 г/л, глюкоза – 6,9 ммоль/л, ХС общий – 3,8 ммоль/л, ХС ЛПВП – 1,16 ммоль/л, ХС ЛПНП 5,23 ммоль/л, триглицериды – 1,55 ммоль/л.

Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время – 24 сек., международное нормализованное отношение – 0,94 ед, тромбиновое время – 16,3 сек., фибриноген – 4,27 г/л, протромбиновое время – 10,7 сек.

Мультиспиральная компьютерная томография артерий нижних конечностей: окклюзия поверхностной бедренной артерии (ПБА) с обеих сторон.

На постоянной основе принимает аторвастатин 40 мг, лозартан 25 мг, индапамид 1,5 мг, ацетилсалициловая кислота 100 мг.

Диагноз: АС (сочетанное поражение), стеноз внутренней сонной артерии с обеих сторон, окклюзия ПБА с обеих сторон, хроническая артериальная недостаточность IIБ слева.

Сопутствующий: АГ III ст., по АД риск 4.

Теории патогенеза атеросклероза

Ответ на повреждение. Гипотеза была выдвинута в 1973 г. американскими учеными Ross R. и Glomset J.A. [3]. Эндотелиальные клетки при помощи рецепторобусловленного эндоцитоза захватывают из плазмы крови липопротеиновые частицы. Процесс начинается с нарушения целостности эндотелиальной выстилки артерий эластического (крупного калибра: аорта, легочные артерии) и мышечно-эластического (каротидные и подключичные артерии) типа. Факторы повреждения эндотелия разнообразны: метаболические (дислипидемия, гиперхолестеринемия), механические (повышение АД), химические (окись углерода при активном и пассивном курении) и биологические (бактерии – хламидии пневмонии, вирусы – цитомегаловирус) [4]. На месте повреждения происходит адгезия тромбоцитов и моноцитов. Сопровождает адгезию миграция моноцитов в интиму. Повреждение эндотелия приводит к миграции макромолекулярных соединений из плазмы крови в стенку артерии в месте ее повреждения. Далее формируется утолщение внутренней оболочки (атеросклеротическая бляшка (АСБ)), которое впоследствии прогрессирует и ведет к гипоксии внутри АСБ и прилежащих к ней участков артерии. Гипоксия приводит к некробиотическим изменениям в ядре АСБ и формированием участков реваскуляризации из системы vasa vasorum наружной оболочки. Процесс завершается микрогеморрагиями внутри АСБ (за счет vasa vasorum) и некрозом. Ослабевает мышечно-эластический аппарат, происходит ремоделирование с последующей артериодилатацией (диаметр просвета сосуда компенсаторно поддерживается в нормальных значениях до превышения разрастания АСБ) и далее – артериоконстрикцией. На данном этапе АСБ становится нестабильной и является фактором в развитии осложнений АС [5,6].

Инфильтрационно-комбинационная (тромболипидная) теория. Предложена в 1913 г. советским врачом-патологоанатомом Н.Н. Аничковым совместно с советским патофизиологом С.С. Халатовым. Ученые опытным путем доказали, что систематическое вскармливание опытным животным (в данном случае – кроликам) пищи, богатой холестерином (ХС), ведет к изменениям в аорте и ее ветвях (изменения сходны с теми, которые наблюдается у человека при АС). Этиологические факторы АС – гиперхолестеринемия (она же вызывает дисфункцию эндотелия), гипертриглицеридемия, недостаточная концентрация в крови антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Процесс начинается с инфильтрации интимы и субэндотелиального пространства сосуда липопротеинами очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеинами низкой плотности (ЛПНП). Из них формируется ядро АСБ. Со временем она увеличивается в размере, а ее фиброзная покрышка истончается и разрывается вследствие увеличения артериального давления. Разрыв покрышки сопровождается активацией первичного (агрегация тромбоцитов и образование тромба, перекрывающего просвет сосуда) и вторичного (коагуляция крови) гемостаза, что приведет к ишемической болезни сердца и/или острому нарушению мозгового кровообращения (ОНМК) [2].

Ферментная теория. Выдвинута польским врачом-иммунологом A.Szczeklik (А. Щеклик), согласно которой в эндотелиальных клетках артерий перекиси липидов ингибируют фермент простациклин-синтетазу. Далее локально формируется недостаточность простациклина (при высоком содержании тромбоксана). Это ведет к агрегации тромбоцитов на поверхности эндотелия и, согласно теории Н.Н. Аничкова, развитию АС [1].

Моноклональная теория. Разработана американским патологом Earl P. Benditt в 1974 г. Ученый предложил рассматривать АС в качестве доброкачественной медленнорастущей опухоли. Этиологический фактор – мутагены (вирусы, химические вещества: углеводородные радикалы табачного дыма, токсины). Они подвергают мутации часть гладкомышечных клеток (ГМК) с Х-хромосомой и генами, кодирующими образование в том числе фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Этиологический фактор – артериальная гипертензия (АГ) и гиперхолестеринемия. Мутировавшая клетка подвергается репликации и быстро пролиферирует. Такая активная пролиферация ведет к образованию АСБ, содержащей моноклональный набор клеток [1].

Мембранная теория. Воплощена учеными R.Jackson и A.Gotto в 1976 г. Основа гипотезы – неэстерифицированный ХС, поддерживающий клеточные мембраны ГМК артерий. Этиологический фактор – избыточный ХС. Его поступление в клетку снижает жидкостность клеточной мембраны. Компенсаторно клетка увеличивает синтез ЖК для эстерификации избытка ХС. Со временем компенсаторные возможности клетки истощаются и запускается процесс пролиферации ГМК для утилизации избыточного ХС (расходный материал для построения клеточных мембран) [1].

“АС – болезнь накопления”. К такому выводу пришел бельгийский биохимик Christian de Duve в 1974 г. При изучении процесса накопления эфиров ХС ученый выявил относительную недостаточность холинэстеразы (лизосомальный фермент, катализирующий гидролиз эфиров ХС), которая ведет к значительному накоплению эфиров ХС в ГМК. Таким образом, они становятся пенистыми клетками. Автор теории предложил рассматривать АС как болезнь накопления эфиров ХС в лизосомальном аппарате и клетке в целом [1].

Аутоиммунная теория. Была развита советским биохимиком А. Н. Климовым с 1980 по 1995 гг. Этиологический фактор – аутоиммунные комплексы, содержащие ЛП (антиген). Они вызывают повреждение эндотелия (тем самым ускоряя инфильтрацию ЛП сосудистой стенки), удлиняют циркуляцию ЛП в крови и задерживают окисление и экскрецию ХС с желчью (тем самым способствуя гиперлипопротеинемии) [1].

Результаты и их обсуждение

Обоснование клинического случая с точки зрения патологической физиологии

1. Факторы риска ССЗ пациента: нарушение липидного профиля (увеличение содержания ХС ЛПВП), АГ (III ст.), гиперкоагуляция (гиперфибриногенемия).

2. Вышеперечисленные факторы приводят к эндотелиальной дисфункции и развитию патологического процесса в ПБА с обеих сторон. По классификации является артерией мышечно-эластического типа, что не противоречит патогенезу АС.

3. В зону поврежденного эндотелия мигрируют лейкоциты (в основном моноциты). В интиме они дифференцируются в макрофаги и вызывают активацию иммунного ответа.

4. Увеличение проницаемости эндотелия вызывает усиленное накопление атерогенных фракций липидов (ЛПОНП и ЛПНП) в интиме.

5. Накопленные в интиме липиды претерпевают окислительные и ферментативные модификации.

6. Макрофаги трансформируются в пенистые клетки.

7. ГМК мигрируют в интиму и синтезируют элементы внеклеточного матрикса. Формируется фиброзная покрышка АСБ.

8. Пенистые клетки подвергаются апоптозу. Высвобождаются металлопротеиназы, разрушающие фиброзную оболочку АСБ.

9. Уменьшается количество ГМК.

10. Истончается фиброзная покрышка АСБ.

11. АСБ становится нестабильной.

12. Правосторонний верхний монопарез является последствием ОНМК, возникшего в результате атеросклеротического поражения ВСА с обеих сторон.

Принципы патогенетической (гиполипидемической) терапии:

1. Применение ингибиторов синтеза ХС – статины (аторвастатин, розувастатин, симвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин) – 365 таблеток в год [7].

2. Введение моноклональных антител, ингибирующих PCSK9 (эволокумаб, алирокумаб, пралуент, инклизиран) – 26 инъекций в год [8].

3. Введение малой интерфирирующей РНК [9,10]. .

Выводы

1. Представленный клинический случай демонстрирует патогенетическую роль атеросклеротического поражения сосудов у пациента с окклюзией ПБА и хронической артериальной недостаточностью IIБ слева.

2. Основные факторы патогенеза атеросклероза: повреждение сосудов (артериальная гипертензия), нарушение липидного профиля (увеличение содержания ХС ЛПНП), гиперкоагуляция (гиперфибриногенемия).

Список литературы

1. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение. – Томск: STT, 1998. С. 672.

2. Овсянников В.Г. Общая патология: патологическая физиология, Часть I общая патофизиология. 4-еизд. Ростовн/Д.: Изд-воРостГМУ; 2014.

3. Ross R., Glomseth J.A.Патогенезатеросклероза (перваяиздвухчастей). N Engl J Med.1976, August 12; 295(7): С. 171-176.

4. Сергиенко И.В., Аншелес А.А. Патогенез, диагностика и лечение атеросклероза: практические аспекты. Кардиологическийвестник. 2021;16(1): С. 64‑72. / Sergienko I.V., Ansheles A.A. Pathogenesis, diagnosis and treatment of atherosclerosis: practical aspects. Cardiology Bulletin. 2021;16(1): С. 64-72.

5. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Григорьева Е.В., Нурбалтаева Д.А., Дупляков Д.В. Клинико-диагностическая ценность кардиомаркеров в биологических жидкостях человека //Кардиология. 2019. Т. 59, № 11. C. 66-75.

6. Чаулин А.М., Александров А.Г., Александрова О.С., Дупляков Д.В. Роль пропротеин-конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (pcsk9) в патофизиологии атеросклероза //Медицина в Кузбассе. 2019. Т. 18, № 4. С. 5-15.

7. Марцевич С.Ю. Проблема атеросклероза: долгий путь к статинам (лекция). Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины. Национальное общество доказательной фармакотерапии. Белгород; 2014.

8. Душкин М.И. Вакцины против атеросклероза: настоящее и будущее. Атеросклероз. 2011;7(1): С. 35-44.

9. Lam J.K., Chow M.Y., Zhang Y., Leung S.W. siRNA versusmiRNA as therapeutics for gene silencing. Mol. Ther. Nucleic Acids. 2015; 4: e252. DOI: 10.1038/mtna.2015.23.

10. Vasudevan S., Tong Y., Steitz J.A. Switching from repression to activation: microRNAs can up-regulate translation. Science. 2007; 318 (5858): 1931–1934. DOI: 10.1126/science.1149460.ddddd