XVI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2024

Введение

В настоящее время проблема сахарного диабета и развивающихся на его основе патологий стоит очень остро, причем с каждым годом средний возраст пациентов снижается. На фоне сахарного диабета развивается большое количество дополнительных заболеваний, таких, как диабетическая нейропатия, нефропатия, кардиопатия, ретинопатия, а также микро- и макроангиопатии, которые становятся родоначальницами полиорганных недостаточностей. Изучение развития такой обширной патологии, как дисфункция эндотелия, а также варианты коррекции не только ее, но и проявлений сахарного диабета в целом, для современных ученых является приоритетной задачей.

Цель исследования: сформировать представление об эндотелиальной дисфункции и предложить методы ее коррекции.

Основная часть

Эндотелий сосудов - огромный орган, который поддерживает нормальное функционирование всего организма человека. Эндотелий производит огромное количество биологически активных веществ, таких, как вазоконстрикторы, вазодилататоры, агрегантов, антиагрегантов, прокоагулянтов и других. При физиологическом балансе преобладают явления и процессы, вызывающие дилатацию сосуда: происходит синтез ингибиторов агрегации и коагуляции, фибринолиза. При нарушениях в работе эндотелиальных клеток активируются противоположные нормальному состоянию процессы - так, происходит агрегация лейкоцитов и тромбоцитов (вследствие чего образуется тромб), вазоконстрикция, а также из-за повреждения сосудистой стенки активируются процессы воспаления. Повреждение такого важного органа, как эндотелий, влечет за собой полиорганную недостаточность хотя бы из-за того, что питание тканей и доступ к ним кислорода снижаются.

Основной вазодилататор в нашем организме - оксид азота II или NO. Механизм его воздействия на эндотелий прост - при образовании комплекса кальций-кальмодулин (вазоконстрикция) происходит активация NO-синтазы; синтезированный эндотелиальной NO-синтазой в небольших количествах, NO диффундирует в гладкомышечные клетки сосуда, где активирует гуанилатциклазу, которая повышает в клетке концентрацию циклического ГМФ, что активирует протеинкиназу G и протеинфосфатазу. Фермент дефосфолирирует субъединицу ионного канала для калия, что приводит к усиленному выходу его из клетки. Из-за снижения мембранного потенциала снижается проницаемость мембраны для ионов калия, а также снижается и внутриклеточная концентрация кальция, что и вызывает расслабление клетки и расширение сосуда. Для синтеза оксида азота II необходимы не только источники азота (L-аргинин, органические нитраты и др.), но и NADFH+H+, FAD, FMN, БН4, гем и кальмодулин [1].

Так как NO синтезируется из L-аргинина, необходимо следить за концентрацией этого вещества в крови ( норма - 45-150 мкмоль/л). Попадая в клетку, он метаболизируется до гидрокси-L-аргинина, что упрощает его превращение в вазодилататор, а также снижает активность аргиназы, которая смещает реакцию в сторону образования орнитина. Также существует и эндогенный конкурентный ингибитор NO-синтазы - асимметричный диметиларгинин [2].

В условиях сахарного диабета решающую роль в генезе эндотелиальной дисфункции играет постоянная гипергликемия. Глюкоза метаболизируется по полиоловому пути, результатом которого может стать как образование сорбитола, причем сорбитол может откладываться на стенки сосудов, так и дальнейшее превращение его в фруктозу [3]. При синтезе сорбитола из фруктозы затрачивается NADFH+H+, который необходим для нормальной работы антиоксидантной системы глутатиона, а также NO-синтазы. Таким образом, при гипергликемии снижается активность глутатиона, то есть увеличивается токсическое воздействие окислителей на сосудистую стенку. Кроме того, снижается выработка оксида азота (II), скорость его диффузии к гладкомышечным клеткам, а также и сам вазодилататор, взаимодействуя с супероксид-анионом, превращается в NO₃^- (пероксинитрит), распадающийся после на оксид азота (IV) и гидроксильный радикал, обладающий повышенной активностью и оказывающий прямое повреждающее действие на эндотелий. Окисленные липорпротеины низкой плотности и лизофосфатидилхолин снижают уровень L-аргинина и эндотелиальной NO-синтазы, а избыток холестерола в сыворотке крови повышает синтез сосудистой стенкой супероксидов, которые, как было описано выше, негативно воздействуют на концентрацию оксида азота (II), а также и воздействуют на вещества в кровяном русле. Под действием свободных радикалов активируется аргиназа II, катализирующая превращение L-аргинина в L-орнитин и мочевину, снижая концентрацию L-аргинина и, следовательно, NO. Также стоит упомянуть и об модифицированных гликированных ЛПНП, которые участвуют в образовании иммунных комплексов, из-за чего повышается риск отложения их на стенках сосудов и образования атеросклеротических бляшек, что позже может привести к тромбозам и другим осложнениям[4, 5, 6]. Кроме активации полиолового пути, при повышенной концентрации глюкозы в крови активируется путь диацилглицерол-протеинкиназа С, что приводит к индукции многих процессов. Так, повышается проницаемость сосудистой стенки и нарушается эндотелийзависимая релаксация сосуда. Также протеинкиназа С способствует увеличению синтеза сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), что приводит к ремоделированию сосуда - гипертрофии, гиперплазии, нарушениям взаимного расположения структурных элементов по отношению друг к другу. Кроме того, активируется транскрипционный фактор NF-kB в гладкомышечных клетках, который отвечает за иммунный ответ, апоптоз и клеточный цикл, повышает выделение провоспалительных цитокинов, подавляет экспрессию гена и активность гуанилатциклазы, через которую оксид азота (II) выполняет свою функцию [7, 8].

Кроме недостатка вазодилататоров повышается и продукция медиаторов воспаления, таких, как эндотелин-1, гомоцистеин, ингибитор активатора плазминогена и других. Эти вещества также используются как маркёры в диагностике эндотелиальной дисфункции. Также увеличивается синтез молекул адгезии из семейства селектинов и иммуноглобуллинов, молекул адгезии тромбоцитов и эндотелиальных клеток (PECAM-1, CD31), сохраняющих целостную структуру кровеносных сосудов и принимающих участие во взаимодействии лейкоцитов с эндотелием сосудов и их миграции через эндотелий при воспалительных процессах. Повышается также и экскреция тромбогенных факторов - тканевого фактора TF, ингибитора активатора плазминогена-1 PAI-1 (который также является вазодилататором) [9].

Pис. 1 Влияние гипергликемии на развитие эндотелиальной дисфункции

Таким образом, существует огромное количество факторов, приводящих к возникновению дисфункции эндотелия, каждый из которых можно по-своему корректировать.

Коррекция эндотелиальной дисфункции

По итогам опроса, проведенного среди людей, больных сахарным диабетом, наиболее часто используемые препараты, применяемые больными - инсулин и сахароснижающие препараты, такие, как “Форсига”, “Джардис”, “Галвус”, “Глюкофаж Лонг”, “Глюконорм” и подобные. Их механизм действия основан на снижении общей гипергликемии за счет блокирования рецепторов, ферментов или повышения выработки инсулина и чувствительности к нему.

Другие интересные решения - подкожные импланты со стволовыми плюрипотентными клетками поджелудочной железы, которые способны вырабатывать дополнительный инсулин [10], а также инсулиновые помпы, имплантированные в тело и заправляемые путем проглатывания капсулы с дополнительным инсулином [11]. Также в настоящее время растет популярность различных моноклональных антител. Так, для предупреждения опосредованного Т-клетками уничтожения клеток островков Лангерганса используют препарат Теплизумаб (“Tzield”), препарат Абатацепт препятствует активации Т-клеток (антитело к CDLA4), что также снижает процессы разрушения клеток поджелудочной железы [12]. Применение препарата Алефацепт является интересной для изучения темой, так как при длительном применении этого препарата повышается уровень С-пептида (его количество эквимолярно количеству инсулина), что приводит к необходимости корректировать дозу сахароснижающих препаратов [13]. Конечно, стоит учитывать, что при лечении такими препаратами необходимо также принимать иммунодепрессивную терапию.

Однако кроме снижения сахара крови есть еще достаточно большое количество других способов воздействовать на организм. Среди таких способов - применение комбинации L-аргинина с L-норвалином. Первое вещество пополняет запас аргинина, за счет чего увеличивается синтез оксида азота (II), а второе является ингибитором орнитинтранскарбамоилтрансферазу, так как норвалин структурно схож с орнитином. Таким образом, орнитин накапливается и ингибирует аргиназу. Норвалин также повышает синтез аргинина из цитруллина, что дополнительно повышает количество выделяемого NO [14]. Другая группа препаратов - Простациклин и его аналоги. Простациклин (PgI2), как и некоторые другие простагландины, является вазодилататором, снижает агрегацию тромбоцитов и проницаемость эндотелия, однако стоит учитывать, что эффекты Простациклина могут перекрываться эффектами других простогландинов или других веществ, что может даже усугубить дисфункцию эндотелия. Ингибиторы АПФ также можно использовать в качестве корректоров дисфункции эндотелия, так как эти препараты угнетают развитие и миграцию гладкомышечных клеток, агрегацию лейкоцитов, а также уменьшают воздействие оксидативного стресса за счет снижения окисления свободными радикалами и стабилизируют атеросклеротические бляшки. За счет своего основного действия (ингибирования АПФ) снижается синтез мощных вазоконстрикторов вазопрессина и ангиотензина II, то есть применение этих препаратов способствует вазодилатации. Блокирование АТ-рецепторов 1-го типа приводит к снижению образования супероксид-радикалов, а стимуляция АТ-рецепторов 2 типа приводит к вазодилатации (из-за сопряженной активации систем брадикинина и NO). Из частных эффектов - Каптоприл также увеличивает концентрацию оксида азота II и других вазодилататоров, а Цилазаприл увеличивает синтез эндотелиального гиперполяризирующего фактора [15]. Достаточно новое решение в лечении эндотелиальной дисфункции - применение препарата Даларгин (тирозил-D-алатил-глицил-фенилаланил-лейцил-аргинин). Это вещество снижает риск апоптоза эндотелиоцитов, уничтожения межклеточных контактов между эндотелиальными клетками, например, за счет сохранения белков адгезионных и плотных контактов соответственно - VE-кадгерина и клаудина, а также уменьшает количество и площадь межклеточных промежутков [16, 17]. Также возможно использование донаторов азота - органических нитратов и нитритов. Натрия нитропруссид, Нитроглицерин и другие по ходу метаболизма выделяют оксид азота (IV), после - в нитрозотиол, который является посредником в реакциях образования оксида азота II, поэтому препаратами оказывается вазодилатирующее действие. Нитриты же на наружной стороне мембраны превращаются в NO, кофакторы реакции - сероводородные доноры. Блокаторы кальциевых каналов также могут быть препаратами, используемыми при комплексной терапии как сахарного диабета в целом, так и дисфункции эндотелия в частности. Действие обусловлено снижением поступления кальция через каналы и, следовательно, снижения сократимости клеток мышц. Кроме того, снижается агрегация тромбоцитов, рост и пролиферация гладкомышечных клеток и инактивируется эндотелин (главный антагонист NO). Также замедляется экспрессия генов VCAM-1 и ICAM-1, которые способствуют адгезии лейкоцитов. Бета-адреноблокаторы часто не рассматривают как препараты для лечения дисфункции эндотелия, в отличие от альфа-адреноблокаторов, однако существует лекарственное средство, которое применяется при данной патологии - Небиволол. По ходу метаболизма из Небиволола выделяется необходимый NO, также он восстанавливает активность антикоагулянтной системы и снижает агрегацию тромбоцитов [18]. Стоит учитывать, что в условиях сахарного диабета антиоксидантная система не работает на полную, что приводит к нейтрализации образовавшегося NO. Поэтому при комплексной терапии сахарного диабета и эндотелиальной дисфункции необходимо учитывать и поступление витаминов-антиоксидантов, таких, как витамин С (аскорбиновая кислота), никотиновая кислота (витамин РР, в том числе и используемый как профилактика атеросклероза), а также витамина D [19, 20]. Также прием N-ацетилцистеина может стать поддержкой глутатионовой системы, так как это вещество при метаболизме превращается в L-цистеин, что способствует продукции глутатиона в печени и легких. Также это вещество способно снижать эффект некоторых цитокинов, активировать гуанилатциклазу, а SH-группы превращают NO в достаточно стабильный SH-нитрозотиол [21].

Однако не только применение лекарственных препаратов входит в лечение сахарного диабета и сопутствующих патологий. Специалисты часто назначают пациентам с сахарным диабетом 2 типа диету или советуют увеличить ежедневную физическую активность [22], основная цель этих действий - снизить не только уровень глюкозы в крови, но и вес. В этом случае часто корректируется доза сахароснижающих препаратов, или же можно добиться полной их отмены. Стоит упомянуть, что активные физические упражнения показаны не всем больным сахарным диабетом, и комплексы упражнений подбираются индивидуально с учетом возраста, пола и веса больного. Исследователи в своих работах предлагают различные способы снижения веса с помощью спорта, среди них - применение традиционного искусства 太极拳 (taijiquan) [23] из 24 упражнений низкой или умеренной интенсивности, а также комбинацию из 太极拳 и упражнений с отягощением или йогой. По данным обследования состояния здоровья в США, 太极拳 входит в тройку наиболее применимых комплексов спортивных упражнений, назначаемых для терапии сахарного диабета 2 типа. Упражнения с отягощением, в том числе и силовые тренировки, хорошо подходят для жиросжигания [24, 25, 26], однако они подходят не всем больным, поэтому, в зависимости от возраста, массы тела и тяжести заболевания необходимо выбирать подходящий вид тренировок. Первым шагом в лечении сахарного диабета 2 типа как для пожилых, так и для молодых людей станет ежедневная пешая прогулка. Применение же кардио-тренировок, вопреки всеобщему мнению, не так эффективно для сжигания жира, а при лишнем весе, что является частой проблемой сахарного диабета 2 типа, наоборот, может привести к более печальным последствиям, в том числе поражениям коленей и обострению патологий сердечно-сосудистой системы. Стоит учитывать, что при приеме сахароснижающих препаратов необходимо иметь при себе средства для подъема уровня глюкозы в крови, например - сахар или фруктовый сок.

Кроме физических нагрузок важную часть коррекции патологии играет и питание. Исследователи предлагают достаточно много различных способов, включая монодиеты, кетодиеты, высокобелковые, низкоуглеводные, лечебные диеты (разработанные под конкретные заболевания, например - “Стол №9”), интервальное голодание и прочие. Однако о пригодности каждой из этих диет до сих пор идут споры. Так, например, кетодиеты, являются достаточно разнообразными (по количеству разрешенных углеводов в день), что позволяет пациенту свободно выбирать удобную диету, и достаточно насыщающими (за счет большого количества белков или жиров), что приводит к улучшению общего состояния пациентов, гликемического контроля, снижению уровень ЛПНП, и уровня глюкозы и веса. Однако при таком типе питания организм не получает необходимое количество некоторым микроэлементов, а недостаток углеводов в питании может вызывать гипогликемию, которая не купируется глюконеогенезом из поступающих и имеющихся жирных кислот, а также наблюдались и другие побочные эффекты - тошнота, диарея, кетоацидоз, гипопротеинемия, снижение плотности костной ткани, у людей с избыточной массой тела может прогрессировать атеросклероз, а при запущенном или долготекущем СД могут усугубиться патологии глаз и почек. Также при таком типе питания необходимо корректировать дозы препаратов, снижающих сахар, так как поднимать его значение углеводами из пищи недопустимо (при кетодиете) [27, 28]. Также достаточно распространен “Стол №9” по Певзнеру, где ограничения менее жесткие, но все же существуют [29]. Этот метод питания более разнообразен и достаточно часто назначается диетологами при сахарном диабете. Существует также принцип “Здоровой тарелки”, где соблюдается баланс КБЖУ, необходимых взрослому человеку. Так, при приеме пищи пациент сможет получить нужное количество микроэлементов. Для коррекции эндотелиальной дисфункции в свою тарелку стоит включить продукты, богатые аргинином, например - тыквенные семечки, курицу, свинину, лосось, грецкие орехи, а также стоит обеспечить организм витаминами-антиоксидантами с помощью приема соответствующих добавок или потребления продуктов, в которых содержатся эти витамины. Также очень важно вести дневники питания, где будут отражаться не только съеденные продукты, но и изменения показателей - веса, уровня глюкозы в крови и других.

Заключение

Проблема заболевания такого обширного органа, как эндотелий стоит в настоящее время достаточно остро. Эндотелиальная дисфункция стоит в истоках такого процесса, как полиорганная недостаточность, примером которой может служить и сахарный диабет. Множество ученых ищут всевозможные препараты не только для коррекции, но и для лечения сахарного диабета, однако пока прийти к ответу достаточно сложно. Но только понимание патогенеза заболевания дает возможность прийти к решению данной проблемы, потому что, зная последствие, возможно его предотвратить.

Список литературы

1. Лупинская З. А., Зарифьян А. Г., Гурович Т. Ц., Шлейфер С. Г. Эндотелий. Функция и дисфункция. – Б.: КРСУ, 2008. – 373 c.

2. Бондаренко О. Н., Галстян Г. Р., Кузнецова Т.В., Анциферов М. Б, Кобылянский А. Г. Метаболизм L-аргинина у больных сахарным диабетом с диабетической полинейропатией и язвенными дефектами стоп // Проблемы эндокринологии. – 2004. – Т. 50, № 1. – С. 3-9.

3. Попыхова Э.Б., Степанова Т.В., Лагутина Д.Д., Кириязи Т.С., Иванов А.Н. Роль сахарного диабета в возникновении и развитии эндотелиальной дисфункции. // Проблемы Эндокринологии. - 2020. - Т. 66, № 1 - С. 47-55.

4. Дзугкоев С. Г., Можаева И. В., Такоева Е. А., Дзугкоева Ф. С., Маргиева О.И. Механизмы развития эндотелиальной дисфункции // Фундаментальные исследования. – 2014. – № 4. – С. 198-204.

5. Болевич, С. Б. Молекулярные механизмы в патологии человека / С. Б. Болевич, В. А. Войнов. – Москва : Медицинское информационное агентство, 2012. – 208 с.

6. Занозина О. В., Боровков Н. Н., Щербатюк Т. Г. Свободно-радикальное окисление при сахарном диабете 2-го типа: источники образования, составляющие, патогенетические механизмы токсичности // СТМ. – 2010. – № 3. – С. 104-112.

7. Мельникова Ю. С., Макарова Т. П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней// Казанский медицинский журнал. – 2015. – Т. 96, № 4. – С. 659-664.

8. Пизов Н. А., Пизов А. В., Скачкова О. А., Пизова Н. В. Эндотелиальная функция в норме и патологии // Медицинский совет. – 2019. – № 6. – С. 154-159.

9. Котюжинская С. Г., Уманский Д. А., Погулич Ю. В., Лиходед А. Н. Патогенетические особенности эндотелиальной дисфункции при нарушении системы гемостаза // Клиническая медицина. – 2018. – Т. 18, № 3. – С. 320-323.

10. Shapiro A. M. James, Thompson David, Donner Thomas W. [et all.] Insulin expression and C-peptide in type 1 diabetes subjects implanted with stem cell-derived pancreatic endoderm cells in an encapsulation device // Cell Reports Medicine. – 2021. – Т. 2, № 12. – С. 1-9.

11. Iacovacci Veronica, Tamadon Izadyar, Kauffmann Emanuele Federico [et all.] A fully implantable device for intraperitoneal drug delivery refilled by ingestible capsules // Science Robotics. – 2021. – № 57. – С. 15-23.

12. Co-stimulation modulation with abatacept in patients with recent-onset type 1 diabetes: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // PubMed : [Электронный ресурс]. URL:https://translated.turbopages.org/proxy_u/en-ru.ru.a99ed1a1-65268f45-5c88df4f-74722d776562/https/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21719096/(дата обращения: 11.10.2023)

13. Rigby Mark R., DiMeglio Linda A., Rendell Marc S. [et all.] Targeting of memory T cells with alefacept in new onset type 1 diabetes: 12 month results from the T1DAL study // Lancet Diabetes Endocrinol. – 2013. – Т. 1, № 4. – С. 16-37.

14. Якушев В.И., Покровский М. В., Корокин М. В., Покровская Т. Г., Куликовская В. А. Аргиназа - новая мишень для фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции // Научные ведомости. – 2012. – № 22. – С. 36-40.

15. Романовская Г. А, Акатова Е. В., Гороховская Г. Н., Аветян Н. Г., Мартынов А. И. Перспективы медикаментозного лечения эндотелиальной дисфункции // Фарматека для практикующих врачей. – 2005. – № 9. – С. 1-7.

16. Гребенчиков О. А., Лихванцев В. В., Приходько А. С., Зиновкин Р. А., Рыжков А. Ю. Способ лечения эндотелиальной дисфункции // Патент РФ № 2017105379. МПК A61K 38/08(2006.01) A61P 43/00(2006.01).: заявл. 2017.02.20 : опубл. 2018.06.13 /–6 с.

17. Тюренков И. Н., Воронков А. В., Слиецанс А. А., Волотова Е. В. Эндотелиопротекторы - новый класс фармакологических препаратов // Вестник РАМН. – 2012. – № 7. – С. 50-57.

18. Герасимов А. А. Последние достижения в коррекции функционального состояния эндотелия // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 3. – С. 1-15.

19. Тюренков И. Н., Воронков А. В., Слиецанс А. А., Доркина Е. Г., Снигур Г. Л. Антиоксидантная терапия эндотелиальной дисфункции // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. – 2013. – Т. 11, № 1. – С. 14-25.

20. Ozkan G.O. The Effects of Vitamin D on Obesity, Insulin Resistance and Type 2 Diabetes // Journal of Obesity and Overweight. – 2019. – Т. 5, № 1. – С. 1-8.

21. Фисенко В. О фармакологических свойствах и применении ацетилцистеина // Врач. – 2007. – № Специальный выпуск. – С. 1-16.

22. Юн П., Тамбовский А. Н., Фатех З. Влияние различных стилей упражнений на регуляцию уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом 2 типа // Ученые записки университета имени П.Ф. Лесгафта. – 2021. – № 12. – С. 310-314.

23. Qin J., Chen Y., Guo S. [et all.] Effect of Tai Chi on Quality of Life, Body Mass Index, and Waist-Hip Ratio in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis // Frontiers. – 2021. – № 11. – С. 15-23.

24. Effect of strength exercise with elastic bands and aerobic exercise in the treatment of frailty of the elderly patient with type 2 diabetes mellitus // PubMed : [Электронный ресурс] – URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30979609/ (дата обращения: 06.11.2023)

25. Promsrisuk Т., Kongsui R, Sriraksa N., Boonla O., Srithawong A. Elastic band resistance combined with modified Thai yoga exercise to alleviate oxidative stress and airway inflammation in type 2 diabetes mellitus // Journal of Exercise Rehabilitation. – 2023. – № 19. – С. 114-125.

26. Nery C., Arruda De Moraes S. R. , Novaes K. A., Bezerra M. A., De Castro Silveira P. V., Lemos A. Effectiveness of resistance exercise compared to aerobic exercise without insulin therapy in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis // Brazilian Journal of Physical Therapy. – 2017. – № 21. – С. 400-415.

27. Эффективность кетогенной диеты при сочетанном течении сахарного диабета 2 типа и ожирения // Питание: [Электронный ресурс] – URL: https://repo.knmu.edu.ua/bitstream/123456789/27627/2/Таджикистан 2020 Том-1 Андруша.pdf (дата обращения: 06.11.2023)

28. Евсеев А. Б. К вопросу о кетогенной диете при сахарном диабете 2-го типа // Бюллетень науки и практики. – 2019. – Т. 5, № 9. – С. 143-147.

29. Диетический стол № 9 по Певзнеру // Nutrien : [Электронный ресурс]. URL: https://nutrienmedical.com/articles/dieticheskiy-stol-9-po-pevzneru/?ysclid=lolhb2enh6327221665 (дата обращения: 06.11.2023)