XVI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2024

ВВЕДЕНИЕ

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) является одним из наиболее распространенных заболеваний человека, занимает третье место после сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Встречаемость ЖКБ вовсем мире в настоящее время достаточно высока: в Германии желчные камнивыявляются у 10—15% населения, в Швеции — у 32%, в России ежегоднаяобращаемость по этому поводу составляет 5 – 6 человек на 1000 населения(около 1 млн. человек в год) [5]. Наибольшая заболеваемость 71,1% приходится на возраст 40–59 лет. Отмечается «омоложение» желчнокаменной болезни, увеличение заболеваемости в детском возрасте и среди мужского населения. Женщины страдают этим заболеванием в 3–4 раза чаще мужчин. После 70 лет половые различия в заболеваемости исчезают, заболеваемость постепенно увеличивается и достигает 30–40%. С увеличением частоты холелитиаза растет число больных острым холециститом и осложненными формами ЖКБ. В связи с высокой распространенностью ЖКБ и тенденцией к ее росту увеличивается количество операций по поводу холелитиаза, поэтому холецистэктомия в настоящее время по числу операций вышла на второе место в мире после аппендэктомии. Например, в США холецистэктомия является самой частой операцией, которая выполняется ежегодно более 500 тыс. пациентам. В России холецистэктомия производится более 110 тыс. больных. Поэтому проблема диагностики и лечения ЖКБ приобрела не только медицинское, но и важное социально-экономическое значение [7].

Цель работы: фармакотерапия желчнокаменной болезни.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить общую характеристику желчнокаменной болезни, распространённость, социальную значимость

2. Ознакомиться с методами лечения желчнокаменной болезни

3. Изучить фармакологические группы лекарственных средств, применяемых для лечения желчнокаменной болезни

4. Проанализировать ассортимент спазмолитических средств, применяемых для лечения желчнокаменной болезни, разрешенных к реализации на фармацевтическом рынке в Российской Федерации (РФ);

5. Изучить ассортимент спазмолитических средств, применяемых для лечения желчнокаменной болезни, имеющийся в ООО «Губернская аптека» г. Курск, ул. Ленина, 20.

6. Разработать предложения по оптимизации ассортимента спазмолитических средств, применяемых для лечения желчнокаменной болезни в ООО «Губернская аптека».

Методы исследования: контент - анализ, метод сравнительного анализа, систематизация результатов.

Объект исследования: ассортимент лекарственных средств, применяемых для лечения желчнокаменной болезни.

ГЛАВА I. МЕДИКО-СОЦИАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ

1. 1. Общая характеристика желчнокаменной болезни, распространенность, социальная значимость

 

 

Желчнокаменная болезнь, или холелитиаз, – это группа заболеваний, характеризующихся нарушением коллоидной дисперсности частиц желчи с их агломерацией, агрегацией и формированием, так называемых желчных камней (конкрементов) в желчевыделительной системе [1,6].

У большинства больных ЖКБ развивается в результате комплексного влияния множества факторов риска, включая:

• Диетические: пища с избытком углеводов и животных жиров, бедная растительными волокнами и белками, низкокалорийные диеты с быстрой редукцией массы тела, нарушение режима питания (прием пищи на ночь, избыточна масса тела).

• Конституциональные: наследственность.

• Медицинские: сахарный диабет, заболевания печени, кишечника, поджелудочной железы, инфекции билиарного тракта, гемолитическая анемия, длительное парентеральное питание, спинномозговая травма.

• Фармакологические: контрацептивные препараты, фибраты, диуретики, октреотид, цефтриаксон.

• Социально-гигиенические: злоупотребление алкоголем, курение, гиподинамия.

• Психологические: частые стрессовые ситуации, конфликты в семье и (или) на работе.

Важным звеном в формировании холелитиаза является хроническая билиарная недостаточность, обусловленная дефицитом желчных кислот. Усугубляющими факторами являются нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот, психовегетативная дисфункция и нейрогуморальная дисрегуляция и инфекция [2].

На настоящее время существуют различные виды классификаций желчнокаменной болезни и хронического калькулезного холецистита.

1. По стадии заболевания: бессимптомная, болевая форма с типичными желчными коликами, диспепсическая форма.

1.1. Бессимптомная стадия заболевании ЖКБ встречается у 60 – 80 % больных с камнями в желчном пузыре и 10 – 20 % в желчных протоках. Желчные камни являются случайной находкой при обследовании по поводу других заболеваний. Период латентного камненосительство в среднем продолжается 10 – 15 лет.

1.2. Болевая форма с типичными желчными коликами. В общей популяции больных ЖКБ встречается в 7 – 10 % случаев. Проявляется внезапно возникающими и обычно периодически повторяющимися болевыми приступами печеночной (желчной) колики. Приступ обычно провоцируется погрешностью в диете или физической нагрузкой, иногда развивается без видимых причин. Механизм возникновения печеночной колики чаще всего связан с нарушением желчеоттока из желчного пузыря (спазм пузырного протока, обтурация его камнем, слизью) или нарушением отхождения желчи по общему желчному протоку (спазм сфинктера Одди, обтурация его камнем, прохождение камня по общему желчному протоку). По данным хирургических стационаров, данная форма считается наиболее частым проявлением холелитиаза.

1.3. Диспепсическая форма. Частота колеблется в широких пределах (30 – 80 %) и зависит от тщательности собранного анамнеза. Для этой формы характерен так называемый «синдром правого подреберья», в виде чувства тяжести, дискомфорта в правом подреберье, связанными или не связанными с приемами пищи. Треть больных жалуется на ощущение горечи во рту [5,9].

2. По клиническим формам латентная (камненосительство), желчная колика, хронический калькулезный холецистит, хронический рецидивирующий холецистит, хронический резидуальный холецистит, первично-хронический холецистит, стенокардитическая форма, синдром Сейнта.

2.1. Латентная форма ЖКБ, или камненосительство, характеризуется наличием конкрементов в желчном пузыре и отсутствием клинической картины заболевания. Около 60% больных с камнями в желчном пузыре и 10% в общем желчном протоке в течение нескольких лет не предъявляют существенных жалоб. У 30–50% из них в короткий период времени 1–5 лет появляются клинические проявления хронического калькулезного холецистита и развиваются серьезные осложнения.

2.2. Желчная колика. Наиболее частое первое клиническое проявление ЖКБ и хронического калькулезного холецистита, характеризуется внезапно возникающими, периодически повторяющимися резкими, интенсивными, сначала кратковременными болевыми приступами печеночной колики. Приступ может провоцироваться погрешностью в диете, физической нагрузкой, появляться без видимых причин. ЖКБ и хронический калькулезный холецистит неотделимы друг от друга. Хронический калькулезный холецистит является основной клинической формой ЖКБ. После первых приступов желчной колики, которые рецидивируют с частотой 35–50% в год, с каждым разом становятся тяжелее и продолжительнее, можно уже говорить о хроническом калькулезном холецистите, с которым больные обращаются к врачам поликлиники.

2.3. Хронический калькулезный холецистит. Хроническое воспалительное заболевание желчного пузыря на фоне холелитиаза, сочетающееся с моторно-тоническими функциональными нарушениями желчевыделительной системы, характеризующееся вовлечением в патологический процесс соседних органов и развитием осложнений. Считается самым распространенное осложнением ЖКБ. Протекает чаще в виде диспепсической формы, желчные колики развиваются редко. При УЗИ выявляется неравномерное утолщение стенки желчного пузыря.

2.4. Первично-хронический холецистит. Выделяется на основании концепции формирования желчных камней вторично в желчном пузыре на фоне развития в нем инфекции и хронического воспаления. Однако основным путем развития хронического калькулезного холецистита является присоединение инфекции и развитие хронического воспаления при имеющемся холелитиазе. При этой форме болевой симптом редкий и не выраженный. Преобладают жалобы на диспепсические расстройства: чувство тяжести в эпигастрии и правом подреберье, метеоризм, неустойчивый стул, изжога, горечь во рту, возникающие периодически или постоянно, после употребления обильной, жирной, острой, жареной пищи, алкоголя [11].

2.5. Хронический рецидивирующий холецистит. Основная клиническая форма, которая характеризуется периодами обострения и ремиссии, частыми повторными приступами острых болей в правом подреберье и эпигастрии, сопровождающихся характерными признаками воспаления желчного пузыря. Клиника обострения напоминает клинику острого холецистита, поэтому каждый рецидив заболевания должен рассматриваться как острый калькулезный холецистит, требующий активного лечения и госпитализации в хирургический стационар.

2.6. Хронический резидуальный холецистит. При этой форме после купирования приступа острого калькулезного холецистита, нормализации температуры тела сохраняется болевой синдром и пальпаторная болезненность в области проекции желчного пузыря, полного благополучия между приступами пациенты не отмечают, возможно, из-за развития осложнений.

2.7. Стенокардитическая форма. Холецистокардиальный синдром (С. П. Боткин), при котором боли распространяются на область сердца, провоцируя приступ стенокардии. После холецистэктомии приступы стенокардии исчезают.

2.8. Синдром Сейнта. Сочетание хронического калькулезного холецистита с диафрагмальной грыжей и дивертикулезом толстой кишки генетической природы [13,10].

ЖКБ часто приводит к развитию острого калькулезного холецистита, встречающего у 90% больных, и по статистике большая часть — это люди пожилого возраста. При остром холецистите возникают патологические изменения в стенке желчного пузыря (склероз, нарушение кровообращения и т. д.). Способствует его развитию механическое повреждение слизистой оболочки конкрементами, нарушение оттока желчи, за счет частичной или полной обтурации пузырного протока. Инфекция (кишечная или синегнойная палочка, энтерококки и др.) присоединяется вторично. При УЗИ выявляется трехслойное строение стенки желчного пузыря.

Одно из самых частых осложнений холецистолитиаза – отключеный желчный пузырь. Основной причиной отключения желчного пузыря является вклинение в его шейку конкремента, реже сгустка замазкообразной желчи. Способствующим фактором является шеечный холецистит.

Водянка желчного пузыря развивается в результате обтурации желчного протока вколоченным конкрементом или сгустком замазкообразной желчи, сопровождается накоплением в пузыре прозрачного содержимого (серозного выпота) с примесью слизи. При этом желчный пузырь увеличивается в объеме, а стенка его истончается. При пальпации — увеличенный желчный пузырь, эластичный, безболезненный (симптом Курвуазье). Диагностируют с помощью УЗИ, иногда дополняют КТ [3,5].

Эмпиема желчного пузыря развивается на фоне отключенного желчного пузыря в результате присоединения инфекции. Клинические проявления в отдельных случаях могут быть сглажены, особенно у пожилых, но могут и соответствовать внутрибрюшному абсцессу. Флегмона стенки желчного пузыря является исходом острого калькулезного холецистита. Часто сопровождается формированием различных свищей. Диагностика основана на данных клинических, лабораторных и инструментальных исследований (УЗИ, КТ).

Перфорация желчного пузыря возникает вследствие трансмурального некроза стенки желчного пузыря в результате пролежня крупного конкремента и сопровождается формированием свищей.

Желчные свищи формируются при некрозе стенки желчного пузыря и подразделяются на:

1. билиодигестивные (холецистодуоденальные, холецистогастральные, холедоходуоденальные и др.)

2. билиобилиарные (холецистохоледохиальный, холецистогепатический).

При инфицировании билиодигестивных свищей развивается холангит.

Билиарный панкреатит развивается вследствие нарушения желчеоттока и панкреатического секрета, возникшего при отхождении камня или билиарного сладжа из желчного пузыря или общего желчного протока.

Синдром Мирицци развивается вследствие вклинения конкремента в шейку желчного пузыря и последующего развития воспалительного процесса, в результате которого может произойти сдавление общего желчного протока, с последующим развитием механической желтухи.

Непроходимость кишечника, обусловленная желчным камнем — встречается очень редко (1 % всех случаев перфорации желчного пузыря и кишечной непроходимости). Развивается вследствие пролежня и последующей перфорации стенки желчного пузыря крупным конкрементом и попаданием его в тонкую кишку. Закупорка кишечника камнем происходит в наиболее суженной части тонкой кишки, обычно в 30 – 50 см проксимальнее илеоцекальной заслонки [7,8].

Рак желчного пузыря. В 90 % случаев сопровождается холецистолитиазом. Особенно высокий риск малигнизации возникает при длительном камненосительстве (более 10 лет).

Правильная диагностика и верно поставленная на разных стадиях развития ЖКБ, даёт возможность предотвратить ее развитие или облегчить состояние больного. В связи с этим для диагностики ЖКБ применяют: лабораторные, инструментальные методы исследования.

Лабораторные методы исследования

К этим методам относятся: клинический анализ крови, общий анализ мочи, диастаза мочи, биохимическое исследование крови (общий билирубин и фракции, общий белок, глюкоза, амилаза, общий холестерин, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП), группа крови, резус- фактор. Анализ крови на RW, ВИЧ, вирусные маркеры (НBsAg; анти-HCV). Липидный спектр крови с определением коэффициента атерогенности (ХС, ЛПВП, ХС ЛПНП, триглицериды (ТГ), фосфолипиды), биохимическое исследование желчи, полученной при дуоденальном зондировании (холестерин, желчные кислоты, фосфолипиды с вычислением холатохолестеринового коэффициента (ХХК) и фосфолипидно-холестеринового коэффициента (ФХК). При неосложненном течении ЖКБ лабораторные показатели, как правило, не изменены. После приступа желчной колики в 30 – 40 % случаев отмечается повышение активности сывороточных трансаминаз, в 20 – 25 % ЩФ, ГГТП, в 20 – 45 % — уровня билирубина. Как правило, через неделю после приступа показатели приходят к норме. Если заболевание осложнилось острым калькулезным холециститом, то отмечается лейкоцитоз и увеличение СОЭ.

Дополнительные: Морфометрическое исследование желчи (кристаллография) методом поляризационной микроскопии для определения особенностей структуры желчи. Изменения в морфологической картине желчи начинаются уже на ранней стадии ЖКБ, оптическая структура кристаллов изменяется в зависимости от давности заболевания [17, 18].

Инструментальные методы исследования

Трансабдоминальная ультрасонография (ТУС) который является основным методом диагностики. В большинстве случаев обеспечивает качественную визуализацию всех отделов желчного пузыря и желчных путей. Позволяет изучить расположение, форму желчного пузыря, толщину и структуру его стенки, характер внутрипросветного содержимого, а также смещаемость при изменении положения больного и наличие локальной болезненности при инструментальной пальпации вовремя ТУС (положительный сонографический симптом Мерфи). В большинстве случаев исследованию доступны различные отделы общего желчного протока, что позволяет получить сведения о его ширине, состоянии стенки, наличии конкрементов, желчной замазки и другой патологии. Чувствительность метода составляет 37 – 94 %, а специфичность — 48 – 100 %.

Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатикография (ЭРХПГ) — показана для выявления холедохолитиаза, стеноза, стриктуры, кист, полипов, дивертикулов и другой патологии общего желчного протока, а также главного панкреатического протока (ГПП). Чувствительность метода в выявлении холедохолитиаза составляет 70 – 80 %, специфичность — 80 – 100 %. В связи с частыми осложнениями (опасность развития ЭРХПГ-ассоциированного панкреатита) ЭРХПГ с диагностическими целями должна применяться по более жестким показаниям. Для этих целей целесообразно чаще использовать не инвазивные методы исследования (ЭУС, МРХПГ). Эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС). Позволяет выявить заболевания желудка и двенадцатиперстной кишки, являющиеся возможной причиной патологии желчных путей или абдоминального болевого синдрома, диагностировать патологию БДС [16].

Для определения моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря и тонуса сфинктерного аппарата желчных путей показаны:

1. Динамическая ультразвуковая холецистография по общепринятой методике, заключающейся в измерении объема желчного пузыря до и после желчегонного завтрака с 10-минутным интервалом, в течение 1,5 часов;

2. Динамическая гепатобилисцинтиграфия с оценкой желчесекреторной функции печени по времени максимального накопления радиофармпрепарата в печени (Тmax печени), желчеэкскреторной функция печени — по времени полувыведения радиофармпрепарата из печени (Т½ печени), депонирующей функции желчного пузыря по времени максимального накопления радиофармпрепарата в желчном пузыре (Тmax ЖП), моторно-эвакуаторной функции желчного пузыря — по времени полувыведения радиофармпрепарата из желчного пузыря (Т½ ЖП) и латентному времени желчегонного завтрака (ЛВЖЗ).

Обзорная рентгенография брюшной полости позволяет определить рентгенпозитивность / негативность конкрементов, обнаруженных при УЗИ в желчном пузыре или желчных путях.

Мультиспиральная компьютерная томография (МСКТ) брюшной полости с внутривенным контрастированием — один из наиболее точных методов визуализации (чувствительность — 56 – 90 %, специфичность — 85 – 90 %), имеет преимущество по сравнению с КТ. Показана для уточнения характера поражения стенки желчного пузыря и ее взаимоотношения с окружающими органами с целью исключения опухолевого процесса [20].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) и магнитно-резонансная холангиопанкреатикография (МРХПГ) позволяют получить прямое изображение билиарной системы, протоков поджелудочной железы, выполнить бесконтрастную ангиографию и холецистохолангиографию. Показаны при наличии множественных конкрементов протоковой системы, независимо от их локализации, при подозрении на внутрипротоковые опухоли. МРХПГ позволяет выявить иррегулярное сужение главного панкреатического протока (при подозрении на аутоиммунный панкреатит), стриктуры в холе- дохе и внутрипеченочных протоках.

Определение психовегетативного состояния пациентов:

а) исследование вегетативной нервной системы (вегетативный тонус, вегетативная реактивность и вегетативное обеспечение деятельности);

б) исследование психологического статуса (реактивная тревожность, личностная тревожность и депрессия) [16].

1. 2. Методы лечения желчнокаменной болезни

 

Актуальность лечения больных желчнокаменной болезнью обусловлена высоким ростом заболеваемости, ее широкой распространенностью преимущественно в экономически развитых странах, в том числе и в России. Научное общество гастроэнтерологов России по диагностике и лечению желчнокаменной болезни рекомендует алгоритм диагностики и лечения желчнокаменной болезни. Согласно представленному алгоритму тактика ведения больных ЖКБ должна быть дифференцирована в зависимости от стадии заболевания.

Больным с выявленным впервые билиарным сладжем (БС) в форме взвешенных гиперэхогенных частиц, при отсутствии клинической симптоматики необходимо назначение диетотерапии (дробное питание и ограничение употребления легко усваиваемых углеводов и холестеринсодержащих продуктов) и динамическое наблюдение с повторным проведением УЗИ через 3 месяца [22].

При сохранении билиарного сладжа к диетотерапии необходимо добавить медикаментозное лечение.

Больным с билиарным сладжем в форме эхонеоднородной желчи с наличием сгустков и замазкообразной желчью, вне зависимости от клинической симптоматики, необходимо проведение консервативной терапии.

Базисным препаратом при всех формах БС является урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), которая назначается в дозе 10 – 15 мг / кг массы тела однократно на ночь в течение 1 – 3-х месяцев с проведением контрольных УЗИ ежемесячно.

В среднем общий срок лечения обычно не превышает 3 мес. При БС, протекающим на фоне гипотонии желчного пузыря и (или) гипертонуса сфинктера Одди к УДХК целесообразно добавить мебеверина гидрохлорид (Дюспаталин) по 200 мг 2 раза в сутки или гимекромон (Одестон) 400 мг 3 раза в сутки. При нарушении психоэмоционального и (или) вегетативного равновесия — 2-меркаптобензимидазол (Афобазол) в дозе 10 мг 3 раза в сутки до полного исчезновения сладжа. В комплекс консервативной терапии показано включение органопрепаратов — Энтеросана и Гепатосан, т. к. они оказывают гиполи-пидемический эффект, влияя на синтез холестерина в гепатоците и его абсорбцию в кишке. В комплексе с препаратами УДХК, нормализующими коллоидную стабильность желчи и снижающими транспорт холестерина в стенку желчного пузыря, они на разных уровнях оказывают коррегирующее влияние на катаболизм холестерина [21].

В связи с широким внедрением в клиническую практику лапароскопической холецистэктомии консервативные методы лечения при ЖКБ отошли на второй план, однако не утратили своего значения:

Пероральная литолитическая терапия. Из общей популяции больных ЖКБ 20 – 30 % могут быть подвергнуты литолитической терапии. Для пероральной литолитической терапии применяются препараты желчных кислот. Литолитический эффект желчных кислот хорошо изучен. Хенодеоксихолевая кислота (ХДХК) замещает дефицит желчных кислот в желчи, подавляет синтез холестерина в печени, образует мицеллы с холестерином и, в конечном итоге, уменьшает литогенные свойства желчи. Урсодеоксихолевая кислота (УДХК) уменьшает насыщенность желчи холестерином за счет угнетения его абсорбции в кишечнике, подавления синтеза в печени и понижения секреции в желчь. Кроме того, УДХК замедляет осаждение холестерина (увеличивает время нуклеации) и способствует образованию жидких кристаллов.

Показаниями к литолитической терапии являются:

• Клинические: отсутствие желчных колик или редкие приступы; отсутствие нарушения проходимости внепеченочных желчных протоков; при несогласии больного на холецистэктомию с целью стабилизации процесса камнеобразования [18,22].

• Ультразвуковые: размеры одиночного конкремента не более 1 см; гомогенная, низкоэхогенная структура камня; округлая или овальная форма конкремента; поверхность конкремента, близкая к ровной или в виде «тутовой ягоды»; исключаются конкременты с полигональной поверхностью; слабая (плохо заметная) акустическая тень позади конкремента; диаметр акустической тени меньше диаметра конкремента; медленное падение конкремента при перемене положения тела; множественные мелкие конкременты с суммарным объемом менее 1 / 4 объема желчного пузыря натощак; коэффициент опорожнения желчного пузыря не менее 30 – 50 %; суточную дозу УДХК (10 – 15 мг / кг) принимают однократно вечером перед сном (в период максимального функционального покоя желчного пузыря). ХДХК назначают в суточной дозе 12 – 15 мг / кг. Допустимо сочетание ХДХК и УДХК по 7 – 10 мг / кг в сутки каждой.

Противопоказаниями к литолитической терапии служат:

• пигментные камни;

• холестериновые камни с высоким содержанием солей кальция; (по КТ коэффициент ослабления по Хаунсфилду (КОХ) >70 ЕД);

• камни более 10 мм в диаметре;

• камни, заполняющие более 1 / 4 объема пузыря;

• сниженная сократительная функция желчного пузыря (коэффициент опорожнения <30 %);

• частые желчные колики в анамнезе (следует считать относительным противопоказанием, т. к. у части больных на фоне литолитической терапии частота желчных колик уменьшается или они исчезают вовсе);

• выраженное ожирение.

Эффективность литолитической терапии зависит от тщательности отбора больных, длительности лечения и колеблется в широких пределах. Эффективность литолитической терапии выше при раннем выявлении ЖКБ и значительно ниже у больных с длительным камненосительством в связи с обызвествлением камней. При сохраненной сократительной функции желчного пузыря (СФЖП) эффективность терапии выше по сравнению с таковой при сниженной СФЖП. Эффективность лечения контролируют с помощью УЗИ, которое необходимо проводить через каждые 3 мес. Отсутствие положительной динамики через 6 месяцев терапии является основанием для ее отмены и решения вопроса об оперативном лечении.

При лечении ХДХК примерно у 10 % больных отмечается диарея и повышение уровней активности аминотрансфераз, что требует отмены или снижения дозы препарата с последующим ее повышением до терапевтической. В связи с этим при литолитической терапии необходим биохимический контроль за уровнем активности аминотрансфераз каждые 3 месяца. При применении УДХК побочные эффекты очень редки (не более 2 – 5 %). В случаях, резистентных к терапии, целесообразно сочетание УДХК и ХДХК или повышение дозы УДХК до 15 – 20 мг / кг в сутки [22].

Беременность не является противопоказанием к назначению УДХК. Перед назначением литолитической терапии врач должен информировать больного о том, что:

• лечение продолжительное и дорогостоящее;

• на фоне лечения могут возникнуть желчные колики, в том числе и необходимость в оперативном лечении;

• успешное растворение не исключает рецидива камнеобразования.

Экстракорпоральная ударноволновая литотрипсия (ЭУВЛ). Экстракорпоральная ударно-волновая литотрипсия (ЭУВЛ) — разрушение камней с помощью ударных волн, индуцируемых генератором. По данным исследователей, 20 % больных ЖКБ имеют показания для проведения ЭУВЛ. Метод в настоящее время используется как подготовительный этап для последующей пероральной литолитической терапии. В результате дробления камней увеличивается их суммарная поверхность, что резко сокращает курс литолитической терапии.

Показания к ЭУВЛ это:

• функционирующий желчный пузырь (коэффициент опорожнения после желчегонного завтрака не менее 50 %);

• проходимые желчные пути;

• рентгенопрозрачные камни или конкременты со слабой акустической тенью, исключаются конкременты с мощной акустической тенью, веерообразно расходящейся от его поверхности;

• суммарный объем камней не более ½ объема желчного пузыря натощак; • размеры камней не более 3 см и не менее 1,0 см;

• отсутствие полостных образований по ходу ударной волны;

• отсутствие коагулопатии.

Противопоказания к ЭУВЛ

• наличие коагулопатии;

• проводимая антикоагулянтная терапия;

• наличие полостного образования по ходу ударной волны.

При правильном отборе больных на литотрипсию фрагментация конкрементов достигается в 90 – 95 % случаев. Литотрипсия считается успешной, если удается добиться разрушения конкрементов до диаметра ≤ 5 мм. В ряде случаев билиарный сладж препятствует качественной ЭУВЛ. В подобных случаях предпочтителен предварительный 3-месячный курс литолитической терапии с последующей ЭУВЛ. При литотрипсии крупных камней требуется достаточно высокая мощность ударной волны. Для профилактики осложнений после дробления крупных камней (блок желчных путей образовавшимися многочисленными фрагментами, желчная колика, повышение активности трансаминаз, острый холецистит) целесообразно разрушить наиболее крупный из них на несколько мелких, затем провести 3-месячный курс пероральной литолитической терапии и вновь повторить ЭУВ\Л с фрагментацией оставшихся камней до необходимого диаметра. После ЭУВЛ назначают препараты желчных кислот в тех же дозах, что и при пероральной литолитической терапии [18,19].

Однако можно наблюдать и осложнения от ЭУВЛ:

• желчная колика;

• острый калькулезный холецистит;

• гипертрасаминаземия;

• блок внепеченочных желчных протоков,

• микро и макрогематурия.

Контактное растворение желчных конкрементов, проводится при контактном использовании растворяющего средства, которые вводится непосредственно в желчный пузырь или в желчные протоки под рентгенологическим или ультразвуковым контролем. В клинической практике используется целый ряд препаратов: метил-терт-бутиловый эфир, изопропилацетат, этилпропионат, ацетилцистеин, монооктаноин и др. Показанием к применению контактного литоли- за являются рентгеннегативные (холестериновые) желчные камни, плотность которых не превышает 100 ед. Х. Относительные противопоказания — аномалии развития желчного пузыря, затрудняющие выполнение процедуры, крупные камни или конкременты, занимающие значительную часть пузыря. Абсолютные противопоказания: отключенный желчный пузырь, беременность.

Тактика ведения больных с бессимптомным камненосительством.

Проводится в каждом случае индивидуально с учетом показаний и противопоказаний к перечисленным выше консервативным методам лечения. Следует помнить, что отказ от выжидательной тактики ведения больных при бессимптомном камненосительстве и рекомендация более раннего проведения холецистэктомии способствует профилактике осложнений ЖКБ, в том числе и рака желчного пузыря [4,15].

Тактика введения больных на стадии хронического калькулезного холецистита, предусматривает проведение антибактериальной терапии предусматривает проведения при обострении хронического калькулезного холецистита, которое клинически характеризуется, как правило, усилением болей в правом подреберье, учащением приступов желчной колики, повышением температуры тела, лейкоцитозом, ускоренной СОЭ, а по данным УЗИ — утолщением, трехслойностью стенки желчного пузыря, размытостью ее контуров, увеличением количества сладжа, особенно замазкообразной желчи [3].

Рекомендуемые варианты антибактериальной терапии:

• Полусинтетические пенициллины: амоксициллин (флемоксин солютаб, оспакмокс) амоксициллин + клавулановая к-та (амоксиклав, аугментин) внутрь по 500 мг 2 раза в сутки — 7 – 10 дней.

• Макролиды: кларитромицин (клацид, фромилид) по 500 мг 2 раза в сутки внутрь — 7 – 10 дней.

• Цефалоспорины: цефазолин (кефзол, нацеф), цефатоксим (клафоран) по 1.0 г каждые 12 часов в / м — 7 дней.

• Фторхинолоны: ципрофлоксацин (ципролет, ципробай), по 250 мг 4 раза в сутки внутрь — 7 дней; пефлоксацин (абактал) по 400 мг 2 раза в сутки внутрь 7 дней.

• Нитрофураны: фуразолидон по 50 мг 4 раза в сутки, нитроксолин по 50 мг 4 раза в сутки внутрь 10 дней.

Купирование болевого синдрома

• дротаверина гидрохлорид (но-шпа) 2 % раствор 2,0 – 4,0 мл в виде монотерапии или в сочетании с другими спазмолитиками.

• метамизил натрий (баралгин, спазган) 5,0 в / в капельно 3 – 5 дней. После купирования острых болей показан перевод на селективные миотропные средства для коррекции билиарной дисфункции желчного пузыря и сфинктерного аппарата (мебеверин гидрохлорид и др.) [2,3].

Хирургическое лечение занимает ведущее место в лечении больных ЖКБ и представляет собой удаление желчного пузыря вместе с камнями или только камней из пузыря. В связи с этим выделяют следующие виды оперативных вмешательств:

• традиционная (стандартная, открытая) холецистэктомия;

• операции малых доступов (видеолапароскопическая и «открытая лапароскопическая» холецистэктомия из мини-доступа);

• холецистолитотомия.

Показаниями к хирургическому лечению, при холецистолитиазе служат:

• холецистолитиаз с наличием крупных и / или мелких конкрементов желчного пузыря, занимающих более 1⁄3 объема желчного пузыря;

• холецистолитиаз, независимо от размеров конкрементов, протекающий с частыми приступами желчных колик;

• холецистолитиаз в сочетании со сниженной сократительной функцией желчного пузыря (коэффициент опорожнения после желчегонного завтрака менее 30 %);

• холецистолитиаз, отключенный желчный пузырь;

• холецистолитиаз в сочетании с холедохолитиазом;

• холецистолитиаз, осложненный холециститом и / или холангитом;

• холецистолитиаз, осложненный синдромом Мирицци;

• холецистолитиаз, осложненный развитием водянки или эмпиемы желчного пузыря;

• холецистолитиаз, осложненный пенетрацией, перфорацией, свищами;

• холецистолитиаз, осложненный билиарным панкреатитом. При холедохолитиазе: Вопрос о тактике ведения больных и показаниях к оперативному лечению решается совместно с хирургом. При этом предпочтение в выборе хирургического лечения холедохолитиаза следует отдавать эндоскопическим методам [4,7]. Группу с повышенным операционным риском составляют больные с тяжелыми сопутствующими заболеваниями:

• ИБС 3 – 4 ФК, выраженная легочно-сердечная недостаточность;

• тяжелая декомпенсированная форма сахарного диабета;

• не корригируемые нарушения свертывания крови.

Профилактика постхолецистэктомического синдрома

Частота развития постхолецистэктомического синдрома (ПХЭС) после оперативного вмешательства достигает 40 – 50 %. Для профилактики ПХЭС целесообразно выполнение следующих рекомендаций:

• оперативное вмешательство по поводу ЖКБ выполнять до развития осложнений заболевания;

• комплексное обследование больных в предоперационном периоде, вне зависимости от выраженности клинической симптоматики, с целью выявления функциональной и органической патологии билиарного тракта и коррекции выявленных нарушений. Для повышения точности диагностики шире применять ЭУС и ЭХДЗ;

• больным с холестериновым холецистолитиазом показано проведение в течение одного месяца до операции и одного месяца после операции курсов терапии препаратами УДХК в стандартной дозе 10 – 15 мг / кг массы тела, а далее в зависимости от выявленной степени билиарной недостаточности;

• при наличии гиперхолестеринемии, а также при сочетании холецистолитиаза с холестерозом желчного пузыря показано проведение в течение одного месяца до операции и одного месяца после операции курсов терапии препаратами УДХК в дозе 15 мг / кг массы тела;

• для профилактики рецидивного холедохолитиаза при дисфункции сфинктера Одди (гипертонусе) показано применение миотропных спазмолитиков (мебеверин гидрохлорид в стандартной дозе) в течение 1 – 2 месяцев;

• ранняя реабилитация больных после холецистэктомии в условиях специализированного гастроэнтерологического санатория;

• диспансерное наблюдение за больными после холецистэктомии в течение 1 года [9,10].

Клиническая ремиссия заболевания и нормализация лабораторных показателей заключаются в исчезновение болевого и диспепсического синдромов; биохимических показателей крови; определение тактики дальнейшего ведения больного (литолитическая терапия, оперативное лечение).

Таким образом, на основании литературных источников, статей в научных журналах составлена характеристика и показаны этиология и патогенез развития ЖКБ, обоснованы методы лечения и диагностика данного заболевания. Выделено, что наряду с различными методами лечения особое место отводится медикаментозному лечению.

ГЛАВА II. ФАРМАКОТЕРАПИЯ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ

1. 1. Характеристика фармакологических групп, применяемых для лечения желчнокаменной болезни

На сегодняшний день в Государственном реестре лекарственных средств, справочнике лекарственных средств Машковского, справочнике Видаль представлена классификация основных фармакологических групп препаратов, используемых для лечения желчнокаменной болезни, разрешенных для применения на территории РФ [14,23,24,25].

Классификация лекарственных средств, применяемых для лечения желчнокаменной болезни.

1. Желчегонные средства.

   1. Увеличивающие секрецию желчи и образование желчных кислот (истинные холеретики):

1. 1. 1. Препараты, содержащие желчные кислоты.

• Уролесан®

• Аллохол

• Сибектан®

• Холензим

• Вигератин

• дегидрохолевая кислота (Хологон)

• натриевая соль дегидрохолевой кислоты (Дехолин®)

• Лиобил®

• Желудочный сбор №3,2.

1. 1. 1. Синтетические препараты.

• Гидроксиметилникотинамид (Никодин)

• Осалмид (Оксафенамид)

• Цикловалон (Циквалон)

• Гимекромон (Одестон, Холонертон®, Холестил®).

1. 1. 1. Препараты растительного происхождения.

• пижма обыкновенная (Танацехол®)

• плоды шиповника (Холосас)

• листья скумпии (Флакумин)

• трава ландыша дальневосточного (Конвафлавин)

• корень куркумы (Фебихол®).

1. 1. Препараты, увеличивающие секрецию желчи за счет водного компонента (гидрохолеретики).

• минеральные воды

• салицилат натрия

• препараты валерианы.

2. Гепатопротекторные средства.

• Фосфолипиды ( Антралив®, Бренциале® форте, Лексум® Форте, Ливенциале , Ливолайф Форте , Липоид ППЛ 400 , Липоид С 100 , Резалют® Про , Фосфонциале® , Фосфонциале® Моно , Эссенциале® , Эссенциале® Н ,Эссенциале® форте Н , Эссенциальные фосфолипиды, Эсслиал форте , Эссливер®).

3. Холеолитолитические средства.

• Хенодеоксихолевая кислота (Хеносан, Хенофальк, Хенохол)

• Урсодексихолевая кислота (Гринтерол®, Ливодекса®, Урбихол Урдокса®, Урдокса® 500, Урсо 100 , Урсодез® Урсодиолизин Урсолив® Урсомик®, Урсоприм, Урсором®, С Урсосан®, УРСОСАН® ФОРТЕ Урсофальк , Урцевел, Холудексан Эксхол® , Экурохол).

4. Спазмолитические средства.

• Дротаверин (Нош-па®, Но-шпа®форте, Спазмол®, Нош-бра, Доверин®, Дроверин®, Спазоверин, Спазмонет®)

• Бенциклан(Галидор®)

• Папаверин (Папаверин гидрохлорид, Папаверин буфус)

• Пинаверия бромид (Дицетел®)

• Платифиллин (Платифиллина гидротартрат)

• Мебеверин (Дюспаталин®, Спарекс®, Мебеверин-СЗ, Ниаспам).

Основываясь на выше изложенной классификации, более подробно, рассмотрим характеристику каждой группы лекарственных препаратов.

1. Желчегонные средства

Желчегонные средства - лекарственные средства, усиливающие желчеобразование или способствующие выделению желчи в двенадцатиперстную кишку. Желчь - секрет, вырабатываемый гепатоцитами. Продукция желчи происходит в организме непрерывно. При выборе рационального желчегонного средства необходимо учитывать фармакодинамику желчегонных препаратов. В зависимости от ведущего механизма действия желчегонные средства делят на две подгруппы: средства, усиливающие образование желчи и желчных кислот (Choleretica, Cholesecretiса), и средства, способствующие ее выделению из желчного пузыря в двенадцатиперстную кишку (Cholagoga, или Cholekinetica). Это деление является достаточно условным, т.к. большинство желчегонных средств одновременно и усиливает секрецию желчи, и облегчает ее поступление в кишечник [13,23].

Увеличивающие секрецию желчи и образование желчных кислот (истинные холеретики), препараты, содержащие желчные кислоты. Механизм действия холеретиков обусловлен рефлексами со слизистой оболочки кишечника (особенно при применении препаратов, содержащих желчь, желчные кислоты, эфирные масла), а также их влиянием на экзосекрецию печени. Они увеличивают количество секретируемой желчи и содержание в ней холатов, повышают осмотический градиент между желчью и кровью, что усиливает фильтрацию в желчные капилляры воды и электролитов, ускоряют ток желчи по желчным путям, снижают возможность выпадения в осадок холестерина, то есть предупреждают образование желчных камней, усиливают переваривающую и двигательную активность тонкого кишечника. Препараты, способствующие выделению желчи, могут действовать, стимулируя сокращения желчного пузыря (холекинетики), либо расслабляя мускулатуру желчных путей и сфинктера Одди (холеспазмолитики) [13,23].

Синтетические препараты - обладают выраженным холеретическим действием, однако не изменяют существенным образом экскрецию в желчь холатов, фосфолипидов. После поступления из крови в гепатоциты эти ЛС секретируются в желчь и диссоциируют, образуя органические анионы. Высокая концентрация анионов создает осмотический градиент между желчью и кровью и обусловливает осмотическую фильтрацию воды и электролитов в желчные капилляры. Кроме желчегонного, синтетические холеретики имеют ряд других эффектов: спазмолитическое действие (оксафенамид, гимекромон), гиполипидемическое (оксафенамид), антибактериальное (гидроксиметилникотинамид), противовоспалительное (цикловалон), а также подавляют процессы гниения и брожения в кишечнике (особенно гидроксиметилникотинамид).

Препараты растительного происхождения - связаны с влиянием комплекса компонентов, входящих в их состав, в т.ч. таких, как эфирные масла, смолы, флавоны, фитостерины, фитонциды, некоторые витамины и другие вещества. Препараты этой группы повышают функциональную способность печени, увеличивают секрецию желчи, увеличивают содержание в желчи холатов (например, бессмертник, шиповник, Холагол), уменьшают вязкость желчи. Наряду с усилением секреции желчи, большинство фитопрепаратов этой группы повышают тонус желчного пузыря с одновременным расслаблением гладкой мускулатуры желчных путей и сфинктеров Одди и Люткенса. Желчегонные фитопрепараты обладают также существенным влиянием на другие функции организма — нормализуют и стимулируют секрецию желез желудка, поджелудочной железы, повышают ферментативную активность желудочного сока, усиливают перистальтику кишечника при его атонии. Они оказывают также противомикробное (например, бессмертник, пижма, мята), противовоспалительное (Олиметин, Холагол, шиповник), диуретическое, противомикробное действие. В качестве лекарственных препаратов из растений, кроме экстрактов и настоек, готовят настои и отвары из сборов трав. Обычно принимают фитопрепараты за 30 мин до еды, 3 раза в сутки [13,23].

Препараты, увеличивающие секрецию желчи за счет водного компонента (гидрохолеретики) - к этой группе относят минеральные воды — «Ессентуки» №17 (сильно минерализованная) и №4 (слабо минерализованная), «Джермук», «Ижевская», «Нафтуся», «Смирновская», «Славяновская» и др. Минеральные воды увеличивают количество секретируемой желчи, делают ее менее вязкой. Механизм действия желчегонных средств этой группы обусловлен тем, что, всасываясь в ЖКТ, они выделяются гепатоцитами в первичную желчь, создавая повышенное осмотическое давление в желчных капиллярах и способствуя увеличению водной фазы. Кроме того, понижается обратное всасывание воды и электролитов в желчном пузыре и желчевыводящих путях, что значительно снижает вязкость желчи. Минеральные воды обычно употребляют в теплом виде за 20–30 мин до еды. К гидрохолеретикам относят также салицилаты (натрия салицилат) и препараты валерианы [13,23].

2. Гепатопротекторные средства

Лекарственные средства этой группы повышают устойчивость печени к действию повреждающих факторов, способствующих восстановлению ее функций, повышают детоксикационные возможности органа. Гепатопротекторный эффект осуществляется путем нормализации метаболических процессов в гепатоцитах, повышение активности микросомальных ферментов, восстановление функции клеточных мембран. Гепатопротекторы применяют при остром и хроническом гепатите, дистрофии и циррозе печени, токсических поражениях печени, в том числе связанных с алкоголизмом. Как гепатопротекторы используют растительные флавоноиды, витаминные препараты (токоферола ацетат, аскорбиновую кислоту), кислоту глутаминовую, эссенциале, тиотриазолин, препараты печени. Гепатопротекторный эффектом обладают флавоноиды. Это широко распространенные в природе соединения (содержатся в овощах, фруктах, орехах, семечках, дрожжах, цветах, коре деревьев). Имеют широкий спектр биологического действия. Играют значительную роль в окислительно-восстановительных процессах, тормозят окисления, пролонгируя действие адреналина, входящих в состав антиоксидантной системы клеток. Растительные флавоноиды влияют на иммунологические, секреторные, выделительные, сократительные и двигательные процессы. Обладают противовоспалительным, желчегонным, противовирусный, противоязвенный, анальгезурующие эффект [13,23].

3. Холелитолитические средства

Ряд производных деоксихолевой кислоты, в частности урсодеоксихолевая, изомерная хенодеоксихолевая, способны не только препятствовать образованию в желчном пузыре холестериновых камней, но и растворять имеющиеся. Холестерин, составляющий основу большинства желчных камней, в норме находится в растворенном состоянии в центре мицелл, наружный слой которых формируют желчные кислоты (холевая, деоксихолевая, хенодеоксихолевая). Фосфолипиды, концентрирующиеся в центре мицеллы, повышают ее способность препятствовать кристаллизации холестерина. Уменьшение содержания в желчи желчных кислот или дисбаланс между концентрацией фосфолипидов и холестерина и перенасыщение желчи холестерином могут привести к тому, что желчь становится литогенной, т.е. способной к образованию холестериновых камней. Изменение физико-химических свойств желчи приводит к преципитации кристаллов холестерина, которые затем формируют ядро с образованием холестериновых желчных камней. Как урсодеоксихолевая, так и хенодеоксихолевая кислоты изменяют соотношение желчных кислот, уменьшают секрецию липидов в желчь и понижают содержание в желчи холестерина, уменьшают холатохолестериновый индекс (соотношение между содержанием в желчи кислот и холестерина), снижая тем самым литогенность желчи. Их назначают в качестве холелитолитических средств при наличии холестериновых камней малого размера как дополнение к хирургическому или ударно-волновому способам лечения холелитиаза [13,23].

4. Спазмолитические средства

Лекарственные вещества, устраняющие спазм гладкой мускулатуры сосудов, бронхов, пищеварительного канала, желчевыводящих и мочевыводящих путей. По механизму действия различают миотропные и нейротропные спазмолитические средства. Миотропные снижают тонус гладкомышечных органов путем прямого влияния на биохимические процессы, протекающие в гладкомышечных клетках. В опытах на изолированных органах они понижают тонус гладких мышц, сосудов, бронхов, кишечника, мочевыводящих и желчных путей [13,23].

1. 2. Анализ ассортимента спазмолитических средств, разрешенных к применению в Российской Федерации для лечения желчнокаменной болезни

 

 

Не смотря на достигнутые успехи в консервативном лечении ЖКБ, число операций не сокращается и продолжает расти. Однако хирургическое вмешательство далеко не всегда приводит к полному извлечению. У 15-40% пациентов сохраняется клинические симптомы, развиваются различного рода изменения органов пищеварения, объединяемые термином «постхолецистэктомический синдром» (ПХЭС). Согласно Римскому консенсусу по функциональным расстройствам органов пищеварения, термином «постхолецистэктомический синдром» принято обозначать дисфункцию сфинктера Одди, обусловленную нарушением его сократительной функции, препятствующую нормальному оттоку желчи и панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку при отсутствии органических препятствий. Терапия данной патологии включает широкий спектр препаратов различных фармакологических групп, в первую очередь, терапевтическом арсенале для коррекции болевого синдрома и нормализации моторики ЖКТ и билиарного тракта используют миорелаксанты гладкой мускулатуры нескольких групп. Ведущее значение в лечении абдоминальной боли и при данных заболеваниях принадлежит миотромным спазмолитическим средствам. Многочисленные клинические исследования доказали эффективность и хорошую переносимость миотропных спазмолитиков при функциональных заболеваниях кишечника и билиарного тракта. Однако фармакологическая группа миотропных спазмолитических средств неоднородна, и при выборе препарата следует учитывать его механизм действия.

Для лечения больных, применяют следующие спазмолитические препараты, разрешенные к реализации на территории РФ [24]:

•Дротаверин (Нош-па®, Но-шпа®форте, Спазмол®, Нош-бра®, Доверин®, Дроверин®, Спазоверин, Спазмонет®)

• Бенциклан (Галидор®)

• Папаверин (Папаверин гидрохлорид, Папаверин буфус)

• Пинаверия бромид (Дицетел®)

• Платифиллин (Платифиллина гидротартрат)

• Мебеверин (Дюспаталин®, Спарекс®, Мебеверин-СЗ, Ниаспам).

Для более детального изучения препаратов этой группы рассмотрим характеристику каждого действующего вещества.

Дротаверин - сосудорасширяющее, спазмолитическое, миотропное, гипотензивное, снижает поступление ионизированного активного кальция в гладкомышечные клетки за счет ингибирования фосфодиэстеразы и внутриклеточного накопления цАМФ. Быстро и полно всасывается в ЖКТ. При приеме внутрь биодоступность близка к 100%, а период полуабсорбции — 12 мин. Равномерно распределяется по тканям, проникает в гладкомышечные клетки. Экскретируется почками. Выраженно и длительно расширяет гладкую мускулатуру внутренних органов и сосудов, снижает АД, повышает минутный объем сердца. Практически не влияет на вегетативную нервную систему и не проникает в ЦНС.

Бенциклан - сосудорасширяющее, спазмолитическое,снижает тонус и двигательную активность гладких мышц внутренних органов. Наряду со спазмолитической обладает умеренной седативной и слабой местноанестезирующей активностью. Практически не влияет на АД. При приеме внутрь быстро и почти полностью абсорбируется. Cmax в крови после однократного приема достигается в течение первых 3 ч. T1/2 составляет 6 ч. Интенсивно подвергается биотрансформации. 97% экскретируется с мочой в виде неактивных метаболитов.

Папаверин- белый кристаллический порошок без запаха, слегка горьковатого вкуса. Медленно растворим в воде (1:40), мало — в этаноле, растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире. Молекулярная масса 375,85, спазмолитическое, гипотензивное. Ингибирует фосфодиэстеразу и вызывает в клетке накопление циклического 3',5'-АМФ и понижение уровня Ca2+. Снижает тонус и расслабляет гладкие мышцы внутренних органов (ЖКТ, дыхательная, мочеполовая система) и сосудов. В больших дозах снижает возбудимость сердечной мышцы и замедляет внутрисердечную проводимость. Быстро и полно всасывается при любых путях введения. В плазме связывается с белками. Легко проходит через гистогематические барьеры, в печени подвергается биотрансформации. T1/2 — 0,5–2 ч. Выводится почками главным образом в виде метаболитов.

Пинаверия бромид - спазмолитическое, селективно блокирует кальциевые каналы в гладкомышечных клетках ЖКТ (в основном кишечника и желчевыводящих путей). Миотропное действие сочетается с м-холиноблокирующим эффектом. Уменьшает спазм гладкой мускулатуры органов брюшной полости, снижает секрецию соляной кислоты, ускоряет эвакуаторную функцию желудка. При приеме внутрь менее 10% абсорбируется из ЖКТ. C max в сыворотке отмечается через 1 ч. Связывание с белками плазмы — 97%. Метаболизируется в основном в печени. Выводится с фекалиями, незначительная часть — с мочой.

Платифиллин - белый кристаллический порошок горького вкуса, легко растворим в воде (1:5 в горячей, 1:10 в холодной), слабо растворим в спирте. pH 0,2% раствора — 3,6–4,0, спазмолитическое, вазодилатирующее, седативное. Блокирует м-холинорецепторы и оказывает прямое релаксирующее влияние на гладкие мышцы. Расширяет сосуды, понижает тонус гладкой мускулатуры желчных протоков и желчного пузыря, бронхов, вызывает мидриаз. Быстро и достаточно полно всасывается в ЖКТ. Легко проходит через гистогематические барьеры, клеточные и синоптические мембраны. При введении больших доз накапливается в тканях ЦНС в значимых концентрациях. Экскретируется мочевыделительной и пищеварительной системами. При правильном назначении (дозы, интервалы между приемами) не кумулирует.

Мебеверин - спазмолитическое, миотропное, блокирует быстрые натриевые каналы клеточной мембраны миоцита и нарушает вход ионов Na+ в клетку, блокирует вход ионов Ca2+ через медленные каналы, замедляет процессы деполяризации мембраны и препятствует сокращению мышечных волокон. Непосредственно расслабляет гладкую мускулатуру, преимущественно ЖКТ. Устраняет спазм, не оказывает значимого влияния на нормальную перистальтику кишечника. Не оказывает антихолинергического действия [23].

После приема внутрь не обнаруживается в плазме, т.к. подвергается пре системному гидролизу в печени с образованием 3,4-диметоксибензойной кислоты (вератровой кислоты) и мебеверинового спирта. Выводится преимущественно с мочой исключительно в виде метаболитов — вератровой кислоты и мебеверинового спирта (в т.ч. частично в виде соответствующей карбоновой кислоты, частично — в виде деметилированной карбоновой кислоты), в небольших количествах определяется в желчи. Полностью выводится в течение 24 ч после приема однократной дозы. Не кумулирует.

Данные доклинических испытаний на животных

Исследования острой и субхронической токсичности, а также влияния на репродуктивную функцию у различных видов лабораторных животных показали, что ЛД50 при введении мебеверина внутрь составляла 902–1980 мг/кг, при в/в введении — 1% от ЛД50 при пероральном введении. Основные симптомы, наблюдавшиеся после введения животным мебеверина в высоких дозах внутрь и парентерально, свидетельствовали о поражении ЦНС, признаком которого являлось возбужденное поведение. Тератогенного действия не выявлено.

Для более детального изучения фармакологических свойств ассортимента спазмолитических лекарственных препаратов, применяемых для лечения желчнокаменной болезни составлена таблица характеристика спазмолитических лекарственных препаратов, применяемых для лечения желчнокаменной болезни (приложение 1).

На основание таблицы приложения 1 определена структура ассортимента спазмолитических лекарственных препаратов, применяемых для лечения желчнокаменной болезни содержанию действующих веществ.

Согласно данным представленным в таблице 1, в приложении 1, выявлено, что ассортимент спазмолитических лекарственных препаратов, применяемых для лечения желчнокаменной болезни, разрешенных к реализации и применению на фармацевтическом рынке РФ представлен 6 международными непатентованными наименованиями (МНН) и 23 торговыми наименованиями.

Из данных таблицы 1, рисунка 2 видно, что каждое действующее вещество имеет свой удельный вес в изучаемой группе препаратов, лидирующую позицию занимает дротаверин, который имеет 6 торговых наименований (удельный вес – 39,13%). Это объясняется тем что, данный препарат один их первых лекарственных препаратов появившийся на фармацевтическом рынке. Дротаверин и его аналоги имеют широкий спектр фармакологической активности среди различных заболеваний, в том числе в области желчнокаменной болезни, но, несмотря на положительные качества этого препарата для него характерна большая картина побочных эффектов и противопоказаний.

Таблица 1

Структура ассортимента спазмолитических лекарственных препаратов, применяемых для лечения желчнокаменной болезни по действующим веществам

Действующее вещество	МНН	Количество торговых наименований	Доля, %
1.	2.	3.	4.
Дротаверин	Дротаверин	9	39,13
Бенциклан	Бенциклан	2	8,70
Папаверин	Папаверин	3	13,04
Пинаверия бромид	Пинаверия бромид	2	8,70
Платифиллин	Платифиллин	2	8,70
Мебеверин	Мебеверин	5	21,73
Итого:	6	23	100

Для более наглядного представления соотношения удельного веса препаратов по количеству торговых наименований была составлена диаграмма (рис. 1).

Препараты последнего поколения имеют небольшой удельный вес (8,70%). К этой категории относится лекарственные средства содержащее одно действующее вещество такое как, бенциклан, пинаверия бромид и платифиллин. Они менее широко распространены на фармацевтическом рынке, имеют по 2 торговому наименованию, более суженный спектр фармакологической активности, многие из них выпускаются в форме раствора, что не всегда удобно в домашних условиях.

Рисунок 1. Количество торговых наименований спазмолитических препаратов по действующему веществу, применяемых для лечения желчнокаменной болезни, зарегистрированных на российском фармацевтическом рынке.

Немало важным критериям широкой реализации препаратов на фармацевтическом рынке является их форма выпуска. Поэтому представляла интерес проанализировать формы выпуска препаратов группы спазмолитических средств (рис.2).

Согласно данным отраженным на диаграмме (рис.2) видно, что одной из распространенных форм выпуска лекарственных препаратов являются таблетки.

Рисунок 2. Виды лекарственных форм спазмолитических средств, применяемых для лечения желчнокаменной болезни, зарегистрированных на Российском фармацевтическом рынке.

Это объясняет тем, что таблетки обеспечивают точность дозирования лекарственных веществ, а в последнее время согласно новым технологиям в данную форму вводят вещества в микронизированном виде, что обеспечивает лучшее всасывание при приеме внутрь. Также немаловажно качество таблеток является их портативность, удобства в хранении, приеме и т.д.

Не значительная доля, отводится капсулами и свечами, т.к. данная лекарственная форма вызывает неудобства в приеме у большинства населения.

Второй по значимости лекарственной формой в анализированной группе являются раствор для инъекций. Данная лекарственная форма обеспечивает быстрый терапевтический эффект, что не мало важно при снятие болевого синдрома.

1. 3. Анализ ассортимента спазмолитических лекарственных препаратов, реализуемых через ООО «Губернская аптека»

 

 

На период прохождения практики ООО «Губернская аптека» был изучен ассортимент препаратов, применяемых для лечения желчнокаменной болезни (таблица 2).

Из данных таблицы 1 и таблица 2 видно, что из 6 МНН лекарственных препаратов спазмолитических средств, применяемых для лечения желчнокаменной болезни, входящий в Государственный реестр лекарственных средств РФ в ООО «Губернская аптека» реализуемый ассортимент представлен 4 МНН.

Таблица 2

Ассортимент спазмолитических лекарственных препаратов, применяемых для лечения желчнокаменной болезни ООО «Губернская аптека»

МНН	Торговое наименование	Производитель	Форма выпуска	Реализация препаратов за период 01.03.2022-01.05.2022		Цена за уп., руб.
1.	2.	3.	4.	5.	6.	7.
				Кол-во, уп.	Доля, %
Дротаверин	Дротаверин	ОЗОН ООО (Россия)	Таблетки 40 мг №50	20	23	115-00
	Но-шпа®	Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Co. (Венгрия)	Таблетки 40мг №64 №24 Р-р для в/в и в/м 20мг/мл, №5 №25	44	51	197-00 131-00 113-00 473-00
	Но-шпа®форте	Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Co. (Венгрия)	Таблетки 80мг №10	10	12	79-99
Папаверин	Папаверин гидрохлорид	Дальхимфарм ОАО (Россия)	Суппозитории ректальные 20 мг №10	3	3,5	30-00
Пинаверия бромид	Дицетел®	Abbott Healthacare SAS (Франция)	Таблетки 50мг №20	6	7	613-00
Бенциклан	Галидор®	EGIS Pharmaceuticals PLC (Венгрия)	Таблетки 100мг №50	3	3,5	696-67
Итого:	6			86	100

Среди торговых наименований в ассортименте аптеки 6 наименований из 23, что составляет 26% от ассортимента препаратов анализируемой группы.

Выявлено, что в аптеке отсутствует препарат, с действующим веществом мебеверин, который применяется только для снятия спазм органов ЖКТ, в том числе для лечения желчнокаменной болезни [1].

На основании имеющихся данных в ООО «Губернская аптека» с использованием программы «1С: Предприятие» за период с 01.03.2022 по 01.05.2022 был проведен анализ продаж всех спазмолитических препаратов для лечения желчнокаменной болезни. Из данных таблицы 2 видно, что наибольшим спросом пользовались препараты Но-шпа®, Дротаверин, где действующим веществом является Дротаверин на долю этих препаратов приходится 51% и 23% соответственно. Наименьшим спросам в аптеке пользовались препараты разных МНН, с такими торговыми наименований как Галидор®, Дицетел ®, Папаверина гидрохлорид в суппозиториях, на долю их реализации приходилось от 3,7% до 7%. Спрос на те, или иные препараты зависит скорее в большей степени от назначения врачей и ожидаемого фармакологического эффекта, от формы выпуска, но в меньшем степени от стоимости самих препаратов. Это и подтверждено данными представленными в таблице 2. Мы видим, что в группу лекарственных препаратов, пользующиеся большим спросам, вошли лекарственные средства, имеющие среднею стоимость от 113-00 до 473-00. Такую картину мы наблюдаем и группе препаратов, пользующиеся низким спросам. Ценовой диапозон их составляет от 30-00 (Папаверина гидрохлорид) до 696-67 (Галидор®).

При проведении анализа ассортимента спазмолитических лекарственных препаратов, применяемых для лечения желчнокаменной болезни в ООО «Губернская аптека» было выявлено, что препараты, реализуемые через аптеку представлены как отечественные, так и зарубежные производителями (рис. 3, таблица 2).

Рисунок 3. Ассортимент спазмолитических лекарственных препаратов, применяемых для лечения желчнокаменной болезни различных стран производителей имеющихся в наличие ООО «Губернская аптека».

Установлено, что долю среди средств, применяемых для лечения желчнокаменной болезни, занимают зарубежные фирм-производителей это Венгрия, Франция 66,6%, производившие такие препараты как Но-шпа®, Но-шпа® форте Дицетел®, Галидор®, а на долю Российских производителей отводится 33,4%, выпускающие Дротаверин, Папаверин гидрохлорид.

Как видно из таблицы 2, что ассортимент лекарственных препаратов применяемых для лечения желчнокаменной болезни представлены следующие лекарственные формы: таблетки, свечи, раствор для инъекций.

На рисунке 4 мы видим, что ассортимент лекарственных средств представлен в большей степени таблетками, что лишний раз подчеркивает уникальность этой лекарственной формы.

Рисунок 4. Виды лекарственных форм спазмолитических препаратов, применяемых для лечения желчнокаменной болезни, в ООО «Губернская аптека»

Таким образом на основании проведенного анализа, в аптеке ООО «Губернская аптека», можно сказать, что ассортимент данных препаратов представлен недостаточно, что дает необходимость внедрения новых лекарственных препаратов.

1. 4. Разработка предложений по оптимизации ассортимента спазмолитических лекарственных средств, применяемых для лечения желчнокаменной болезни в ООО «Губернская аптека»

Ассортимент спазмолитических лекарственных препаратов, применяемых при лечении желчнокаменной болезни имеющихся в наличии в ООО «Губернская аптека» представлен следующими препаратами: Дротаверин, Но-шпа®, Но-шпа® форте, Папаверин гидрохлорид, Дицетел®, Галидор®.

При проведении сравнительного анализа ассортимента спазмолитических лекарственных средств, применяемых для лечения желчнокаменной болезни, разрешенных к реализации и применению на фармацевтическом рынке РФ (приложение 1) и ассортимента лекарственных препаратов данной группы имеющихся в наличии в ООО «Губернская аптека» (таблица 2) было выявлено, что в аптечной организации отсутствует препарат Дюспаталин действующим веществом которого является мебеверин гидрохлорид (рис. 5).

Рисунок 5. Таблетки Дюспаталина®

Дюспаталин® заслуживает внимание в качестве средства терапии и профилактики заболеваний желчевыводящей системы [1].

Дюспаталин® – нормализатор моторики желудочно-кишечного тракта и желчевыводящих путей благодаря двойному механизму действия. С одной стороны, это мощный миотропный спазмолитик, другой – умеренный прокинетик, что проявляется в блокаде Ca++, ограничении выхода K+ из клетки и предотвращении развития гипотонии. Эти свойства позволяют длительно применять дюспаталин у различных категорий больных [16]. Дюспаталин избирательно действует на билиарный тракт и кишечник, не влияет на холинэргическую систему, поэтому системные эффекты при его применении не наблюдается.

Преимущество дюспаталина в купировании болей у больных с желчнокаменной болезнью было доказано учеными Л. Волевач, А. Турьянов, институт последипломного образования Башкирского государственного университета. Анализ эффективности препарата наблюдали у 20 пациентов с желчнокаменной болезнью: 17 женщин и 3 мужчин в возрасте от 27 до 72 лет. У 16 человек тупые боли носили стойкий характер и проявлялись в правом подреберье, периодически иррадиируются в левое подреберье и поясничную область. У 4 больных они возникали приступообразно и были интенсивными. У 15 пациентов отмечены диспепсические расстройства (чувство горечи во рту, тошнота, отрыжка). В зависимости от количества и размеров конкрементов, данным УЗИ, по длительности анамнеза желчнокаменной болезни обследованные больные были разделены на следующие группы.

Всем проводили монотерапию дюспаталина (мебеверином) в течение 14 дней. Оценивалось влияние дюспаталина на клинические проявления желчнокаменной болезни, протекающей преимущественно с болями в правом подреберье, тошнотой, горечью во рту. Изучалось действие препарата на дуоденогастральный рефлюкс, сопровождающий желчнокаменную болезнь, для чего были выполнены ЭГДС и внутрижелудочная pH-метрия. Через 7 дней лечения дюспаталином боли в правом подреберье уменьшились у 14 пациентов (70%), а через 14 дней полностью исчезли у 17 (85%) и значительно снизились по продолжительности интенсивности у 3 (15%) [1,16]

Не смотря на то, что дюспаталин не обладает прямым прокинетическим эффектом, благодаря эффективному купированию болевого синдрома и восстановлению нормальной функции гладкой мускулатуры препарата, вероятно, положительно влияет на моторику желчевыводящей системы и двенадцатиперсной кишки. Одним из основных достоинств дюспаталина в отличие от других спазмолитических препаратов является не только купирование спазма, но отсутствие развития гипотонии гладкой мускулатуры. Дюспаталин (мебеверин) может быть использован для купирования болей и диспептических расстройствах у больных с желчнокаменной болезнью

На основании выше изложенного актуальным остается вопрос включение препарата Дюспаталин® в ассортимент ООО «Губернская аптека» и проведение сравнительных характеристик препаратов близких по фармакологической активности, с целью обоснования внедрения данного препарата.

В связи с этим проведен сравнительный анализ лекарственного препарата Дюспаталин® с препаратами обладающими спазмолитическим действием часто реализуемые через аптечную сеть: Но-шпа® и Папаверин гидрохлорид (таблица 3).

Таблица 3

Сравнительная характеристика фармакологических свойств лекарственных препаратов, применяемых для лечения желчнокаменной болезни

Показатель	Дюспаталин® (Duspatalin®)	Но-шпа® (No-Spa®)	Папаверина гидрохлорид (Papaverine hydrochloride)
1.	2.	3.	4.
Действующее вещество	Мебеверин	Дротаверин	Папаверин

Продолжение таблицы 3

Фармакологическое действие	спазмолитическое, миотропное, обладает	спазмолитическое, недостатком является	спазмолитическое, недостатком является
	особой тропностью к мышечной ткани.	отсутствие селективности и возможность развития гипомоторной дискинезии и гипотомии сфинктерного аппарата ЖКТ.	отсутствие селективности и возможность развития гипомоторной дискинезии и гипотомии сфинктерного аппарата ЖКТ.
Показание к применению	спазм органов ЖКТ (в т.ч. обусловленный органическим заболеванием); кишечная и желчная колика; синдром раздраженной толстой кишки.	спазмы гладкой мускулатуры, связанные с заболеваниями желчевыводящих путей: холецистолитиаз, холангиолитиаз, холецистит, перихолецистит, холангит, папиллит; спазмы гладкой мускулатуры.	спазм гладких мышц: органов брюшной полости (холецистит, пилороспазм, спастический колит, почечная колика), спазм периферических сосудов (эндартериит), спазм сосудов головного мозга; стенокардия (в составе комплексной терапии); бронхоспазм.
Побочные действие	головокружение, крайне редко крапивница, отек Квинке, отек лица и экзантема.	учащенное сердцебиение, снижение АД. редко — головная боль, головокружение, бессонница. редко — тошнота, запор аллергические реакции (ангионевротический отек, крапивница, сыпь, зуд).	возможно: тошнота, запоры, сонливость, повышенная потливость, артериальная гипотензия, повышение активности печеночных трансаминаз. При быстром в/в введении, а также при применении в высоких дозах: развитие АV блокады, нарушений сердечного ритма.

Продолжение таблицы 3

Противопоказание	гиперчувствительность к любому компоненту препарата.	гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата; гиперчувствительность к натрию дисульфиту тяжелая печеночная или почечная недостаточность; тяжелая хроническая сердечная недостаточность; детский возраст	гиперчувствительность, AV блокада, глаукома, тяжелая печеночная недостаточность, пожилой возраст (риск развития гипертермии), детский возраст (до 6 мес).
Форма выпуска, условия отпуска из аптеки	Таблетки 135 мг, №50 (без рецепта) Таблетки 200 мг (по рецепту)	Таблетки, 40 мг (без рецепта) Раствор для в/в и в/в введения ,20 мг/мл (без рецепта)	Суппозитории ректальные 20мг, №10(без рецепта) Раствор для инъекций 2%, №10(без рецепта) Раствор для инъекций 20 мг/мл, №10(без рецепта)
Производитель	Abbott Healthcare Products B.V. (Нидерланды)	Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Co. (Венгрия)	Дальхимфарм (Россия)

На основании данных представленных в таблице 3, видно, что препарат Дюспаталин® превосходит препараты Но-шпа®, Папаверин гидрохлорид по ряду показателей:

1. Данный препарат применяется только для лечения желчнокаменной болезни.

2. Устраняет боль при спазмах желчных путей.

3. Обладает высокой тропностью к сфинктеру Одди.

4. Нормализует отток желчи.

5. Не вызывает гипотонию.

6. Препарат в дозировке 135 мг отпускается без рецепта [16].

Следовательно, препарат Дюспаталин® имеет преимущества при лечение желчнокаменной болезни перед другими препаратами по следующим показателями: по фармакологическому действию, по показанию к применению, по форме выпуска, по побочным действиям.

На основание выше изложенного материала было внесено предложение о введении Дюспаталина® в дозировке 135мг ассортимент ООО «Губернская аптека».

Таким образом, на основании проведенных исследований было выявлено, что для лечения желчнокаменной болезни применяются лекарственные препараты разных фармакологических групп. Основное внимание привлекла спазмолитическая группа препаратов. Нами был проанализирован ассортимент препаратов этой группы разрешенных к применению в Российской Федерации. В ходе исследований было установлено, что он представлен 6 международными непатентованными наименованиями (МНН) и 23 торговыми наименованиями. Самым распространенными были препараты, где в качестве действующего вещества выступал дротаверин, удельный вес которых 39,13% [16].

В результате проведенного анализа ассортимента ООО «Губернская аптека» было установлено, что из 6 МНН спазмолитических лекарственных препаратов, применяемых для лечения желчнокаменной болезни, входящих в Государственный реестр лекарственных средств РФ в аптеке реализуется 4 МНН. Среди торговых наименований в ассортименте аптеки имеется 6 наименований из 23, что составляет 26% от ассортимента препаратов анализируемой группы. Определен спрос на лекарственные препараты. Установлено, что препараты, реализуется через аптеку представлены как отечественными, так и зарубежными производителями. Выявлено, что в аптеке отсутствует препарат с действующим веществом мебеверин, который применяется только для желчнокаменной болезни [1,16].

Таким препаратом выступал – лекарственный препарат Дюспаталин®, который применяется для лечения желчнокаменной болезни. Он имеет преимущественно перед другими препаратами (Но-шпа®, Папаверин гидрохлорид) в том, что устраняет боль при спазмах желчных путей, обладает высокой тропностью к сфинктеру Одди, нормализует отток желчи, оказывает быстрый терапевтический эффект. Преимущество препарата доказано клинически, что говорит об эффективности препарата [1].

Разработано и внесено предложение о внедрении в ООО «Губернская аптека» препарата Дюспаталина®, который применяется непосредственно при желчнокаменной болезни, а это позволит расширить ассортимент спазмолитических лекарственных препаратов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании литературных источников изучены этиология и патогенез желчнокаменной болезни. Показано, что желчнокаменная болезнь – это группа заболеваний, характеризующихся нарушением коллоидной дисперсности частиц желчи с агломерацией, агрегацией и формирование желчных камней, 10% населения земного шара страдает желчнокаменной болезнью.

Изучены основные методы лечения желчнокаменной болезни, к которым относятся медикаментозное и хирургическое лечение. Показано, что своевременное медикаментозное лечение желчнокаменной болезни стоит на первом месте и является актуальным.

Выявлено, что для лечения желчнокаменной болезни используются разные фармакологические группы веществ. Препаратами выбора для облегчения и снятия боли являются средства из группы спазмолитических средств. Они подавляют выработку развития воспалительного процесса, уменьшают боли.

Установлено, что ассортимент спазмолитических лекарственных препаратов, применяемые для лечения желчнокаменной болезни на фармацевтическом рынке РФ представлен 6 МНН и 23 торговыми наименованиями. Лидирующую позицию занимают препараты с действующим веществом дротаверин, удельный вес которых составил 39,13%.

Изучен ассортимент спазмолитических препаратов в ООО «Губернская аптека», который представлен 4 МНН и 6 торговыми наименованиями, что составляет 23% от всего ассортимента препаратов анализируемой группы, которые выпускаются как отечественные, так и зарубежными производителями.

Наиболее распространенными формами выпуска являются таблетки, раствор для инъекций. Выявлено, что в аптеке отсутствует монопрепарат, с действующим веществом мебеверин, который применяется только для лечения желчнокаменной болезни.

Разработано и внесено предложение о внедрении в ООО «Губернская аптека» препарата Дюспаталина® в дозировке 135мг, который применяется непосредственно при желчнокаменной болезни, выпускается в форме таблеток, оказывает избирательное действие на гладкую мускулатуру обладает высокой тропностью сфинктеру Одди, не вызывает гипотонию.

ЛИТЕРАТУРА

1. Байда, А. Применение мебеверина гидрохлорида при лечении дисфункции желчного пузыря в условиях поликлинике / А. Байда, О. Позднякова // Врач. -2012.- № 9. -С. 69-73.

2. Болотовский, Г.В. Холецистит и другие болезни желчного пузыря / Г.В. Болотовский // Врач. -2009. -С.70-89.

3. Быстровская, Е.В.  Постхолецистэктомический синдром клинические варианты, прогнозирование и профилактика: Автореф. дисс. докт. мед. наук / Е.В. Быстровская.  - Москва, -2010. - 38 с.

4. Билиарный сладж: нерешенные проблемы / С.Н. Мехтиев, В.Б.Гриневич, Ю.А. Кравчук, Р.Н Богданов // Лечащий врач. - 2010. -№ 6. -С. 23 - 25.

5. Власова, Н.А. Особенности клинического течения, патогенеза, профилактики и лечения желчнокаменной болезни на фонегиперхолестеринемии: Дисс. докт. мед. наук / Н.А. Власова - Уфа, -2008. -234 с.

6. Вовк, Е.И. Желчнокаменная болезнь в XXI веке: лечение или профилактика/ Е.И. Вовк // Гастроэнтерология. - 2010.-№2- С. 3-10.

7. Губергриц, Н.Б. Желчнокаменная болезнь: от классики к современности / Н.Б. Губергриц // Гастроэнтерология.- 2010. -№1. -С. 83-95.

8. Дрожжина, Ю.В. Эффективность урсотерапии при холестеринассоциированной патологии желчного пузыря: Автореф. дисс.канд. мед. наук / Ю.В. Дрожжина - Москва, 2008. - 24 с.

9. Ильченко, А.А. Заболевания желчного пузыря и желчных путей / А.А. Ильченко. - М.: Анахарсис, 2011. — 220 c.

10. Желчнокаменная болезнь. Мультидисциплинарный подход к решению проблемы (обзор) / М. А. Бурцева, А. А. Яшнов, О. Г. Коновалова, Ю. С. Ханина // Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. – 2020. – № 8. – С. 147-151. – DOI 10.37882/2223-2966.2020.08.06.

11. Клиническое и патогенетическое обоснование применния урсодезоксихолевой кислоты в лечение желчнокаменной болезни/ Ю.О. Шульпекова, Н.В. Шульпекова, М.Ч. Семенистая, А.А. Усанова, Ч.С. Павлов,С.С Кардашева .- 2017. -Т. 25, № 10. -С. 745-749.

12. Комаров, Ф. И., Практическая гастроэнтерология/ Ф.И. Комаров, М. А. Осадчук. - М.: ООО Изд-во МИА, 2010. — 480 с.

13. Кучанская, А. В. Желчнокаменная болезнь. Современный взгляд на лечение и профилактику / А.В. Кучанская // ИГ «Весь». - 2007.-С.55-67.

14. Машковский, М.Д. Лекарственные средства 16 издание, переработанное, исправленное и дополненное / М.Д. Машковский – М.: Новая Волна: Издатель Умеренков - 2017.

15. Милютина, В.А. Азбука жизни желчнокаменной болезни/ В.А. Милютина, Н.С. Ткач// Рус. мед. журнал. -2011.-С.20-24.

16. Никонов, А. Спазмолитическая терапия в купировании болей при желчнокаменной болезни/А. Никонов, Т. Ардасенов// Врач. - 2010. -№ 9.- С. 21-24.

17. Распространенность осложненных форм желчнокаменной болезни / С. В. Тарасенко, О. В. Зайцев, Д. О. Тюленев [и др.] // Наука молодых (Eruditio Juvenium). – 2018. – Т. 6. – № 2. – С. 218-224.

18. Скворцова, Т., Комплексный подход к лечению больных желчнокаменной болезнью/ Т. Скорцова, П. Селиверстов , С. Ситкин // Врач.- 2011. -№ 4.-С. 2-6.

19. Топчий,  Н. В., Холелитиаз и билиарный сладж:современный взгляд на проблему/ Н.В.Топчий, А.С.Топорков- М.: ММУ им. И. С. Сеченова,2012. - 48 с.

20. Фарматека эффективность мебеверина в лечении функциональных расстройств желчевыводящих путей/ И.В. Маев, А.А. Самсонов, Н.Н. Голубев, И.Н. Никушкина, Ю.А. Кучерявый, Е.В. Улянкина ,Ю.С. Шах , Ю.В. Орлова -2011. № 2.- С. 78-84.

21. Холецистэктомия у больных с желчнокаменной болезнью / Ю.Г. Алиев, Ф.С. Курбанов, В.К. Попович, Н.С. Осмонбекова, А.Н. Сушко //Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова, - 2013. – № 11. – С.40-50.

22. Ященко, А.В., Желчнокаменная болезнь – современные способы лечения/А.В. Ященко, А.В. Максименков, А.Н. Яфаров // Лазерная медицина. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – 465с.

23. Государственный реестр лекарственных средств - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/

24. Регистр лекарственных средств России - Режим доступа: http://www.rlsnet.ru/

25. Справочник лекарственных средств Vidal - Режим доступа: https://www.vidal.ru/

Код для цитирования: Скопировать