XVI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2024

Введение.

Фосфодиэстераза 5-го типа (ФДЭ-5) — это представитель семейства фосфодиэстераз, которое включает в себя одиннадцать ферментов. Этот фермент представлен во многих органах и тканях и существует в нескольких изоформах. Функцией ФДЭ-5 является расщепление циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), который активирует протеинкиназу G. Ингибирование ФДЭ-5 приводит к накоплению цГМФ, увеличению диаметра сосудов и улучшению кровотока в органах и тканях. Данный эффект обуславливает основные показания к приёму ингибиторов ФДЭ-5 — лёгочная артериальная гипертензия (ЛАГ), эректильная дисфункция (ЭД) и гиперплазия предстательной железы [1].

Механизм действия ингибиторов ФДЭ-5 при болезни Альцгеймера.

Однако механизмы влияния ингибиторов на патогенез болезни Альцгеймера (БА) продолжают изучаться. Исследования показали, что ФДЭ-5 содержится как в сосудах головного мозга, так и в нейронах человека. Наиболее богатые участки мозга гиппокамп, мозжечок и кора больших полушарий [2]. Не все ингибиторы в равной степени проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), поэтому в исследованиях часто используется силденафил, который достоверно хорошо проходит через ГЭБ [3].

БА характеризуется отложением аномальных белков. Поэтому важным свойством потенциальных кандидатов для её лечения является способность уменьшать отложения β-амилоида и Тау.У мышей ингибирование ФДЭ-5 приводило к увеличению уровня цГМФ, который способствовал уменьшению концентрации фосфорилированного Тау, что устраняло синаптическую дисфункцию [4]. Использование мирденафила приводило к уменьшению когнитивных нарушений у мышей в водном лабиринте Морриса; применение мирденафила также снижало уровни фосфолированного Тау и β-амилоида и способствовало повышению выживаемости нейронов за счёт усиления синтеза нейропротективных белков [5]. Применение ингибиторов ФДЭ-5 восстанавливало нейронные связи в гиппокампе, что приводило к улучшению памяти [6]. Силденефил в низких дозах снижал выделение кальция и уменьшал нейровоспаление, которое является неотъемлемым компонентом нейродегенеративных заболеваний [7]. Ингибиторы ФДЭ-5 усиливают эндогенный нейрогенез [8]. В исследовании на людях ингибиторы фосфодиэстеразы улучшали мозговой кровоток за счёт сосудорасширяющего действия [9].

Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5 предположительно способны оказать лечебное воздействие на болезнь Альцгеймера: с одной стороны, они уменьшают воспаление и отложение аномальных белков, с другой стороны улучшают мозговой кровоток и восстановления нейронные сети.

Клинические исследования.

Однако полученные клинические данные оказались противоречивы. У этих исследований на данный момент существует ряд ограничений, влияющих на результаты. В большинстве из них рассматривают людей, применяющих ингибиторы ФДЭ-5 по основному заболеванию, которое возможно влияет на прогресс БА. Из-за этого возникает сложность в интерпретации результатов, так как единственным общим для обоих полов показанием к приёму препараторов является ЛАГ. К тому же исследователям приходится иметь дело с пациентами, у которых присутствует одно или несколько хронических заболеваний, влияющих на риск БА.

Коэффициент соотношения шансов меньше единицы, что свидетельствует о возможной защитной роли при БА, у людей, получавших ингибиторы ФДЭ-5, наблюдали в большом исследовании «случай-контроль» на данных 1,4 млн. карт больных [10], причём этот эффект отмечался у обоих полов и был статическим значим во всех разделённых по хроническим заболеваниям группах. В этом же исследовании было обнаружено, что пациентам назначают разную дозировку препарата в зависимости от основного заболевания: для ЭД от 25 мг до 100 мг в день, а для ЛАГ от 20 до 80 мг три раза в день, хотя снижение риска наблюдалось вне зависимости от дозировки. В предыдущем крупном клиническом исследовании 2021 года было обнаружено уменьшение вероятности БА по сравнению с другими перспективными препаратами, однако количество пациентов женщин было не достаточно, чтобы сделать выводы о влиянии пола. Проводилось разделение по факторам риска, установлен приём разной дозы по основному заболеванию [11].

Но есть и противоположные сообщения. В исследовании основанном на анализе страховых выплат протективной роли ингибиторов ФДЭ-5 обнаружено не было ни в одной исследуемой группе. Дополнительный интерес вызывает то, что изменения под действием препаратов не были продемонстрированы и на клеточных культурах, что противоречило предыдущим лабораторным исследованиям [12].

Комбинирование препаратов.

Неоднозначные результаты привели к появлению гипотезы о том, что неэффективность ингибиторов ФДЭ-5, продемонстрированная в клинических исследованиях, может быть вызвана взаимодействием нескольких патологических путей при БА или перекрёстным ингибированием других типов фосфодиэстераз. Поэтому для практической проверки предлагаются разные комбинации ингибиторов ФДЭ-5 и других препараторов.

Сочетание ингибиторов Rho-ассоциированных киназ (ROCK-киназ) и ингибиторов ФДЭ-5 было продемонстрировано в крупном мета-анализе [13]. ROCK-киназы — это ферменты, которые способствуют накоплению β-амилоида и Тау и подавляют активность NO-синтетаз и, как следствие, снижают концентрацию оксида азота, необходимо для активации эффектов цГМФ.Совместное применение двух групп препаратов в исследованиях на животных показало обнадёживающие результаты за счет возникающего эффекта синергии. Увлечение количества оксида азота приводило к синтезу цГМФ, а блокирование ФДЭ-5 к уменьшению скорости распада молекулы. [13].

Другой возможной комбинацией является сочетание ингибиторов нескольких фосфодиэстераз и рассматривается в большом систематическом обзоре [14]. В высоких дозах силденафил способствует накоплению цГМФ, который активирует фосфодиэестразу 2-го типа, разрушающую циклического аденозинмонофосфат. Это приводит к нарушению работы митохондрий, что имеет негативное влияние на БА. Поэтому целесообразна возможность сочетания ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа с ингибиторами фосфодиэстеразы 2-го типа, например, силденафила с пропентофиллином.

Заключение.
Ингибиторы ФДЭ-5 представляют собой вероятных кандидатов для лечения болезни Альцгеймера. Однако требуются дополнительные исследования, чтобы лучше понять особенности их механизма действия. В исследованиях на животных необходимо проверять возможности комбинаций препаратов. При проведении клинических исследований нужно учитывать дозировку, показания к применению, сопутствующие заболевания и факторы риска БА.

Список литературы.

1. ElHady AK, El-Gamil DS, Abdel-Halim M, Abadi AH. Advancements in Phosphodiesterase 5 Inhibitors: Unveiling Present and Future Perspectives. Pharmaceuticals (Basel). 2023 Sep 6;16(9):1266. doi: 10.3390/ph16091266. PMID: 37765073; PMCID: PMC10536424.

2. Teich AF, Sakurai M, Patel M, Holman C, Saeed F, Fiorito J, Arancio O. PDE5 Exists in Human Neurons and is a Viable Therapeutic Target for Neurologic Disease. J Alzheimers Dis. 2016;52(1):295-302. doi: 10.3233/JAD-151104. PMID: 26967220; PMCID: PMC4927884.

3. Gómez-Vallejo V, Ugarte A, García-Barroso C, Cuadrado-Tejedor M, Szczupak B, Dopeso-Reyes IG, Lanciego JL, García-Osta A, Llop J, Oyarzabal J, Franco R. Pharmacokinetic investigation of sildenafil using positron emission tomography and determination of its effect on cerebrospinal fluid cGMP levels. J Neurochem. 2016 Jan;136(2):403-15. doi: 10.1111/jnc.13454. PMID: 26641206.

4. Acquarone E, Argyrousi EK, van den Berg M, Gulisano W, Fà M, Staniszewski A, Calcagno E, Zuccarello E, D'Adamio L, Deng SX, Puzzo D, Arancio O, Fiorito J. Synaptic and memory dysfunction induced by tau oligomers is rescued by up-regulation of the nitric oxide cascade. Mol Neurodegener. 2019 Jun 27;14(1):26. doi: 10.1186/s13024-019-0326-4. PMID: 31248451; PMCID: PMC6598340.

5. Kang BW, Kim F, Cho JY, Kim S, Rhee J, Choung JJ. Phosphodiesterase 5 inhibitor mirodenafil ameliorates Alzheimer-like pathology and symptoms by multimodal actions. Alzheimers Res Ther. 2022 Jul 8;14(1):92. doi: 10.1186/s13195-022-01034-3. PMID: 35804462; PMCID: PMC9264543.

6. Prieto GA, Trieu BH, Dang CT, Bilousova T, Gylys KH, Berchtold NC, Lynch G, Cotman CW. Pharmacological Rescue of Long-Term Potentiation in Alzheimer Diseased Synapses. J Neurosci. 2017 Feb 1;37(5):1197-1212. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2774-16.2016. Epub 2016 Dec 16. PMID: 27986924; PMCID: PMC5296796.

7. Hansson E, Skiöldebrand E. Anti-inflammatory effects induced by ultralow concentrations of bupivacaine in combination with ultralow concentrations of sildenafil (Viagra) and vitamin D3 on inflammatory reactive brain astrocytes. PLoS One. 2019 Oct 9;14(10):e0223648. doi: 10.1371/journal.pone.0223648. PMID: 31596904; PMCID: PMC6785114.

8. Santos AI, Carreira BP, Nobre RJ, Carvalho CM, Araújo IM. Stimulation of neural stem cell proliferation by inhibition of phosphodiesterase 5. Stem Cells Int. 2014;2014:878397. doi: 10.1155/2014/878397. Epub 2014 Jan 12. PMID: 24550991; PMCID: PMC3914480.

9. Wang Q, Shin BS, Oh SY, Shin YS, Na DL, Kim KW. A pilot study to explore the effect of udenafil on cerebral hemodynamics in older adults. Ann Clin Transl Neurol. 2023 Jun;10(6):933-943. doi: 10.1002/acn3.51774. Epub 2023 Apr 4. PMID: 37013976; PMCID: PMC10270257.

10. Henry DS, Pellegrino RG. A case-control study of phosphodiesterase-5 inhibitor use and Alzheimer's disease and related dementias among male and female patients aged 65 years and older supporting the need for a phase III clinical trial. PLoS One. 2023 Oct 18;18(10):e0292863. doi: 10.1371/journal.pone.0292863. PMID: 37851623; PMCID: PMC10584171.

11. Fang J, Zhang P, Zhou Y, Chiang CW, Tan J, Hou Y, Stauffer S, Li L, Pieper AA, Cummings J, Cheng F. Endophenotype-based in silico network medicine discovery combined with insurance record data mining identifies sildenafil as a candidate drug for Alzheimer's disease. Nat Aging. 2021 Dec;1(12):1175-1188. doi: 10.1038/s43587-021-00138-z. Epub 2021 Dec 6. Erratum in: Nat Aging. 2023 Jul;3(7):908. PMID: 35572351; PMCID: PMC9097949.

12. Desai RJ, Mahesri M, Lee SB, Varma VR, Loeffler T, Schilcher I, Gerhard T, Segal JB, Ritchey ME, Horton DB, Kim SC, Schneeweiss S, Thambisetty M. No association between initiation of phosphodiesterase-5 inhibitors and risk of incident Alzheimer's disease and related dementia: results from the Drug Repurposing for Effective Alzheimer's Medicines study. Brain Commun. 2022 Oct 4;4(5):fcac247. doi: 10.1093/braincomms/fcac247. PMID: 36330433; PMCID: PMC9598543.

13. Lee DH, Lee JY, Hong DY, Lee EC, Park SW, Jo YN, Park YJ, Cho JY, Cho YJ, Chae SH, Lee MR, Oh JS. ROCK and PDE-5 Inhibitors for the Treatment of Dementia: Literature Review and Meta-Analysis. Biomedicines. 2022 Jun 8;10(6):1348. doi: 10.3390/biomedicines10061348. PMID: 35740369; PMCID: PMC9219677.