ВВЕДЕНИЕ

Кожа является очень сложной и до конца не изученной частью человеческого организма. Она имеет тесную взаимосвязь с внутренними органами, которая определяется способностью кожи выполнять свои функции. Кожа является естественным барьером, стоящим на пути действия химических, физических и микробных факторов внешней среды, участвует в процессах дыхания, теплорегуляции, синтезе биологически активных веществ, очистке организма от шлаков. Кожа защищает тело от неблагоприятного воздействия, за счет труднопреодолимого барьера, который удерживает чужеродные молекулы от проникновения в организм. Крайний слой кожи - основной компонент барьера. Огромное количество фармацевтических продуктов наносится на кожу. Такие препараты называют топическими или дерматологическими средствами.

Несмотря на это, молекулы с соответствующими физико-химическими свойствами могут в небольшом количестве проникать через роговой слой, вызывая системный эффект. Эти продукты могут быть использованы в трансдермальных системах доставки лекарств, или трансдермальных терапевтических системах.

Была разработана концепция технологий контролируемого высвобождения действующего начала из лекарственной формы, наиболее удачными и популярными из которых оказались трансдермальные терапевтические системы. А также, использование трансдермальных терапевтических систем считается высокоперспективным в терапии различных заболеваний.

На данном этапе активно ведутся поиск и реализация способов улучшения трансдермальной доставки лекарственных веществ. Решение данной задачи позволит расширить применение ТТС в длительной терапии, а также профилактики большого числа заболеваний.

Цель исследования - изучить особенности технологии и ассортимент трансдермальных терапевтических систем на фармацевтическом рынке и в аптечной организации.

Для достижения цели необходимо решить следующие задачи:

1. Рассмотреть общую характеристику трансдермальных терапевтических систем как лекарственной формы.

2. Изучить технологию изготовления трансдермальных терапевтических систем в заводских условиях.

3. Охарактеризовать ассортимент трансдермальных терапевтических систем.

4. Изучить ассортимент трансдермальных терапевтических систем, предлагающихся на фармацевтическом рынке РФ.

5. Проанализировать ассортимент трансдермальных терапевтических систем, имеющихся в аптечной организации ООО «Апрель».

6. Внести предложения по оптимизации ассортимента трансдермальных терапевтических систем в данной аптечной организации.

Объект исследования: ассортимент трансдермальных терапевтических систем, разрешенных к применению на фармацевтическом рынке РФ.

Методы исследования: контент-анализ, сравнительный анализ.

ГЛАВА 1. ХАРАКТЕРИСТИКА ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ, КАК ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ

1. 1. Общая характеристика трансдермальных терапевтических систем

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) - дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в форме пластырей или плёнок, замедленно высвобождающая лекарственное средство. Трансдермальная форма удобна тем, что пластырь наклеивается на кожу, и лекарство через верхние слои кожи (дерма) быстро проникает в кровь[14].

Согласно ГФ XIV Трансдермальный пластырь – лекарственная форма для наружного применения, предназначенная для контролируемой доставки лекарственного вещества (веществ) в системный кровоток путём пассивной диффузии через неповрежденную кожу[19].

Трансдермальные терапевтические системы обеспечивают альтернативный способ назначения препаратов, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь введения менее эффективен из-за их нестабильности в ЖКТ, узкого терапевтического коридора или короткого периода полувыведения. В ТТС лекарственная молекула диффундирует из медикамента в поверхность кожи, затем препарат проходит сквозь роговой слой и достигает эпидермиса, а потом и дермы, где васкулярная сеть переносит его молекулы к органам.

ТТС предназначены для непрерывной атравматической подачи лекарственных веществ в системный кровоток с заранее заданной скоростью в течение длительного времени. Применение ТТС для лечения хронических больных позволяет значительно повысить качество жизни, а в ряде случаев является наиболее эффективным методом терапии (например, в случае сердечнососудистых заболеваний, таких как стенокардия или гипертония, или облегчение менопаузального синдрома). Основной частью многих ТТС является полимерная матрица, содержащая ЛВ и определяющая скорость и характер его высвобождения на кожу. Трансдермальные терапевтические системы представляют собой альтернативный способ назначения тех лекарств, которые не могут быть введены иначе, или их традиционный пероральный путь назначения является менее эффективным. Кожа обладает превосходным барьерным свойством, что ограничивает типы молекул, которые могут быть через нее введены. Тем не менее, для лекарств, обладающих этими свойствами, способ трансдермальной доставки препарата обеспечивает непрерывное дозирование на протяжении продолжительного периода времени. Физические и химические свойства трансдермальных систем доставки позволяют назначать лекарства с большими размерами молекул, такие как протеины и другие биотехнологические продукты, которые на сегодняшний день могут вводиться в организм только с помощью болезненных и неудобных инъекций[14].

Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько преимуществ:

• В сравнении с пероральным назначением возможность обеспечить более быстрое действие лекарств.

• Возможность избежать проблем, связанных с пероральным приемом: инактивация, или снижение активности лекарства в результате первого пассажа и желудочного метаболизма, а также связанные с этим неблагоприятные реакции.

• Возможность немедленного прекращения лечения при развитии неблагоприятных реакций.

• Обеспечение постоянной концентрации препарата в крови, без колебаний концентрации и связанных с этим неблагоприятных реакций.

• Снижение частоты назначения за счет доставки необходимой дозы препарата в более продолжительный период времени.

• Легкий способ применения препарата.

• Уменьшение необходимой дозы препарата, так как снижаются потери препарата, связанные с метаболизмом[14].

Трансдермальная доставка лекарств имеет несколько ограничений:

• Возможно раздражение или контактная сенсибилизация кожи, причиной которых является неблагоприятное взаимодействие активных или неактивных компонентов системы с кожей.

• Необходимо больше времени для начала действия лекарств по сравнению с инъекционными формами.

• Только небольшой процент лекарства может проникнуть в кожу из пластыря. Это означает, что лишнее количество лекарства должно быть изготовлено и введено в систему, что приводит к увеличению стоимости системы.

• Трансдермальная система доставки препаратов может быть использована только для достаточно сильнодействующих лекарств, требующих небольших доз, и для веществ, обладающих определенными физико-химическими свойствами, для проникновения в кожу в терапевтически эффективном количестве. Несколько факторов определяют, какое из лекарственных средств пригодно для ТТС. Допуская, что лекарство является достаточно мощным и отвечает требованиям дозирования, исследователи изучают его физико-химические свойства для определения возможности проникновения лекарства через кожу в терапевтически эффективном количестве, медицинскую необходимость, возможность технологического осуществления и практического применения[14].

В середине 70-х годов XX века А. Дзаффарони разработал технологию контролируемого высвобождения действующего вещества из лекарственной формы, что стало основой создания трансдермальных терапевтических систем (ТТС). В последнее время ТТС прочно вошли в практику врачей, позволяя проводить длительную и непрерывную лекарственную терапию с минимальными побочными эффектами.

Трансдермальная терапевтическая система – лекарственная форма для наружного применения, предназначенная для контролируемой доставки лекарственного вещества/веществ (ЛВ) в системный кровоток через неповрежденную кожу. В ТТС высвобождение (подача) веществ на кожу и далее в кровоток осуществляется путём пассивной диффузии ЛВ через неповрежденную кожу. ТТС – это дозированная лекарственная форма для наружного применения в форме пластырей или пленок, высвобождающая ЛВ в течение определенного времени [4].

Трансдермальная доставка обеспечивает длительное действие ЛС за счет контролированного высвобождения, которое заключается в длительной и непрерывной доставке в организм ЛВ с заранее заданной скоростью.

Под заранее заданной скоростью обычно подразумевается такая скорость непрерывного поступления ЛВ в кровоток, которая позволяет поддерживать в нем постоянную или близкую к ней концентрацию, покрывающую убыль ЛВ в результате экскреции, метаболизма и депонирования. Эту скорость стремятся выбрать так, чтобы она незначительно превышала ту, которая необходима для создания в крови минимальной терапевтической концентрации ЛВ и не превышала бы токсическую концентрацию, когда могут проявляться побочные эффекты [4].

Таким образом, ТТС представляют собой портативный сухой функциональный аналог инфузионной капельницы. Они сочетают в себе удобство применения пластыря и эффективность капельницы (за исключением введения жидкости), не требуя иммобилизации больного и участия медицинского персонала. При этом ЛС сразу попадает в системный кровоток, не оказывая негативного воздействия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта [4].

Расширение номенклатуры ТТС возможно при дальнейшем исследовании вспомогательных веществ, входящих в состав данной лекарственной формы, которые способны влиять как на терапевтическую эффективность, так и на качество лекарственных препаратов. В отличие от пластырей медицинских для трансдермальных пластырей, впервые описанных в Государственной фармакопее ХIII издания (ГФ ХIII) и предназначенных для контролируемой доставки ЛВ в системный кровоток путем пассивной диффузии через неповрежденную кожу, основным показателем качества является скорость высвобождения действующего вещества или скорость подачи через полимерную мембрану в выбранную среду растворения. Этот показатель определяется по ОФС 1.4.2.0017.15 «Растворение для трансдермальных пластырей» ГФ XIV [14].

ТТС представляет собой многослойный пластырь, который обычно состоит из внешнего покровного слоя, непроницаемого для ЛВ и служащего для придания жесткости всей системе, а также для защиты от внешнего воздействия. Со стороны системы, предназначенной для аппликации на кожу, через которую высвобождается ЛВ, имеется защитное покрытие, которое удаляется перед нанесением ТТС на кожу. Внешний покровный слой может иметь те же размеры, что и сама система, или быть несколько больше для нанесения по краям адгезива. Защитное покрытие может быть несколько больше, чем ТТС, что облегчает процесс его удаления [2].

Классификация трансдермальных терапевтических систем

ТТС делят на две группы: матричные и мембранные (равиоли) (рисунок 1). 

Рисунок 1. А - мембранная ТТС (равиоли), Б - матричная ТТС:

1 - покровная пленка, 2 - резервуар, 3 - молекулы ЛВ, 4 - мембрана, 5 - матрица, 6 - защитная адгезионная пленка (удаляется перед аппликацией на кожу)

Мембранные ТТС (известные в зарубежной практике как равиоли) - состоят из непроницаемой подложки, резервуара с лекарственным веществом, мембраны, регулирующей высвобождение лекарственного средства и адгезивного (клейкого) слоя (т.е. лекарственное вещество находится в резервуаре в виде суспензии в жидкости или геле, покрытого полимерной мембраной)[17].

Резервуар располагается между непроницаемой подложкой и мембраной из пористой полимерной фольги, которая определяет скорость высвобождения лекарственного вещества. Это так называемые мембранные пластыри (или резервуарные мембранные системы)[17].

Однако ТТС классифицируют и по другим признакам. Так, с целью унификации терапевтических систем, предлагаемых для стоматологии, С.С. Хмелевская и соавт. предлагают использовать классификацию, аналогичную классификации офтальмологических препаратов этого типа:

• матричные (с высвобождением ЛВ посредством диффузии);

• эродирующие (высвобождение ЛВ осуществляется путем диффузии с одновременной эрозией терапевтической системы);

• резервуарные (с диффузией активного ингредиента через мембраны);

• осмотические мини-насосы;

• инфузионные насосы[17].

Подобная классификация предложена и для терапевтических систем, используемых интравагинально.

Используется и другой тип классификации ТТС - по способу воздействия на макроорганизм:

• местного (локального) действия;

• резорбтивного (общего) воздействия[17].

По типу связи молекул действующих веществ с носителем различают 4 варианта, которые отличаются различной динамикой выделения действующего начала:

1. молекулы лекарственного вещества включены в основную цепь полимера;

2. лекарственное вещество присоединено ковалентной связью к боковой цепи полимера;

3. лекарственный препарат включен в сферическую или цилиндрическую оболочку с целью имплантации или перорального применения (отсутствие химической связи с полимером);

4. лекарственный препарат равномерно распределен в растворе полимера или в блоке полимера в виде твердого раствора, или растворен в растворе полимера (отсутствие ковалентной связи)[12].

С учетом активных исследований, проводимых (особенно в нашей стране) при создании матричных ТТС в виде лекарственных пленок (ЛП), можно дать и другую классификацию:

1. ТТС - пластыри.

2. ТТС - лекарственные пленки, которые, в свою очередь, делятся так:

а - ЛП с синтетическими веществами;

б -ЛП с веществами природного (растительного) происхождения[17].

1. Особенности технологии изготовления трансдермальных терапевтических систем в заводских условиях

Эффективность действия лекарственных веществ, входящих в состав ТТС, повышается в результате относительно равномерного их поступления в системный кровоток, а также устранения пресистемного метаболизма в желудочно-кишечном тракте и печени.

Было доказано, что для обеспечения всасывания через кожу лекарственное вещество должно быть в виде раствора. Высокая степень липофильности лекарственных веществ является идеальным для их проникновения в верхние ороговевшие слои кожи[3].

Таким образом, в состав ТТС могут быть введены вещества, которые отвечают следующим требованиям:

• хорошая проницаемость через кожу (т.е. молекула вещества должна иметь сродство и к гидрофобному роговому слою, и к гидрофильной дерме);

• нейтральность молекул (так как заряд может препятствовать ее продвижению через гидрофобную среду);

• достаточная растворимость в гидрофобной и гидрофильной средах;

• молекулярная масса не должна превышать 500 Дальтон;

• высокая эффективность в небольших дозах;

• хорошая совместимость с кожей;

• пригодность для профилактического, длительного терапевтического применения или заместительной терапии[3].

Классификация вспомогательных веществ

Вспомогательные вещества классифицируются по следующим признакам.

1. По природе (происхождению).

1.1. Природные: органические, неорганические.

1.2. Синтетические и полусинтетические: органические, неорганические, элементорганические.

2. По размеру (величине) молекулы.

2.1. Низкомолекулярные вещества.

2.2. Олигомеры (молекулярная масса менее 10000).

2.3. Высокомолекулярные вещества — полимеры (молекулярная масса более 10000).

3. По функциональной роли в лекарственной форме.

3.1. Формообразователи — носители ЛВ в лекарственной форме (основы, дисперсионные среды, растворители).

3.2. Стабилизаторы:

• ингибиторы химических процессов — вещества, предотвращающие гидролиз, окисление, разложение и др.;

• консерванты — вещества, предотвращающие микробную контаминацию;

• структурообразователи и стабилизаторы термодинамических свойств системы — вещества, предотвращающие седиментацию, коагуляцию, коалесценцию, агрегацию, конденсацию.

3.3. Солюбилизаторы — вещества, способствующие растворению ЛВ.

3.4. Регуляторы высвобождения и всасывания — активаторы всасывания или пролонгаторы.

3.5. Корригенты: сиропы, эфирные масла, красители и др. [3].

Требования к вспомогательным веществам

Практически все известные в настоящее время лекарственные формы получают с использованием вспомогательных веществ.

Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого ассортимента всопомогательных веществ. До недавнего времени к ним предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать их действие или снижать активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др. [19].

Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую эффективность ЛВ, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения.

Вспомогательные вещества должны:

• обеспечивать фармакологическое действие ЛВ с учетом его фармакокинетики;

• быть биологически безвредными и биосовместимыми с тканями организма, не оказывать негативных воздействий;

• придавать лекарственной форме требуемые свойства – структурно-механические, физико-химические;

• быть химически или физико-химически совместимыми с ЛВ, упаковочными и укупорочными средствами, а также с материалами технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении;

• соответствовать степени микробиологической чистоты получаемого препарата;

• быть доступными и относительно дешевыми [14, 19].

Классификация вспомогательных веществ, используемых в технологии производства ТТС:

1. Носители (пленкообразователи):

1.1. Синтетические: полиакриламиды (ПАА), поликарбонаты, поливиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), полипропиленгликоль (ППГ), полиэтиленгликоль (ПЭГ),

1.2. Полусинтетические: метилцеллюлоза (МЦ), натрий-карбоксиметилцеллюлоза (NaKMЦ), оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ), оксипропилэтилцеллюлоза (ОПЭЦ), ацетилцеллюлоза (АЦ). 1.3. Природные: агар-агар, альгинаты, коллаген, хитозан, эластин, декстран.

2. Собственно вспомогательные вещества (по функциональной роли):

• солюбилизаторы (ПЭГ или ПЭО; диэтиленгликоль или его производные; пропандиол или олеиловый спирт, желчные кислоты);

• пластификаторы (глицерин);

• адгезивы (гидрированные или частично гидрированные глицероловые эфиры канифоли, политерпены и другие); в настоящее время преимущественно используются силиконовые, полиакрилатные, полиизобутеленовые адгезивы;

• пенетраторы (терпены и их производные; сложные эфиры жирных кислот с длинной цепью, диметилсульфоксид, ПЭГ или ПЭО и др.);

• консерванты (нипагин, нипазол, спирт этиловый, натрия бензоат, лимонная кислота);

• ароматизаторы;

• ингибиторы кристаллизации (ПВП; полиакриловая кислота или производные целлюлозы). К ВВ также относятся ПАВ, применяемые для введения в пластырную массу ЛВ, не растворимых в адгезивной матрице (твины, спены) [2].

В настоящее время в мировой практике насчитывается около 400 наименований ВВ (по другим источникам – 600), многие из которых используются в технологии изготовления ТТС.

Помимо вспомогательных веществ, большое значение играет выбор вспомогательных материалов, таких как защитная пленка и пленка-подложка. Защитные пленки в основном изготавливаются на основе полиэтилентерефталата, фторполимера и других материалов. Пленки-подложки – из полиэстра с алюминизированным покрытием, полиэтиленовые, из этилвинилацетата, полиуретановые (рисунок 2).

Производство ТТС для фарминдустрии является относительно не сложным и экономически оправданным, так как не требует сложного оборудования и материалов. В самом общем виде технология матричных ТТС заключается в изготовлении смеси лекарственных и вспомогательных веществ с дальнейшим их нанесением на тканевую или иную основу, либо ТТС изготавливают методом полива на специальные формы-подложки с дальнейшей сушкой при различных режимах (при комнатной температуре, при нагревании до 40°С в течение 8 часов или при 50°С в течение 8 часов и др.). 

Для диффузионных ТТС каждая функция обеспечивается отдельно, одним из компонентов. Поэтому технология заключается во введении раствора или геля с лекарственным средством в пространство между основной мембраной и резервуаром с лекарственным средством. А затем термическим способом их сваривают с мембраной, контролирующей уровень высвобождения лекарственного вещества. По периметру такую систему покрывают клеем для адгезии системы к поверхности нанесения. Вся система защищена от внешнего воздействия покровной пленкой.

Рисунок 2. ТТС

Однако такие ТТС получаются громоздкими и неудобными. В связи с этим разработана технология новых ТТС, так называемых матриксных систем (matrix systems). В них клей, склеивающий при надавливании систему с поверхностью, выполняет различные функции: адгезию (прилипание), хранение, высвобождение лекарственного вещества и контроль за уровнем его высвобождения из ТТС. Технология таких ТТС сравнительно проста, а сама ТТС получается очень тонкой.

Хотя существуют проблемы и в этом аспекте. Так, сложно подобрать адгезив, который бы на протяжении всего времени действия ТТС мог бы растворять действующее вещество и высвобождать его без кристаллизации. В свою очередь, растворение и высвобождение препарата могут привести к снижению силы склеивания (сцепления) с поверхностью нанесения.

Таким образом, доставка лекарственных веществ через кожу подчинена существенным взаимосвязям, которые ограничивают общее применение этой технологии.

В настоящее время исследуется много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи, увеличить ее проницаемость и улучшить возможности применения ТТС

При производстве, упаковке, хранении и транспортировании пластырей медицинских должны быть приняты меры, обеспечивающие их микробиологическую чистоту в соответствии с требованиями ОФС «Микробиологическая чистота».

При производстве стерильных пластырей медицинских используют методы стерилизации в соответствии с ОФС «Стерилизация». При производстве, упаковке, хранении и транспортировании стерильных пластырей медицинских предпринимают меры, обеспечивающие их стерильность в соответствии с требованиями ОФС «Стерильность» [19].

Упаковка

В соответствии с требованиями ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств». Каждый пластырь, как правило помещают в индивидуальную первичную упаковку[19].

Маркировка

Маркировка - это нанесение на сам фармацевтический продукт, его упаковку (вторичную - в которой размещен он сам, или транспортную - в которое располагается несколько вторичных упаковок) марки -идентификатора, подтверждающего подлинность товара.

В соответствии с требованиями ОФС «Упаковка, маркировка и транспортирование лекарственных средств». На первичной упаковке указывают название и содержание действующего вещества в пластыре трансдермальном, количество подаваемого действующего вещества в единицу времени (рисунок 3)[19].

Рисунок 3. Пластырь трансдермальный

Таким образом, внастоящее время развитие фармацевтической отрасли связано с поиском новых ЛС и способов их доставки. Одним из перспективных направлений разработки ЛС является производство лекарственных препаратов в виде ТТС.

Процесс разработки трансдермального пластыря чрезвычайно трудоемкий, его можно разделить на 3 этапа:

1) изучение свойств активных фармацевтических ингредиентов (АФИ);

2) выбор дизайна трансдермального пластыря;

3) выбор материалов и вспомогательных веществ.

Особое внимание уделяется подбору новых комбинаций вспомогательных веществ и материалов, включая подкладку, подложку, мембрану, пленки для ламинирования, которые должны быть совместимы со свойствами АФИ.

В связи с этим дальнейшие исследования по разработке комбинаций и внедрению новых ВВ и материалов при получении ТТС остаются актуальными.

ГЛАВА 2. АССОРТИМЕНТ ТРАНСДЕРМАЛЬНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ СИСТЕМ, РАЗРЕШЕННЫХ К ПРИМЕНЕНИЮ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ РФ

2.1 Характеристика ассортимента трансдермальных терапевтических систем

Согласно Государственному реестру лекарственных средств, Государственному регистру лекарственных средств, справочнику лекарственных препаратов Видаль составлена классификация трансдермальных терапевтических систем, разрешенных к применению на фармацевтическом рынке РФ[13].

1. Н-холиномиметики:

• Никотин (Никоретте)

2. Опиоидные наркотические анальгетики:

• Фентанил ( Фентанил, Фендивия)

3. Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы:

• Ривастигмин (Экселон) 

4. Нестероидные противовоспалительные препараты:

• Кетопрофен (КетАртис);

• Диклофенак (ДиклАртис, Флектор, Вольтарен).

5. Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях:

• Норэлгестромин + Этинилэстрадиол (Евра);

• Эстрадиола гемигидрат (Климара).

6. Местноанестезирующие средства:

• Лидокаин (Версатис).

Для более детального изучения ассортимента трансдермальных терапевтических систем рассмотрим характеристику каждого действующего вещества.

Никотин - влияет на периферические и центральные н-холинорецепторы. Наиболее чувствительны к никотину, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев, на которые никотин оказывает двухфазное действие. В фазу возбуждения происходит деполяризация мембран ганглионарных нейронов, фаза угнетения обусловлена конкурентным антагонизмом с ацетилхолином. Никотин стимулирует хеморецепторы синокаротидной зоны, что сопровождается рефлекторным возбуждением дыхательного и сосудодвигательного центров. Фаза угнетения наблюдается при накоплении в крови значительного количества никотина.

В низких дозах никотин возбуждает н-холинорецепторы хромаффинных клеток надпочечников и потому увеличивает выделение в кровь адреналина. В высоких дозах никотин вызывает противоположный эффект.

В дозах, значительно превышающих те, которые необходимы для воздействия на вегетативные ганглии, никотин сначала облегчает, а затем угнетает нервно-мышечную передачу. При действии никотина на синаптическую передачу в ЦНС также наблюдается двухфазность: в низких дозах вещество вызывает возбуждающий эффект, в больших - тормозный[5].

Фентанил - активирует эндогенную антиноцицептивную систему и таким образом нарушает межнейронную передачу болевых импульсов на различных уровнях ЦНС, а также изменяет эмоциональную окраску боли. По фармакологическим свойствам фентанил близок к морфину: повышает порог болевой чувствительности при болевых стимулах различной модальности, тормозит условные рефлексы, обладает угнетающим действием на ЦНС, подавляет активность дыхательного центра[5].

Ривастигмин - селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы головного мозга. Инактивация фермента обусловлена временным образованием комплекса с ковалентной связью.

Замедление распада ацетилхолина, который выделяется функционально интактными холинергическими нейронами, приводит к облегчению холинергической нейротрансмиссии.

Оказывает положительное влияние на присущие болезни Альцгеймера дефициты когнитивных процессов, опосредуемых холинергическими воздействиями. Кроме того, имеются указания на то, что ингибирование холинэстеразы может замедлить образование фрагментов белкового бета-предшественника амилоида, участвующего в амилоидогенезе, и, следовательно, формирование амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера, а также оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона[5].

Кетопрофен - оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и противоотечное действие. Ингибирует активность ЦОГ, что приводит к угнетению синтеза простагландинов. Кроме того, кетопрофен ингибирует липооксигеназу, синтез брадикинина, стабилизирует лизосомальные мембраны и препятствует высвобождению ферментов, участвующих в воспалительном процессе. Кетопрофен не оказывает отрицательного влияния на состояние суставного хряща[5].

Диклофенак - Оказывает противовоспалительное и анальгезирующее действие. Механизм действия обусловлен ингибированием активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что приводит к нарушению метаболизма арахидоновой кислоты и синтеза простагландинов, являющихся основным звеном в развитии воспаления.

При наружном применении приводит к исчезновению или ослаблению болей в месте нанесения, уменьшает боли в суставах в покое и при движении, а также утреннюю скованность и припухлость суставов. Способствует увеличению объема движений в пораженных суставах[5].

Норэлгестромин + Этинилэстрадиол - контрацептивное средство для трансдермального применения. Угнетает гонадотропную функцию гипофиза, подавляет развитие фолликула и препятствует процессу овуляции. Контрацептивный эффект усиливается за счет повышения вязкости цервикальной слизи и снижения восприимчивости эндометрия к бластоциту[5].

Эстрадиола гемигидрат - снижение функции яичников, сопровождающееся снижением продукции эстрогенов, приводит к развитию менопаузного синдрома, который характеризуется вазомоторно-вегетативными и органическими симптомами. Проведение ЗГТ направлено на уменьшение этих симптомов. Из всех физиологических эстрогенов эстрадиол является наиболее активным, обладающим наибольшим сродством к эстрогенным рецепторам[5].

Лидокаин - Обладает мембраностабилизирующий активностью, вызывает блокаду натриевых каналов возбудимых мембран нейронов. При местном применении не оказывает раздражающего действия на ткани, в рекомендованных дозах не влияет на сократимость миокарда и не замедляет AV-проводимость. При местном применении на неповрежденной коже возникает терапевтический эффект, достаточный для снятия болевого синдрома, без развития системного эффекта[5].

2.2 Анализ ассортимента трандермальных терапевтических систем, зарегистрированных в России

Для более детального изучения ассортимента трансдермальных терапевтических систем, составлена таблица «Характеристика трансдермальных терапевтических систем, разрешенных к применению на фармацевтическом рынке РФ» (приложение 1).

На основании таблицы 1 приложения 1 определена структура ассортимента трансдермальных терапевтических систем согласно содержанию действующих веществ (таблица 2).

Таблица 2

Структура ассортимента трансдермальных терапевтических систем по действующим веществам

Действующее вещество	МНН	Количество торговых наименований	Доля, %
1.	2.	3.	4.
Никотин	Никотин	1	7
Фентанил	Фентанил	2	15
Ривастигмин	Ривастигмин	1	7
Диклофенак натрия	Диклофенак	4	35
Кетопрофен	Кетопрофен	2	15
Норэлгестромин + Этинилэстрадиол	Норэлгестромин + Этинилэстрадиол	1	7
Эстрадиола гемигидрат	Эстрадиол	1	7
Лидокаин	Лидокаин	1	7
Итого:	8	13	100

Согласно данным представленным в таблице 1, в приложении 1, выявлено, что ассортимент трансдермальных терапевтических систем, разрешенных к реализации и применению на фармацевтическом рынке РФ представлен 7 международными непатентованными наименованиями (МНН) и 1 комбинированными препаратом. Количество торговых наименований - 13.

Для более наглядного представления соотношения удельного веса
препаратов по количеству торговых наименований была составлена диаграмма (рисунок 5).

Из данных таблицы 2, рисунка 5 видно, что каждое действующее
имеет свой удельный вес в изучаемой группе препаратов,
лидирующую позицию занимает диклофенак, который имеет 4 торговых наименования. Диклофенак является одним из самых популярных нестероидных противовоспалительных средств на отечественном фармацевтическом рынке. Используется давно и очень хорошо изучен, чем и объясняется наибольшее количество торговых наименований.

Рисунок 5. Структура ассортимента трансдермальных терапевтических систем по действующим веществам

Трансдермальные терапевтические системы используются в лечении различных заболеваний. В связи с этим представляет интерес проанализировать ассортимент по фармакологическим группам (таблица 3, рисунок 6).

Таблица 3

Структура ассортимента трансдермальных терапевтических систем по фармакологическим группам

Фармакологическая группа	Кол-во препаратов	Доля %
1.	2.	3.
Н-холиномиметики	1	8
Опиоидные наркотические анальгетики	2	15
Селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы	1	8
Нестероидные противовоспалительные препараты	6	46
Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинациях	2	15
Местноанестезирующие средства	1	8
Итого:	13	100

Рисунок 6. Структура ассортимента трансдермальных терапевтических систем по фармакологическим группам

Из данных таблицы 3, рисунка 6 видно, что в структуре ассортимента по фармакологическим группам лидирующую позицию занимают нестероидные противовоспалительные средства (46%).

Применение НПВС внутрь или парентерально часто сопровождается у пациентов развитием побочных эффектов и осложнений, в настоящее время больше внимания сконцентрировано вокруг НПВС для местного применения. Возможность применять лекарственные средства местно (наружно) позволяет доставлять активное вещество максимально близко к источнику болевого ощущения, не вызывая системного воздействия, что значительно уменьшает риск развития побочных эффектов и осложнений.

Трансдермальные терапевтические системы на фармацевтическом рынке РФ представлены различными производителями. Нами был проанализирован ассортимент по производителям (таблица 4, рисунок 7).

Таблица 4

Структура ассортимента трансдермальных терапевтических систем по производителям

МНН	Торговое наименование	Фирма - производитель	Страна- производитель
1.	2.	3.	4.
Никотин	Никоретте	ЛТС Ломанн Терапи-Системе АГ	Германия
Фентанил	Фендивия	ЛТС Ломанн Терапи-Системе АГ	Германия
	Фентанил	ФГУП, Московский Эндокринный завод	Россия
Ривастигмин	Экселон	ЛТС Ломанн Терапи-Системе АГ	Германия
Кетопрофен	Кетопрофен	ООО «Сэлвим»	Россия
	КетАртис	ООО «ФармАртис Интернешнл»	Россия
Диклофенак	Диклофенак	ООО «Сэлвим»	Россия
	ДиклАртис	ООО «ФармАртис Интернешнл»	Россия
	Флектор	Altergon italia, srl	Италия
	Вольтарен	Доджин Ияку-Како Ко.Лтд.,Фабрика Фукусима	Япония
Норэлгестромин + Этинилэстрадиол	Евра	ЛТС Ломанн Терапи-Системе АГ	Германия
Эстрадиол	Климара	3М Драг Деливери Системс	США
Лидокаин	Версатис	Teikoku seiyaku, co. Ltd.	Япония
Итого:	13

Согласно данным, отраженным в таблице 4 и диаграмме (рисунок 7) видно, что общий ассортимент зарегистрированных в России лекарственных средств данной лекарственной формы включает в себя 13 торговых наименований препаратов. Доля отечественных лекарственных средств составляет 35% (5 наименований), остальные 65% (8 наименования) лекарственные средства зарубежного производства.

Рисунок 7. Структура ассортимента по производителям

Это обусловлено тем, что Россия не производит субстанции на изготовление некоторых препаратов, а импортирует их из других стран.

В основном рынок трансдермальных терапевтических систем представлен зарубежными производителями.

Исходя из этого был проведен анализ зарегистрированных в России трансдермальных терапевтических системы по фирмам - производителям (рисунок 8).

Рисунок 8. Структура ассортимента трансдермальных терапевтических систем по фирмам-производителям

Проанализировав диаграмму зарегистрированных в России трансдермальных терапевтических систем, был выделен производитель, который занял лидирующую позицию – ЛТС Ломанн Терапи-Системе АГ (Германия). Данный производитель является лидером не только в России, но и на мировом фармацевтическом рынке.

2.3 Анализ ассортимента аэрозолей для местного и для наружного применения, реализуемых через аптеку

 

На период прохождения практики в аптеке ООО «Апрель» был изучен ассортимент трансдермальных терапевтических систем.

Таблица 5

Анализ ассортимента трансдермальных терапевтических систем, реализуемых в аптеке ООО «Апрель»

МНН	Торговое наименование	Производитель	Реализация товаров за период 20.04.22-17.05.22		Цена
			Кол. уп.	Доля,%
1.	2.	3.	4.	5.	6.
Диклофенак	Вольтарен 15мг №5	Япония, Доджин Ияку-Како Ко.Лтд.,Фабрика Фукусима	4	32	619 -00
	Вольтарен 15мг №2	Япония, Доджин Ияку-Како Ко.Лтд.,Фабрика Фукусима	2	15	280-00
	Вольтарен 30мг №2	Япония, Доджин Ияку-Како Ко.Лтд.,Фабрика Фукусима	2	15	393-00
Норэлгестромин + Этинилэстрадиол	Евра	Германия, ЛТС Ломанн Терапи-Системе АГ	5	38	1648-00
Итого:	4		13	100

Из данных таблицы 1 приложения 1 и таблицы 5 видно, что из 7 МНН и 1 комбинированного лекарственного препарата в форме трансдермальных терапевтических систем, входящих в Государственный реестр лекарственных средств РФ в аптеке ООО «Апрель», реализуемый ассортимент представлен 1 МНН и 1 комбинированным препаратом.

Среди торговых наименований в ассортименте аптеки имеется 2 из 13, что составляет 20% от ассортимента препаратов реализуемой группы.

На основании имеющихся данных в аптеке «Апрель» с использованием программы «Апрель» за период с 20.04.22 по 17.05.22 был проведен анализ продаж всех трансдермальных терапевтических систем.

Из данных таблицы 5 видно, что наибольшим спросом пользовался комбинированный препарат - «Евра», где действующими веществами являются Норэлгестромин + Этинилэстрадиол.

Лидирующая позиция данного препарата объясняется тем, что действие его подобно оральным контрацептивам (таблеткам/пилюлям) - подавляет работу яичников, но именно с помощью такого вида (пластыря) гормоны попадают в женский организм не через кишечник, а через кожу. Такой способ подходит тем, у кого есть побочные реакции со стороны пищеварительной системы.

Структура ассортимента трансдермальных терапевтических систем по фармакологическим группам в аптечной сети «Апрель» (рисунок 9).

Рисунок 9. Структура ассортимента трансдермальных терапевтических систем по фармакологическим группам в аптечной сети «Апрель»

Согласно данным, представленным в таблице 5 и диаграмме (рисунок 9) видно, что лидирующую позицию занимают - НПВС.

Это объясняется тем, что препараты данной группы являются популярными среди населения. Также они отпускаются без рецепта врача, что позволяет рекомендовать их в рамках фармацевтического консультирования, что способствует более высокому спросу для ассортимента аптеки.

Трансдермальные терапевтические системы отличаются разнообразием производителей, поэтому представляет интерес проанализировать ассортимент данной группы по производителям в аптечной сети ООО «Апрель».

Согласно данным, представленным в таблице 5 и диаграмме (рисунок 10) видно, что доля зарубежных трансдермальных систем 100%.

Рисунок 10. Ассортимент трансдермальных терапевтических систем по различным производителям в аптечной сети ООО «Апрель»

Таким образом, в результате анализа фактического наличия лекарственных средств, в форме трансдермальных терапевтических систем в аптечной сети ООО «Апрель» установлено, что трансдермальные терапевтические системы представлены только зарубежными производителями.

Из данных таблицы 1 приложения 1 и таблицы 5 видно, что из 2 МНН трансдермальных терапевтических систем, входящих в Государственный реестр лекарственных средств РФ в аптеке «Апрель» большим спросом пользуется: Евра - 1648-00 (рисунок 11).

Это обусловлено тем, что данный препарат является не только качественным лекарственным средством, но имеет удобную форму выпуска. Пациенту не нужно следить за графиком приема таблеток.

Рисунок 11. Спрос на ассортимент трансдермальных терапевтических систем в аптеке ООО «Апрель»

2.4 Разработка предложений по оптимизации ассортимента трансдермальных терапевтических систем в аптеке «Апрель»

Ассортимент трансдермальных терапевтических систем, имеющийся в наличии в аптеке «Апрель» представлен следующими препаратами (таблица 5):

• Вольтарен 15мг №5;

• Вольтарен 15мг №2;

• Вольтарен 30мг №2;

• Евра.

При проведении сравнительного анализа ассортимента трансдермальных терапевтических систем, разрешенных к применению на фармацевтическом рынке (приложение 1) и ассортимента лекарственных препаратов данной группы, имеющихся в наличии в аптеке «Апрель» (таблица 5), было выявлено, что в аптечной организации отсутствует препарат с МНН: Лидокаин (Версатис) (рисунок 12).

Рисунок 12. Препарат Версатис

Версатис является местноанестезирующим препаратом, содержащим местный анестетик – 5% лидокаин. Анальгетический эффект обеспечивается за счет блокады натриевых каналов нейронов. В ряде исследований показано, что при применении пластин с 5% лидокаином отмечается очень низкая концентрация анестетика в системном кровотоке по сравнению с другими лекарственными формами, которая оказывается в 20 раз ниже концентрации препарата, оказывающей антиаритмическое действие, и в 60 раз ниже токсической концентрации препарата.

Таким образом, важнейшим преимуществом применения лидокаина в форме ТТС служит отсутствие системного действия, что гарантирует безопасность лечения. ТТС с лидокаином – единственная ТТС, которая действует только местно и не оказывает системного действия. Более того, при длительном использовании ТТС с лидокаином концентрация действующего вещества в плазме остается стабильной – нет эффекта его накопления.

Пластины с лидокаином Версатис наклеивалась на болезненные участки на 12 ч. Затем пластину снимали и делали 12-часовой перерыв. Процедура повторялась на протяжении 3–7 дней. Оценка эффективности лечения проводилась на основании сопоставления показателей выраженности боли в покое и при движении по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) до лечения и по его окончании.  У 15 больных причиной болевого синдрома были дорсопатия, остеохондроз с преимущественным поражением пояснично-крестцового отдела позвоночника у большинства пациентов, причем у 4 из них имел место корешковый синдром. У 3 больных боль была обусловлена преимущественно поражением шейного отдела позвоночника. Все больные до начала лечения Версатисом использовали различные нестероидные противовоспалительные препараты, а также анальгетики на протяжении 2–4 нед без существенного и стойкого эффекта.

Исходный уровень боли в покое по ВАШ в данной группе больных составлял в среднем 60,7 мм, а при движении – 76,7 мм. Через 3–5 дней уровень боли в покое в среднем уменьшился на 37,7 мм, а уровень боли при движении – в среднем на 40,4 мм. Таким образом, оба показателя уменьшились более чем вдвое. 9 больных с дорсопатией отметили отличный эффект, 4 – хороший; отсутствие эффекта наблюдалось у 2 больных. Следует подчеркнуть, что Версатис применялся у пациентов с выраженным болевым синдромом, который был обусловлен различными воспалительными и дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата и продемонстрировал свою эффективность в 80% случаев. Особого внимания заслуживает тот факт, что практически у всех больных исследуемой группы болевой синдром до начала применения Версатиса существовал длительное время, и предшествующая терапия анальгетиками и нестероидными противовоспалительными препаратами не приносила существенного облегчения[20].

Таким образом, на основании проведенного исследования мы пришли к следующим заключениям, позволяющим рекомендовать широкое применение Версатиса у больных с различными воспалительными и дегенеративными заболеваниями суставов и позвоночника, сопровождающимися выраженным болевым синдромом:

• Версатис является эффективным средством борьбы с болью, вызванной различными заболеваниями суставов и позвоночника, независимо от длительности существования болевого синдрома;

• Версатис обеспечивает быстрое наступление обезболивающего эффекта;

• препарат отличается хорошей совместимостью с другими лекарственными средствами;

• Версатис может использоваться как в виде монотерапии у больных с непереносимостью или невозможностью назначить другие обезболивающие средства, так и в сочетании с другими лекарственными средствами с целью получения более быстрого и выраженного эффекта;

• при применении препарата отсутствует необходимость титровать дозу;

• удобство применения Версатиса в виде пластины позволяет широко использовать ее как в амбулаторных условиях, так и в условиях стационара[20].

На основании вышеизложенного актуальным остается вопрос включения проведения трансдермальной терапевтической системы в ассортимент аптеки «Апрель» и проведение сравнительных характеристик препаратов близких по фармакологической активности, с целью обоснования внедрения данного препарата (таблица 6).

Таблица 6

Сравнительная характеристика трансдермальных терапевтических систем

Показатель	Наименование ЛС
1.	2.
	Версатис	Вольтарен
Действующие вещество	Лидокаин	Диклофенак натрия
Фармакологичес-кое действие	Местноанестезиру-ющее действие	Противовоспалительное и анальгезирующее действие
Показания к применению	болевой синдром при вертеброгенных поражениях; миозит; постгерпетическая невралгия.	боли в спине при воспалительных и дегенеративных заболеваниях позвоночника; боли в суставах; боли в мышцах; воспаление и отечность мягких тканей и суставов вследствие травм и при ревматических заболеваниях.
Фармакокинетика	Всасывание Количество абсорбирующегося из препарата лидокаина составляет 3±2% от общего количества, входящего в состав ТТС. Не менее 95% (665 мг) лидокаина остается в использованной ТТС. При накладывании 3 ТТС в течение 12 ч. Распределение Связывание с белками плазмы - 50-80%. Распределяется быстро, сначала поступает в хорошо кровоснабжаемые ткани, затем в жировую и мышечную ткани. Метаболизм и выведение Метаболизируется в печени (на 90-95%) с участием микросомальных ферментов с образованием фармакологически активных метаболитов. Выводится с желчью и почками (до 10% - в неизмененном виде).	Всасывание и распределение Количество диклофенака, которое всасывается системно из пластыря Вольтарен® в течение 24 ч, сходно с таковым при применении эквивалентного количества препарата. Связывание диклофенака с белками плазы составляет 99.7%. Метаболизм и выведения. Диклофенак и его метаболиты выводятся в основном с мочой. У пациентов с нарушениями функции почек кумуляции диклофенака и его метаболитов не происходит. У пациентов, страдающих хроническим гепатитом или недекомпенсированным циррозом, кинетика и метаболизм диклофенака проходят по той же схеме, как и у пациентов, не имеющих заболеваний печени.
Длительность действия	12ч.	24ч.
Побочные действия	Аллергические реакции: аллергический контактный дерматит (гиперемия в месте нанесения, кожная сыпь, крапивница, зуд), ангионевротический отек.	Нежелательные реакции в основном характеризуются умеренно выраженными и проходящими кожными проявлениями в месте аппликации пластыря, гиперчувствительность: ангионевротический отек, приступы удушья, бронхоспастические реакции.
Режим дозирования	ТТС предназначена для местного применения, ее следует наклеить на кожу, чтобы покрыть болевую поверхность над местом поражения. ТТС может находиться на коже в течение 12 ч. Затем ТТС снимают и делают 12-часовой перерыв. Одновременно можно наклеивать до трех ТТС.	Применяют наружно в виде аппликаций на кожу. Взрослым и подросткам старше 15 лет пластырь Вольтарен® наклеивают на кожу над болезненной областью на 24 ч. В течение суток допускается применение только 1 пластыря. При лечении повреждений мягких тканей пластырь Вольтарен® применяют не более 14 дней, а при лечении заболеваний мышц и суставов - не более 21 дня, если нет специальных рекомендаций врача. Если не наступает улучшения состояния спустя 7 дней и при ухудшении самочувствия, необходимо проконсультироваться с врачом. У пациентов пожилого возраста применяют аналогично способу применения и дозам для взрослых.
Форма выпуска	Трансдермальная терапевтическая система, пластырь	Трансдермальная терапевтическая система, пластырь
Производитель	Teikoku seiyaku, co. Ltd., Япония	Доджин Ияку-Како Ко.Лтд.,Фабрика Фукусима, Япония

На основании данных в таблице 6 видно, что препарат Версатис имеет следующие преимущества:

1. Обеспечивает быстрое наступление фармакологического эффекта;

2. Применяется при миозитах и невралгиях;

3. После применения пластыря обезболивающий эффект сохраняется на 12 часов

4. Лучше выводится из организма;

5. Имеет меньше побочных эффектов.

На основании вышеизложенного материала было внесено предложение о внедрении препарата в ассортимент аптеки ООО «Апрель».

При разработке предложения по оптимизации ассортимента трансдермальных терапевтических систем в аптеке ООО «Апрель» было предложено ввести в ассортимент аптеки трансдермальную систему Версатис. Данное предложение было обосновано исследованиями эффективности и сравнительным анализом данного препарата.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. На основании литературных источников была изучена общая характеристика трансдермальных терапевтических систем. Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) - дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в форме пластырей или плёнок, замедленно высвобождающая лекарственное средство. Трансдермальная форма удобна тем, что пластырь наклеивается на кожу, и лекарство через верхние слои кожи (дерма) быстро проникает в кровь.

2. На этапах изготовления трансдермальных терапевтических форм соблюдаются обязательно все требования, в зависимости от состава к системам применяют определенный подход в технологии изготовления, а также добавление гипоаллергенных наполнителей, разрешенных к медицинскому применению.

3. Трансдермальные системы могут быть разные, в зависимости от размещения в них лекарственного средства с определенными конструктивными особенностями, позволяющими длительно дозировать лекарственные вещества в заданном временном интервале. Трансдермальная терапевтическая система представляет собой форму введения лекарственных веществ в большой круг кровообращения через неповрежденный кожный покров по заданной программе.

4. Нами был проанализирован ассортимент трансдермальных терапевтических систем, разрешенных к применению в РФ. В ходе исследования было установлено, что он представлен 7 МНН и 1 комбинированным препаратом и имеет 13 торговых наименований, среди которых самыми распространенными выступали препараты, где в качестве действующего вещества выступали Кетопрофен и Диклофенак.

5. В результате проведенного анализа ассортимента аптеки ООО «Апрель» было установлено, что из 7 МНН и 1 комбинированного препаратов трансдермальных терапевтических систем, входящих в Государственный реестр лекарственных средств РФ в аптеке реализуется 2 МНН. Среди торговых наименований в ассортименте аптеки имеется 4 наименований из 13, что составляет 32% от ассортимента анализируемой группы. Установлено, что препараты, реализуемые через аптеку ООО «Апрель» представлены только зарубежными производителями. Выявлено, что в аптеке отсутствует препарат Версатис с действующим веществом лидокаин.

6. Разработано и внесено предложение о внедрении в аптеку ООО «Апрель» препарата Версатис, выпускающегося в форме трансдермальной терапевтической системы, что позволит расширить ассортимент трансдермальных терапевтических систем.

ЛИТЕРАТУРА

1. Аляутдин, Р. Н. Лекарствоведение: учебник / Аляутдин Р. Н. [и др.]. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 1056 с. - ISBN 978-5-9704-5150

2. Гроссман В.А. Технология изготовления лекарственных форм : учебник / В. А. Гроссман - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. - 336 с.

3. Краснюк, И. И. Фармацевтическая технология. Промышленное производство лекарственных средств. В двух томах. Том 1 : учебник / И. И. Краснюк, Н. Б. Демина, Е. О. Бахрушина, М. Н. Анурова; под ред. И. И. Краснюка, Н. Б. Деминой. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2020. - 352 с.

4. Лосенкова С.О. Трансдермальные терапевтические системы // Экспериментальная и клиническая фармакология, том 71 №6 стр. 54-57, 2018

5. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. – 16-е изд., перераб., испр. и доп. – М.: Новая волна:, 2020. – 1216 с.

6. Муравьев, И.А. Технология лекарств. / И.А. Муравьев // Медицина. – 2014. - Т. 2, № 7. – С. 484

7. Морозов Ю.А. Конструирование и биофармацевтические исследования трансдермального пластыря гиполипидемического действия с дипромонием // Фундаментальные исследования. - 2016. - № 10 - стр. 88-90

8. Medical Chemistry/ Thomas Nogrady, Donald F. Weaver. Third edition. - Oxford University Press. - 2018. - 649.10

9. Плетенева, Т.В. Фармацевтическая химия: учебник для ВУЗов / Т. В. Плетенева, А. Ю. Абрамов. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. – 421 с.

10. Осипова Н.А. Новиков Г.А. Прохоров Б.М. Практическое применение трансдермальной терпевтической системы фентанила - 2016. - №10. – С. 67-71.

11. Трансдермальный лидокаин в терапии боли у онкологических больных: статья. Абузарова Г.Р., Порохов Б.М. – 2017. - №70, - С.34-36

12. Чуешов В.И., Гладух Е.В., Сайко И.В. и др. Технология лекарств промышленного производства (учебник) ч.1,2. Винница, 2014

13. Государственный реестр лекарственных средств URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx(дата обращения 04.05.22).

14. Государственная фармакопея Российской Федерации URL: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 13.04.2022).

15. Лебедева М.В., Кононова С.В. Использование трансдермальных наркотических анальгетиков для купирования хронического болевого синдрома онкологических больных, нуждающихся в паллиативной помощи // Инновационная наука. 2015. №11-3. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ispolzovanie-transdermalnyh-narkoticheskih-analgetikov-dlya-kupirovaniya-hronicheskogo-bolevogo-sindroma-onkologicheskih-bolnyh (дата обращения: 20.06.2022).

16. Регистр лекарственных средств в России – URL : https://www.rlsnet.ru (дата обращения 22.04.2022)

17. Строение трансдермальных терапевтических систем URL: http://www.medsuccess.ru/onfs-116-2.html (дата обращения 14.03.2022)

18. Трансдермальные пластыри URL: http://www.zdorovieinfo.ru/yamama/beremennost/stati/planirovanie_semi/Transdermalnye_plastyri/ (дата обращения 09.03.2022).       

19. ФАРМАКОПЕЙНАЯ СТАТЬЯ. Трансдермальные терапевтические системы ГФ XIV, ч.1, ОФС.1.4.1.0016.15 – URL : https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-1-0016-15-transdermalnye-plastyri/ (дата обращения 21.04.2022).

20. Шмидт Е. И., Белозерова И. В., Дмитриева М. Е., Билинская М. А. Применение трансдермальной терапевтической системы Версатис у пациентов с заболеваниями суставов и позвоночникаURL: https://paininfo.ru/articles/1266.html (10.06.2022)

Код для цитирования: Скопировать