Механизм действия мемантина:
Мемантин известен, как неконкурентный потенциал-зависимый антагонист NMDA-рецепторов с умеренным сродством связывания и быстрой кинетикой блокирования-разблокирования рецепторов. Данный профиль связывания мемантина позволяет ему интегрироваться в глутаматергическую сигнальную систему и влиять на дисфункциональную активацию NMDA-рецептора при болезни Альцгеймера. Характерной чертой NMDA-рецепторов является присущая им функция регуляции проводимости ионных каналов для Ca2+. Благодаря этому NMDA-рецепторы играют важную роль в регуляции длительности возбуждающего потенциала, тем самым участвуя в осуществлении когнитивных функций.
Структура NMDA-рецепторов и их расположение:
NMDA-рецепторы представляют собой гетеротетрамер, состоящий из трех типов субъединиц — NR1, NR2(A-D), NR3(A-B). NR1 является единственной обязательной субъединицей, в комплекс с которой могут входить субъединицы NR2A-D и, реже, NR3A/B. Третья субъединица NR3A/B является регуляторной, она снижает активность ионного канала данного рецептора. Соединение NR3 с NR1 образует функциональный глициновый рецептор, который не активируется глутаматом.
В неактивированной форме канал рецептора закрыт ионом магния. Ион магния удаляется при деполяризации постсинаптической мембраны, на которой находится рецептор. Для активации NMDA-рецепторов необходимо связывание с двумя разными агонистами двух разных субъединиц: связывание глутамата с NR2 субъединицей и глицина с объединенными субъединицами NR3 с NR1. Такая активация рецептора вызывает открытие ионного канала, что ведет к поступлению в небольшом объеме Са2+ в нейрон. Поступающий в клетку Са2+ играет роль вторичного мессенджера и в дальнейшем активирует каскад реакций в нейроне, приводящий к передаче импульса на последующие структуры ЦНС.
При Болезни Альцгеймера из-за постоянной низкоуровневой стимуляции постисинаптической мембраны, вызванной глутаматом и бета-амилоидом, происходит снижение мембранного потенциала постсинаптической мембраны и невозможность блокирования NMDA-рецептора ионами Mg 2+, что приводит к увеличению непрерывного тока ионов кальция в постсинаптический нейрон и тем самым приводя, к созданию «фонового шума» стимуляции в состоянии покоя. Важно отметить, что мемантин связывается с ионным каналом NMDA-рецептора и обладает как умеренным сродством, так и зависимостью от напряжения, что означает следующее: при умеренных уровнях длительной стимуляции (т.е. в патологических условиях) мемантин продолжает блокировать канал NMDA-рецептора — в отличие от более слабого связывания иона Mg2+. Однако при кратковременном присутствии высоких концентраций глутамата (т.е. при поступлении физиологического сигнала) мемантин отделяется от рецептора и продолжается нормальная нейротрансмиссия. Таким образом, при Болезни Альцгеймера мемантин может снижать патологический «фоновый шум» дисфункциональной передачи сигналов глутамата, позволяя лучше различать физиологические сигналы в синапсе. Данный эффект приводит к устранению нейродегенеративных процессов, вызванных чрезмерной активацией NMDA-рецепторов.
Помимо облегчения сигнальных процессов, мемантин может также обладать защитным действием для нейронов от эксайтитотоксичности чрезмерной стимуляции глутаматом.
Несмотря на взаимодействие мемантина с NMDA-рецепторами, его клиническая эффективность при Болезни Альцгеймера недостаточно изучена.
Механизм действия ингибиторов АХЭ:
Ингибиторы АХЭ такие, как донепезил, галантамин и ривастигмин показаны для лечения Болезни Альцгеймера, начиная с легкой стадии. Ингибируя действие АХ-гидролизующего фермента - ацетилхолинэстеразы, концентрация АХ в синаптической щели увеличивается и тем самым облегчаются симптомы данного заболевания, связанные с прогрессирующей потерей холинергической функции при данной патологии. Повышенные концентрации АХ в головном мозге увеличивают экспрессию никотиновых АХ-рецепторов на постсинаптической мембране нейронов, что приводит к улучшению функции других нейромедиаторных систем, связанных с когнитивной функцией. Таким образом, ингибирование АХЭ идентифицировано как полезная терапевтическая стратегия для усиления холинергической нейротрансмиссии, даже несмотря на то, что у пациентов с поздней стадией Болезни Альцгеймера наблюдается выраженное снижение уровня АХЭ.
Донепезил является специфическим и обратимым ингибитором АХЭ, а также взаимодействует с нейрональными Н-холинорецепторами.
Ривастигмин, напротив, является псевдонеобратимым ингибитором АХЭ (т.е. ингибирует посредством временной ковалентной связи) и имеет аналогичный уровень сродства к бутирилхолинэстеразе. БХЭ представляет собой неспецифический фермент, который может гидролизовать АХ и другие эфиры холина в ЦНС.
Галантамин является селективным обратимым ингибитором АХЭ и, как известно, усиливает действие АХ на никотиновые рецепторы в синапсе.
Сочетание мемантина и ингибиторов АХЭ:
Мемантин и ингибиторы АХЭ воздействуют на два патологических аспекта Болезни Альцгеймера — дисфункциональную глутаматергическую и холинергическую трансмиттерные системы. Таким образом, комбинированное использование мемантина и ингибиторов АХЭ в лечении Болезни Альцгеймера является логичным и рациональным подходом, но лежащие в его основе механизмы взаимодействия, вероятно, будут сложными и частично реципрокными, поскольку их сигнальные пути взаимосвязаны и мультиплексированы. Вопрос об использовании данного подхода в лечении болезни Альцгеймера все ещё остается открытым.
Список литературы:
https://cyberleninka.ru/article/n/nmda-retseptory-antitela-k-nim-i-ih-rol-pri-razlichnyh-psihicheskih-i-neyrovospalitelnyh-zabolevaniyah#:~:text=%D0%A5%D0%B0%D1%80%D0%B0%D0%BA%D1%82%D0%B5%D1%80%D0%BD%D0%BE%D0%B9%20%D1%87%D0%B5%D1%80%D1%82%D0%BE%D0%B9%20NMDA%2D%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80%D0%BE%D0%B2%20%D1%8F%D0%B2%D0%BB%D1%8F%D0%B5%D1%82%D1%81%D1%8F,%D0%BE%D1%81%D1%83%D1%89%D0%B5%D1%81%D1%82%D0%B2%D0%BB%D0%B5%D0%BD%D0%B8%D0%B8%20%D0%BA%D0%BE%D0%B3%D0%BD%D0%B8%D1%82%D0%B8%D0%B2%D0%BD%D1%8B%D1%85%20%D1%84%D1%83%D0%BD%D0%BA%D1%86%D0%B8%D0%B9%20%5B12%5D.
https://novainfo.ru/article/20115
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15831775/
https://www.mediasphera.ru/issues/zhurnal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2018/1/downloads/ru/1199772982018011077
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3753463/