XV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2023

Введение. Цитостатические препараты – группа средств, которые оказывают влияние на рост и деление клеток организма. Область применения цитостатиков в настоящее время ограничивается серьезными заболеваниями, затрагивающими нарушение обновления клеток, иммунного ответа с развитием реакции на собственные ткани. Кроме преимущественного угнетения избыточного роста атипичных клеток, прием цитостатиков ведет к негативному влиянию и на здоровые клетки, что объясняет частые побочные эффекты. Однако для многих пациентов такие лекарства как цитостатики помогают не только поддерживать качество жизни на должном уровне, но и сохранить свою жизнь.

Цель. Изучить список российских и иностранных источников, описывающих особенности негативных эффектов цитостатических препаратов, проследить особенности их воздействия на организм человека.

Материалы и методы. Для определения особенностей негативных эффектов цитостатических препаратов на организм человека нами был проработан список российских и зарубежных источников.

Результаты анализа данных литературы. Первый цитостатик был обнаружен случайно. Им был азотистый иприт – боевое отравляющее вещество, используемое во время Первой мировой войны. При исследовании механизмов его отравляющего действия было обнаружено, что воздействие иприта приводит к остановке деления клеток костного мозга, эпителия желудочно-кишечного тракта и волосяного покрова. Это навело ученых на мысль о возможности использования аналогичного соединения для остановки деления наиболее быстро пролиферирующих клеток – раковых. Так был синтезирован первый противоопухолевый препарат, производное от азотистого иприта, эмбихин. Все цитостатики являются веществами с высокой биологической активностью. Отсутствие избирательного действия на опухоль приводит к воздействию ЛС на многие нормальные органы и ткани; в первую очередь те, для которых характерен высокий пул быстро обновляющихся клеток (костный мозг, слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта, волосяные фолликулы). Цитостатики способны повреждать практически все нормальные структуры, хотя многие зарегистрированные при их применении побочные явления относятся к числу редких событий. Частота и выраженность побочных явлений зависит от типа цитостатика, дозы, схемы и режима введения, предшествующей терапии, общего состояния больных [2].

Гемопоэз. Наиболее характерным и присущим почти всем цитостатикам побочным эффектом их действия является угнетение гемопоэза, проявляющееся лейкопенией (нейтропенией), тромбоцитопенией, анемией. Частота и выраженность этих явлений зависит от величины разовых и суммарных доз цитостатика. Миелосупрессия является основным дозолимитирующим фактором для большинства цитостатиков. При появлении признаков угнетения кроветворения (число лейкоцитов ниже 3*109/л, нейтрофилов – ниже 1,5*109/л, тромбоцитов – ниже 100*109/л, гемоглобин – ниже 80-90 г/л), введение ЛС следует прекратить до нормализации показателей периферической крови. Эти же параметры являются противопоказанием для начала терапии или проведения очередного цикла. Небольшая и умеренная лейкопения и тромбоцитопения (I-II степени), как правило, носят кратковременный характер, купируются самостоятельно, не требуют применения специального лечения и редукции доз при последующих циклах. Более выраженное и тяжелое угнетение гемопоэза (III-IV степени) может вести к серьезным осложнениям – развитию инфекции вплоть до сепсиса, геморрагическому синдрому, нарушению функций паренхиматозных органов вследствие глубокой анемии. Особенно опасна так называемая фебрильная нейтропения – сочетание глубокой нейтропении (менее 0,5*109/л) с лихорадкой (температура тела выше 38,5ºC) [1].

Желудочно-кишечный тракт. Характерными почти для всех цитостатиков являются токсические явления со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, ухудшение аппетита вплоть до анорексии). Степень выраженности этих симптомов различна для разных ЛС. Механизм развития рвоты в ответ на введение цитостатиков в настоящее время связывают с выбросом серотонина (5HT3) из энтерохромафиноподобных клеток в слизистой оболочке кишечника, что ведет к раздражению афферентных волокон блуждающего нерва и освобождению серотонина в области дна IV желудочка головного мозга. На эту зону цитостатики оказывают и прямое действие при поступлении сюда с кровью. Результатом токсического действия цитостатиков на слизистую полости рта является стоматит, который может возникать при применении всех цитостатиков, особенно часто при лечении фторированными пиримидинами. При применении фторированных пиримидинов возможно развитие эзофагита [4].

Кожа и еѐ придатки. Многие цитостатики оказывают токсическое действие на кожу и ее придатки. Для большинства цитостатиков характерно развитие алопеции, связанное с подавлением пролиферации клеток волосяных фолликулов. Степень алопеции колеблется от поредения волос до тотальной алопеции (исчезновение волосяного покрова всех частей тела). Особенно часто (почти у всех больных) тотальная алопеция развивается при применении доксорубицина; при применении других цитостатиков она отмечается у 10- 50% больных. Алопеция имеет обратимый характер. После прекращения лечения начинается рост волос вплоть до полного восстановления волосяного покрова через 3-6 месяцев. Побочные явления со стороны кожи чаще всего носят характер аллергической реакции (эритема, сыпь, кожный зуд) и возможны при применении любого цитостатика. При лечении капецитабином довольно часто (примерно в 35% случаев) возникает 25 избирательная десквамация, отек, гиперемия кожи стоп и кистей [2].

Кардиотоксичность характерна для антрациклиновых антибиотиков (частота до 7-15%); при применении других цитостатиков отмечается редко. Кардиотоксическое действие доксорубицина и других антрациклинов связывают с образованием в миокарде активных свободных гидроксильных радикалов, токсически действующих на миоциты. Кардиотоксичность проявляется развитием кардиомиопатии с устойчивой к обычным методам лечения застойной сердечной недостаточностью [1].

Нейротоксичность. К числу серьезных осложнений от применения некоторых цитостатиков относится нейротоксичность. Проявлениями нейротоксичности являются периферическая нейропатия (парестезии, миалгии, двигательная слабость), нарушение слуха (ототоксичность), дизестезия периоральной области и фаринго-ларингеального тракта, возникающие или обостряющиеся под действием холода [5].

Гепатотоксичность. Гепатотоксичность принципиально возможна при лечении любым цитостатиком, но чаще всего она возникает при применении фторированных пиримидинов и проявляется повышением уровня трансаминаз и реже – небольшой гипербилирубинемией, которые обычно купируются при прекращении введения препарата или снижении доз. Нефротоксичность. Серьезным побочным эффектом ряда цитостатиков является нефротоксичность, связанная с поражением проксимальных, реже дистальных канальцев и гломерул. Поражение почечных канальцев обусловлено реабсорбцией высоких концентраций цитостатиков и их метаболитов из гломерулярного фильтрата. Наибольшей потенциальной нефротоксичностью обладает цисдиаминдихлорплатина, применение которой требует регулярного контроля уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Внутривенное введение многих цитостатиков приводит к реакциям со стороны вен (флебиты, тромбофлебиты, флебосклероз), обычно после многократного введения цитостатиков в одну и ту же вену. Клинические проявления токсического действия цитостатиков на вены 26 разнообразны – от болей по ходу вены уже во время инъекции до подострых флебитов, тромбофлебитов с исходом в облитерацию вен. Отмечается пигментация кожи по ходу сосудов проксимальнее места введения. Следует избегать повторного введения ЛС в одну и ту же вену [3].

Ряд цитостатиков обладает значительным местнораздражающим действием. Очень серьезным осложнением при введении таких цитостатиков является экстравазация, вызванная либо пропотеванием препарата через стенку вены, либо случайным введением препарата вне вены в подкожную клетчатку. Клинически это осложнение начинается с появления болей в месте экстравазации с последующим развитием эритемы, отека, пузырей, некроза кожи с образованием глубоких язв вплоть до обнажения мышц и сухожилий. Язвы, вызванные экстравазацией цитостатиков, практически не заживают, единственным способом их закрытия является трансплантация кожи. Особенно глубокие поражения наблюдаются при экстравазации доксорубицина. Применение ряда цитостатиков (в частности, гемцитабин) сопровождается развитием так называемого гриппоподобного синдрома (лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения), которые обычно развиваются через несколько часов после введения препарата и длятся 1-2 суток.

Почти все цитостатики являются мощными иммунодепрессантами и при их применении возможно угнетение систем иммунитета с вытекающими отсюда последствиями. Вышеописанные побочные эффекты являются типичными для этих ЛС и встречаются достаточно часто (не менее чем у 5-10% больных) [4].

В конечном итоге все способы цитостатического воздействия приводят к одному – клеточному апоптозу. Апоптоз закономерный этап клеточной жизни, в отличии гибели при воспалении, инфицировании, некрозе. Это запрограммированная гибель, к ней приходит в своё время каждая клетка, а цитостатики приводят к ней вне программы.

У цитостатических препаратов могут быть не только общие, но и индивидуальные токсические проявления, при которых избирательно погибают нервные клетки или почечные канальцы, гепатоциты или мышечные волокна сердца. Чувствительность к лекарствам очень индивидуальна, спектр и выраженность побочных реакций тоже разняться [1].

Для цитостатиков характерны два ведущих механизма:

изменение строения ДНК, в том числе аномальные скручивания, мешающие расходится нитям во время деления, а также нарушения репарации – восстановления непрерывности нити при повреждении;

разлад клеточного деления – типичное для растительных препаратов нарушение формирования клеточного веретена, разводящего хромосомы в дочерние клетки.

Не только каждая группа, но и каждый цитостатик имеет собственный механизм противоопухолевого действия, а вернее, несколько механизмов повреждения, большая часть из которых неизвестна [6].

Вывод

Цитостатические препараты активируют естественный процесс апоптоза – то есть программируемой гибели раковой клетки. Тем не менее, цитостатики во многих случаях не способны предотвращать рецидив заболевания и обладают различными побочными эффектами: токсичность для здоровых клеток организма, в особенности для быстро пролиферирующих тканей. Тревогу вызывает то, что неспецифическое подавление иммунитета при приеме этих препаратов сопровождается ростом заболеваемости и смертности от инфекционных заболеваний. Цитостатики могут приводить к токсическим эффектам со стороны любых органов и систем. Однако большинство побочных явлений, помимо описанных, встречаются исключительно редко, в виде единичных случаев.

Список используемой литературы

Грушина Т.И. Методы реабилитации онкологических больных с периферической полинейропатией, индуцированной цитостатиками / Т.И. Грушина, Т.В. Кончугова, Д.Б. Кульчицкая, Н.В. Гущина, К.А. Астахова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. 2021. Т. 98. № 1. С. 58-63.

Корман Д.Б. Конъюгаты моноклональных антител с цитостатиками в таргетной терапии злокачественных опухолей / Д.Б. Корман // Вопросы онкологии. 2019. Т. 65. № 6. С. 777-784.

Кузьмина Е.В. Анализ российского рынка цитостатических лекарственных препаратов в твердых лекарственных формах // Материалы VIII Международной научно-практической конференции «Наука, образование, инновации: актуальные вопросы и современные аспекты». 5 июля 2021 г. Фармацевтические науки. Издательство: Общество с ограниченной ответственностью "Наука и Просвещение", 2021.

Ржезников В.М. Стероидные цитостатики с необычным расположением цитотоксического фрагмента / В.М. Ржезников, Л.Е. Голубовская, З.С. Смирнова, В.Н. Толкачев // Российский биотерапевтический журнал. 2017. Т. 16. № S. С. 66-67.

Стороженко П.А. Современные направления в синтезе биополимеров на основе нуклеиновых кислот для создания цитостатических препаратов / П.А. Стороженко, М.М. Расулов, М.И. Яхкинд [и др.] // Энциклопедия инженера-химика. 2014. № 12. С. 9-12.

Черёмин А.М. Получение клеточных линий, резистентных к цитостатическим препаратам / А.М. Черёмин // Universum: медицина и фармакология. 2019. № 1 (56). С. 11-15.

Код для цитирования: Скопировать