XV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2023

Введение. В течение последних 2-х лет все медицинское сообщество встало на борьбу с новой коронавирусной инфекцией. При первичном столкновении с COVID-19 казалось, что этот вирус поражает преимущественно респираторную систему, но при длительном наблюдении выяснилось, что последствия этой болезни могут быть куда более тяжелыми, сопряженными с поражением легких и тромбоэмболическими осложнениями, а также являться пусковым механизмом для аутоиммунных заболеваний [1].

Согласно литературным данным после перенесенного COVID-19 у некоторых пациентов дебютировали системная красная волчанка, миастения, тромбоцитопения, развивались синдром Гийена-Барре, васкулиты и рассеянный склероз, в зарубежной литературе описаны случаи аутоиммунного гепатита (АИГ) [1], а также некоторые аутовоспалительные состояния у детей, включая артериит Такаясу, болезнь Кавасаки и детский мультисистемный воспалительный синдром.

Целью данной работы является анализ основных механизмов возникновения аутоиммунных заболеваний на фоне COVID-19.

Рассмотрим несколько клинических случаев:

В ревматологическую клинику поступает мужчина 39-ти лет с жалобами на лихорадку (38°С), шелушение ладоней и стоп, отек нижних конечностей и припухлость лодыжек.

2 месяца назад обратился с жалобами на лихорадку, сухой кашель, одышку, хрипы. По прибытии у него была высокая температура (38°С), частота дыхания 22 вдоха в минуту, частота сердечных сокращений 110 ударов в мин, артериальное давление 100/70 и SaO2=93%.

Результат лабораторных анализов показал лейкопению (4200/мм3), тромбоцитопению (73000/мм3), высокий С-реактивный белок (43 мг/л), гемоглобинемию (11,2 г/дл) и нормальные функциональные пробы печени.

КТ грудной клетки показала два узла с затемнением в нижних долях обоих легких. SARS-CoV-2 был обнаружен в мазке из носа с помощью ПЦР.

Больной выздоровел через 4 недели, но постепенно на груди, верхних и нижних конечностях появились поражения кожи, напоминающие крапивницу, и эритематозная сыпь с зудом, также развилось шелушение на ладонях рук и ступнях ног, гиперкератоз подошв стоп.

К осложнениям заболевания добавились отеки нижних конечностей и припухлость лодыжек.

На момент обращения предъявлял жалобы на гиперестезию нижних конечностей с обеих сторон, сильное жжение и боль при прикосновении к ногам. Сухожильные рефлексы и сила нижних и верхних конечностей в норме.

По результатам анализов наблюдалась: тромбоцитопения 73 000/мм³, лейкоцитопения 4200/мм³, повышенный уровень СРБ 34 мг/л, СОЭ 74 мм/час, ЛДГ 437 ЕД/л и тропонина I 3 мкг/л. В связи с панцитопенией был взят на оценку мазок периферической крови (наблюдались токсические грануляции, но отсутствовали бластные клетки).

У больного заподозрена СКВ.

Результаты лабораторных исследований для диагностики системной красной волчанки: общая активность комплемента (СН50) – 45 (50–150); белок комплемента С3 – 133 мг/дл (90–180 мг/дл); белок комплемента С4 – 14 мг/дл (10–40 мг/дл); антитела к La/SSB – 160 ЕД/мл (< 12 ЕД/мл); анти-SSA/Ro – 200 ЕД/мл (< 25 ЕД/мл); антитела против циклических цитруллиновых пептидов (анти-CCP) – 48 МЕ/мл (< 20 МЕ/мл); антитела против двухцепочечной дезоксирибонуклеиновой кислоты (анти-дцДНК) – 70 МЕ/мл (< 35 МЕ/мл); флуоресцентные антинуклеарные антитела (FANA) – 1/160. Антикардиолипин, волчаночный антикоагулянт, анти-бета-2 гликопротеин 1 и антинейтрофильные цитоплазматические антитела (C-ANCA, P-ANCA) были отрицательными [2].

Мальчик И.А., 2013 года рождения, проходил стационарное лечение в отделении кардиоревматологии с диагнозом: постковидный синдром. Неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу) V тип с поражением коронарных артерий.

Ребенок был в контакте с больными коронавирусной инфекцией, перенес легкую форму COVID-19 в июне 2021 года. С 14.08.2021 отмечались умеренная слабость, кратковременные обмороки, одышка, учащенное сердцебиение; 24.08.21 переведен в отделение реанимации, общее состояние оценивалось как тяжелое.

Лабораторно: в развернутом анализе крови умеренная анемия, нейтрофилез; в общем анализе мочи – белок 1,16 г/л, в биохимическом анализе крови гипопротеинемия (общий белок 54 г/л), мочевина 9,92 ммоль/л, общий билирубин 40,41 ммоль/л, прямой 15,20 ммоль/л, непрямой 25,21 ммоль/л, АСТ 38,41 Ед./л, АЛТ 1,15 Ед./л, прокальцитонин 0,33 нг/мл .

На второй день был переведен в отделение кардиоревматологии для обследования, уточнения диагноза и лечения.

Отмечались умеренная слабость, одышка в покое, учащенное сердцебиение. Выраженная бледность кожных покровов. Ослабление пульсации в правой бедренной артерии и артерии тыла стопы справа. Набухание шейных вен и пульсация сосудов шеи. Аускультативно шумы над сонными, почечными артериями, брюшной аортой. Тоны сердца приглушены, ритмичные, АД 140/95 мм. рт. ст., ЧД 40 в минуту.

17.09.21 у ребенка появились выраженные боли в области сердца, ребенок стал беспокойным, АД повысилось до 210/100 мм. рт. ст. ЧСС 160 в минуту, на ЭКГ: признаки выраженной ишемии миокарда (выявлены депрессия ST в V4, V5-V6 на 4 мм, 1, II, элевация). Тропонин I в пределах нормы.

По результатам лабораторных и функциональных исследований: умеренная анемия, СОЭ 18 мм/ч, СРБ+++.

Клинический диагноз артериита Такаясу выставляется по следующим критериям: 1) дефицит пульса; 2) шум при аускультации сосудов, 3) разница в артериальном давлении при измерении на четырех конечностях более 10 мм рт. ст.; 4) артериальная гипертензия; 5) повышение уровня белков острой фазы воспаления.

В данном клиническом случае у ребенка через 8 недель после перенесенной COVID-19 появились признаки системного иммуновоспалительного ответа с развитием неспецифического аортоартериита с поражением сосудов брахиоцефального отдела, сонных артерий, коронарных артерий, сосудов почек [3].

Мальчик 6-ти лет в марте 2020 г. осмотрен педиатром по поводу лихорадки в течение 3 дней, болей в горле и астении, назначена антибактериальная терапия. Сохранялась высокая лихорадка с рвотой и поносом, появившимися на 4-е и 5-е сутки. На 6-е сутки от начала лихорадки появились эритематозная сыпь на спине и руках, гиперемия губ и конъюнктивы, ребенок был госпитализирован в больницу.

Лабораторные анализы показали количество лейкоцитов 10300/мм³ (нейтрофилы 88,6%, лимфоциты 7,1%), гемоглобин 11,3 г/дл, тромбоциты 1,49000/мм³, повышенный уровень печеночных ферментов (АСТ 73 ЕД/л, АЛТ 189 ЕД/л, ГГТ 128 ЕД/л), С-реактивный белок 13 мг/дл (N < 5), фибриноген (524 мг/дл, N=165–350), ферритин (612 мкг/л, N=30–400), прокальцитонин (5,05 мкг/л, N=0,02–0,06), гипоальбуминемия (2,7 г/дл) и гипонатриемия (124 мэкв/л).

Учитывая период пандемии COVID-19, у ребенка был проведен анализ на SARS-COV-2 мазком из носоглотки, получен отрицательный результат в двух определениях. Поскольку у пациента наблюдалось усиление напряжения и болей в животе, было проведено УЗИ брюшной полости и КТ. Обзорная рентгенограмма брюшной полости показала расширение желудка и увеличение газа в петлях подвздошной кишки. ЭхоКГ показало нормальные коронарные артерии, минимальный перикардиальный выпот и легкую митральную недостаточность.

На основании истории болезни (лихорадка продолжительностью более 5 дней, эритематозная сыпь, гиперемия губ и конъюнктивы) и результатов лабораторных исследований был предположен, а затем подтвержден диагноз - атипичная/неполная болезнь Кавасаки (детский мультисистемный воспалительный синдром) без поражения коронарных артерий.

В связи с ухудшением респираторных и абдоминальных состояний он был переведен в другую больницу. Мазок на SARS-COV-2 дал положительный результат. Рентгенограмма грудной клетки показала только усиленные бронховаскулярные признаки с двух сторон в околокорневых и паракардиальных областях. Учитывая сохраняющуюся боль в животе, отсутствие стула и газа в течение более 48 часов с момента поступления, была проведена новая рентгенография брюшной полости без контраста, выделившая подвздошно-ободочный метеоризм с множественными небольшими диффузными уровнями воздуха и жидкости. Боль в животе с вздутием и отсутствием дефекации были совместимы с паралитической кишечной непроходимостью, связанной с кишечной васкулопатией при болезни Кавасаки [4].

У пациента 57-ми лет в апреле 2020 года развилась одышка и кашель, с помощью ПЦР мазка из носоглотки поставлен диагноз COVID-19.

После успешного лечения в мае 2020 года пациент начал чувствовать усталость, появились боли в суставах кисти, запястья, колена и плеча. Боль прогрессивно усиливалась. Тошноты, рвоты, боль в животе, кровотечения из носа, кровь в стуле не наблюдалось. Злоупотребление алкоголем или наркотиками, переливание крови или прием препаратов железа отрицает.

По результатам лабораторных исследований: анемия (Hb 9,8 г/дл), повышен уровень сывороточного IgG (4049 мг/дл), ферритина (3275 нг/мл), СОЭ (66 мм/ч), АСТ (371 ед/л), АЛТ (246 ед/л), положительные результаты на антигладкомышечные, антимитохондриальные антитела, антитела к двухцепочечной ДНК. Картина вирусного гепатита (HAV-At-IgM, At HBsAg, At HBcAg, HBV-At-IgM, HCV-At) отрицательная.

УЗИ органов брюшной полости показало печень нормальных размеров с умеренно неоднородной паренхимой и слегка дольчатым контуром. Признаков расширения внутрипеченочных желчных протоков не было, кровоток по воротной вене гепатопетальный.

Пациенту был поставлен диагноз аутоиммунный гепатит, вызванный COVID-19. Учитывая последовательность событий при инфекции COVID-19 с последующим появлением утомляемости/артралгии, лабораторными данными: гипергаммаглобулинемия, гиперферритинемия, повышением активности печеночных ферментов (АСТ/АЛТ), антитела против гладких мышц, антитела против митохондрий и антитела против двухцепочечной ДНК. Биопсия печени не выполнялась ввиду клинической картины и серологических данных [5].

Пациент К., 1963 г.р., в анамнезе: ОНМК в ВББ 2018 г. (выписан без существенного неврологического дефицита). Перенесенный инфаркт миокарда (2004). Артериальная гипертензия 3 степени, риск 4. ХСН ФК2.

Отмечает ухудшение состояния с середины февраля 2021 г., после перенесенной коронавирусной инфекции (субфебрильная температура, боль в горле, снижение обоняния, легкий кашель, РНК вируса COVID-19 ПЦР +), лечился амбулаторно, симптоматика регрессировала в течение недели. Подчеркивает появление и нарастание ухудшений речи.

07.03.2021 г. в связи с выраженным ухудшением речи, нарушениями при глотании, появлением одышки и болей в грудной клетке была вызвана бригада скорой помощи, АД 170/100 мм рт. ст., доставлен в приемно-диагностическое отделение. Проведено КТ головного мозга и органов грудной клетки, с целью дифференциальной диагностики ОНМК и миастенией. РНК вируса COVID-19 ПЦР – отрицательно.

МРТ головного мозга с контрастированием 18.03.2021 без свежей очаговой симптоматики. Выписан 19.03.2021 с незначительными улучшениями в виде некоторого регрессирования нарушений речи.

22.03.2021 ввиду сохранения одышки, жалоб пациента на боли в грудной клетке вызвана бригада скорой помощи, снята ЭКГ, состояние расценено как острый коронарный синдром, доставлен в приемный покой. Во время нахождения в приемном покое у пациента произошла остановка дыхания, потеря сознания на фоне острой дыхательной недостаточности. Проведены интубация трахеи, восстановлено спонтанное дыхание. В последующем на рентгенограмме органов грудной клетки выявлен ателектаз правого легкого, пневмоторакс справа. Установлен дренаж, пневмоторакс разрешен, легкое расправлено. В последующем больной экстубирован, дыхание самостоятельное. Но сохранялось периодическое появление острой дыхательной недостаточности за счет обструкции дыхательных путей вследствие отсутствия кашлевого рефлекса. Сохранялись дизартрия, дисфагия, отмечалось появление анизокории.

31.03.2021 г. по стабилизации состояния перенаправлен в неврологическое отделение. Выставлен диагноз: миастения впервые выявленная. Генерализованная форма. В лабораторных исследованиях антитела к АХЭП 0,4 Ед/мл (референсные значения: 0,00-0,40 Ед/мл). Назначен курс иммунотерапии (внутривенное введение иммуноглобулина G, ГКС, АХЭС). Состояние пациента улучшилось, наросла сила дыхательной мускулатуры и мышц конечностей, наблюдался регресс дисфагии, назолалии [6].

При анализе вышеописанных случаев, можно предположить следующие патофизиологические механизмы развития ковид-ассоциированных аутоиммунных нарушений:

Вирус-индуцированная "дисрегуляцию" ("асинхронизацию") врожденного и приобретенного иммунитета, приводящая к гиперпродукции широкого спектра провоспалительных, противовоспалительных и иммунорегуляторных цитокинов, других медиаторов воспаления, а также, вероятно, широкого спектра аутоантител. Кульминацией иммунопатологического процесса при COVID-19 является так называемый синдром "цитокинового шторма” [7], который у детей может проявляться мультисистемным воспалительным синдромом или болезнью Кавасаки.

Нарушение регуляции синтеза интерферонов (ИФН) I типа, участвующих в иммунопатогенезе как COVID-19, так и иммуновоспалительных ревматических заболеваний. Развитие тяжелого COVID-19 ассоциируется с аутосомно-рецессивными дефектами нескольких генов с "потерей функции" (loss-of-function), участвующих в сигнализации ИФН I типа, и образованием нейтрализующих антител к ИФН-α2. Примечательно, что у четверти пациентов с системной красной волчанкой также определяются антитела к ИФН-α2 [7].

Некоторые из клеточных компонентов врожденного иммунитета, такие как моноциты/макрофаги и дендритные клетки, выполняют функцию постоянной проверки всех тканей с целью выявления собственных клеток, на которые они не будут реагировать, и чужеродных клеток, против которых будет запущен иммунный/воспалительный ответ. Иммуносупрессия, возникающая во время инфекции SARS-CoV-2, а также перераспределение клеток иммунной системы могут быть связаны с временным снижением этого сторожевого эффекта с возможностью потери толерантности к некоторым собственным антигенам [8].

Хорошо задокументировано, что триггеры окружающей среды, такие как вирусная инфекция (в частности ковид), возможно, приводят к активации врожденного и приобретенного иммунного ответа у генетически предрасположенных пациентов (включает полиморфизмы (HLA) и некоторые гены, отличные от HLA; влияние пола (чаще встречается у женщин); возраст (чаще встречается в репродуктивном возрасте из-за действия эстрогенов); семейный анамнез аутоиммунных заболеваний) [8]. Следовательно, можно подозревать, что генетически предрасположенные пациенты проявляют восприимчивость к вирусам, и это может привести к развитию быстрой аутоиммунной дисрегуляции, вызывающей гипервоспалительные аутоиммунные заболевания [9].

Помимо этого в начале заболевания может наблюдаться лимфопения, которая ближе к периоду реконвалесценции сменяется лимфоцитозом, такие скачки (неадекватное восстановление) иммунитета у людей с генетической предрасположенностью может также привести к развитию аутоиммунного заболевания.

Кроме того, гликопротеины на поверхности самого вируса имеют схожее строение с антигенами тканей человеческого организма (например, периферические нервы, мышечная ткань) и, соответственно, синтезируемые антитела действуют не только против антигена вируса, но и против организма человека, вызывая аутоиммунные состояния (такой механизм лежит в основе возникновения миастении гравис и других аутоиммунных заболеваниях нервно-мышечной системы).

Заключение.

В процессе детального анализа спектра клинических проявлений и иммунопатологических нарушений при COVID-19 стало очевидным, что инфекция SARS-CoV-2 сопровождается развитием широкого спектра экстрапульмональных клинических и лабораторных нарушений, некоторые из которых характерны для иммуновоспалительных ревматических заболеваний, а также других аутоиммунных и аутовоспалительных заболеваний человека. Среди основных механизмов возникновения можно выделить: дисрегуляцию врожденного и приобретенного иммунитета, нарушение синтеза интерферонов I типа, иммуносупрессию клеточных компонентов врожденного иммунитета, неадекватный иммунный ответ у лиц с генетической предрасположенностью, синтез аутоантител (антигенная мимикрия).

Список литературы

Волчкова Е.А., Легкова К.С., Топчий Т.Б. Коронавирусная инфекция в роли триггера аутоиммунного гепатита. Клиническое наблюдение. Терапевтический архив. 2022;94(2):259–264. DOI: 10.26442/00403660.2022.02.201374

Zamani, B., Moeini Taba, SM. & Shayestehpour, M. Systemic lupus erythematosus manifestation following COVID-19: a case report // J Med Case Reports 15, 29 (2021). DOI: 10.1186/s13256-020-02582-8

Саатова Г.М., Фуртикова А.Б., Алмазбекова Р.А., Асан кызы А., Маткасымова А.Т., Жантураева Б. Неспецифический аортоартериит (артериит Такаясу) у детей: описание случаев новой коронавирусной инфекции COVID-19 // Бюллетень науки и практики. - 2021. - №11. - С. 153-169.

Marco Cazzaniga, Lucia Augusta Baselli, Роландо Чимаз, Sophie Suzanne Guez, Raffaella Pinzani, Rosa Maria Dellepiane. SARS-COV-2 Infection and Kawasaki Disease: Case Report of a Hitherto Unrecognized Association // Front Pediatr. 2020 July 3;8:398. DOI: 10.3389/fped.2020.00398

Singh B, Kaur P, Maroules M. Autoimmune hepatitis - primary biliary cholangitis overlap syndrome triggered by COVID-19. EJCRIM 2021;8: DOI:10.12890/2021_002264

Григолашвили М.А., Муратбекова Ш.С., Бейсембаева М.Б., Хасанова Н.И., Мухатаева Т.А., Садыкова В.Р., Жабаева Л.И. НОВЫЕ СЛУЧАИ МИАСТЕНИИ ГРАВИС ПОСЛЕ ПЕРЕНЕСЕННОЙ COVID-19: ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ // Современные проблемы науки и образования. – 2022. – № 3. ; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31777 (дата обращения: 06.03.2023).

Насонов ЕЛ. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) и иммуновоспалительные ревматические заболевания. Клиническая фармакология и терапия. 2021;30(1):24-29. DOI: 10.32756/0869-5490-2021-1-24-29

Carlos A. Cañas. The triggering of post-COVID-19 autoimmunity phenomena could be associated with both transient immunosuppression and an inappropriate form of immune reconstitution in susceptible individuals // Medical Hypotheses, Volume 145, 2020, 110345, URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306987720325172 (дата обращения 06.03.2023).

Mantovani Cardoso E., Hundal J., Feterman D., Magaldi J. Concomitant new diagnosis of systemic lupus erythematosus and COVID19 with possible antiphospholipid syndrome. Just a coincidence? A case report and review of intertwining pathophysiology. // Clin. Rheumatol. 2020, 39(9), 2811–2815.

Код для цитирования: Скопировать