XV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2023

Цель исследования: Оценка морфологических особенностей печени, эпителия канальцев почек и миокарда, биохимическая основа при синдроме Рейе. Принципы лечения.

Задачи: Изучить механизмы развития синдрома Рейе с биохимической точки зрения. Изучить принципы лечения.

Синдром Рейе– острое неврологическое заболевание, возникающее у детей с вирусными инфекциями (например, – грипп, парагрипп, ветряная оспа и др.), в лечении которых был использован аспирин или другие производные салициловой кислоты.

Данная энцефалопатия стала редкостью и связана с патологическими особенностями, характеризующимися жировой дистрофией внутренних органов (микровезикулярный стеатоз) и митохондриальными аномалиями и биохимическими особенностями, соответствующими нарушению метаболизма митохондрий.

Этиология синдрома Рейе неясна, хотя это состояние обычно связано с вирусной инфекцией. Он не считается заразным. Прием ацетилсалициловой кислоты (аспирина) во время или после вирусного заболевания значительно увеличивает риск развития синдрома Рейе.

Синдром Рейе связан со многими вирусными инфекциями, в частности, с гриппом и ветряной оспой у детей. Классически проявляется изменением психического статуса, происходящее через несколько дней после респираторного заболевания. Проявления варьируются от летаргии до бреда, помрачения сознания, судорог и остановки дыхания. Синдром Рейе наблюдается почти исключительно у детей, которым давали аспирин для лечения лихорадочных заболеваний, вызванных гриппом и другими вирусами, и в этой ситуации важно использовать другие жаропонижающие средства, такие как нестероидные противовоспалительные препараты (на примере, ибупрофена). В конце 1980-х годов Холлом и Готье было проведено исследование, предназначенное для контроля предвзятости и устранения методологических проблем из предыдущих исследований. Они также обнаружил связь между синдромом Рейе и приемом аспирина: 88% случаев по сравнению с 17% контрольных, получавших аспирин во время начальной лихорадочной болезни. Именно эти исследования привели к принятию мер против использования салицилатов у детей. 

Рецидивирующий синдром Рейе встречается у детей с генетическими дефектами окисления жирных кислот, такими как дефицит карнитинпальмитоилтрансфераз I и II, карнитин ацилкарнитинтранслоказы, среднецепочечной и длинноцепочечной ацил-кофермент-дегидрогеназы А, множественной ацил-кофермент-дегидрогеназы А и длинноцепочечной L-3 гидроксиацил-кофермент А дегидрогеназа или трифункционального белка. Перечисленные энзимопатии проявляются рецидивирующей гипогликемией и гиперкетотической энцефалопатией. Наследуются по аутосомно-рецессивному типу.  Другие потенциальные врожденные нарушения обмена веществ, связанные с синдромом Рейе, включают дефекты цикла мочевинообразования (орнитинтранскарбамилаза, карбамилорнитинтрасфераза I) и некоторые органические ацидурии (глутаровая ацидурия I типа), дефекты дыхательной цепи и дефекты углеводного обмена (непереносимость фруктозы).

Многочисленные случаи острой энцефалопатии с ‘подобными Рейе’ признаками были задокументированы у детей с врожденными нарушениями метаболизма, включая нарушения митохондриального метаболизма, дефекты цикла мочевинообразования, дефекты окисления жирных кислот и другие нарушения внутриклеточного метаболизма. У большого числа детей, подвергшихся воздействию токсинов, таких как афлатоксин В1 и гипоглицин А, развились острые энцефалопатии и гепатопатии, идентичные синдрому Рейе. 

Остановимся на характеристике патогенеза.

При синдроме Рейе присутствуют два характерных явления: Повреждение митохондриальных структур с плеоморфизмом, дезорганизацией матрикса, пролиферацией гладкого эндоплазматического ретикулума и увеличением пероксисом; активность митохондриальных ферментов сильно снижается, но цитоплазматические ферменты не затрагиваются. Изменения сначала появляются в отдельных клетках печени, но могут распространиться на все гепатоциты. Выздоровление может быть полным к 5-7 дням. Хотя эти изменения наиболее заметны в клетках печени, аналогичные эффекты наблюдались в нейронах головного мозга и скелетных мышцах. По-видимому, существует блок бета-окисления жирных кислот (ингибирование окисления субстратов, связанных с NAB). Аспирин In vitro избирательно ингибирует митохондриальное окисление средне- и длинноцепочечных жирных кислот.

На основании клинических наблюдений и изучения моделей на животных было доказано участие различ­ных ферментов митохондрий в патогенезе синдрома Рея.

В эксперименте на культуре фиб­робластов продемонстрирована способность продуктов распада АСК – гидроксигиппурата, гентизата – ингибировать процесс β-­окисления длин­ноцепочечных жирных кислот как в клетках пациентов, перенесших синдром Рея, так и в контрольной культуре.

При этом клетки пациентов с синдромом Рея более чув­ствительны к таким воздействиям. Инги­бирование окислительного фосфорилирования и β-­окис­ления длинноцепочечных жирных кислот приводит к их накоплению в ткани печени и формированию микро­ везикулярного стеатоза. Наряду с нарушением β-­окисления жирных кислот, снижение уровня свободного ацетил­-КоА приводит к на­ рушению активности пируваткарбоксилазы, что клинически проявляется в гипогликемии. У пациентов с синдромом Рея в цикле трикарбоно­вых кислот можно наблюдать снижение активности малатдегидрогеназы­ и сукцинатдегидрогеназы, уменьшение цитохромоксидазы дыхательных цепей.

Нарушения в орнитиновом цикле синтеза мочевины имеют в основе, два возможных механиз­ма: 1) блок на стадии орнитинкарбамоилтрансфера­зы вызванный уменьшением или отсутствием фермен­тативной активности, что наблюдается при «наслед­ственном» типе синдрома Рея; 2) селективные повреж­дения мембран и ферментов митохондрий, участвующих в метаболизме аммиака, что характер­но для «приобретенного» типа этого синдрома. Напри­мер, установлено, что вирусы гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций снижают активность карбамоилфосфатсинтетазы I.

Нарушения цикла синте­за мочевины приводят к повышению в крови концент­рации аммиака (гипераммонимией), глутамина и аланина, сопровождается появлением следующих симптомов: тошнота, повторяющаяся рвота, головокружение, судо­роги, потеря сознания, отёк мозга.

Синтез пиримидиновых нуклеотидов. При нарушении активности орнитинкарбамоилтрансфера­зы митохондрии не способ­ны утилизировать карбамоилфосфат, он поступает в ци­тозоль, где используется как субстрат для синтеза пири­мидиновых нуклеотидов (вследствие активации карба­моилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и выведению их с мочой. Развивается вторичная оротовая аци­урия.

Классический синдром Рея в среднем манифестирует через 3 суток после перенесенной вирусной инфекции, хотя этот период может колебаться от 12 ч до 21 дня. При ветряной оспе дебют синдрома приходится на 4-5 день сыпи. Обязательным симптомом является рвота. Как правило, она носит многократный характер. Через 24-48 ч после начала рвоты отмечаются изменения в поведении ребенка, варьирующие от раздражительности и необычного возбуждения до заторможенности и сонливости. Ребенок перестает разговаривать, не хочет есть и пить, контакт с ним затруднен. Достаточно быстро больной перестает ориентироваться в окружающей обстановке и во времени, возникает делирий. Эти состояния сопровождаются гипервентиляцией. Затем ребенок впадает в кому, которая вначале имеет интермиттирующий тип и продолжается не более 3 ч, а потом может длиться от 1-4 суток до нескольких недель. В последней стадии синдрома возникает остановка дыхания.

Атипичный синдром Рея имеет аналогичную клинику, но дебютирует обычно в первые 5 лет жизни. Зачастую он формируется на фоне врожденных метаболических нарушений. В основном синдром Рея любого типа отличается быстрым прогрессированием и без интенсивного лечения приводит к смерти. В отдельных случаях может иметь место легкое течение и самопроизвольная остановка прогрессирования симптомов.

Лечение синдрома Рейе:

В первом этапе лечение направлено на уменьшение отека головного мозга, для этого вводят 10-15% раствор альбумина, гипертонический раствор кальция хлорида, магния сульфата, маннитол, глюкокортикоиды.

На втором этапе на ликвидацию гипогликемии используют 10-15% растворы глюкозы.

В третий этап проводят дезинтоксикацию, коррекцию водно-электролитных и метаболических нарушений.

В четвертом этапе широко используются гепатопротекторы (легалон, лохеин, эссенциале, эплир, маскар)

В дополнении лечения проводится вспомогательная терапия (L-карнитин, витамин Е, аскорбиновая кислота, тиамин)

Также возможно проведение гемосорбции, гемодиализа, перитониального диализа, а в тяжелых случаях - трансплантация печени.

Выражаем благодарность в помощи при подготовке:

к.м.н. Павловой М.М., доц. Бучневой Н.В.

Литература:

Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина», Руинина Е.А., Густов А.В., Смирнов А.А., Логанова А.Г.

Джон Э. Беннетт, доктормедицинских наук, в книге Манделла, Дугласа и Беннетта "Принципы и практика инфекционных заболеваний", 2020 год

Robert M. Kliegman MD, in Nelson Textbook of Pediatrics, 2020

J.K. Aronson MA, в книге Мейлера "Побочные эффекты лекарств", 2016

Код для цитирования: Скопировать