XV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2023

БАВ (гериценоны и эринацины), содержащиеся в экстракте Ежовика Гребенчатого, вызывают усиление каскада биохимических реакций в нервной ткани. NGF связывается с двумя классами рецепторов: LNGFR и TrkA. Оба они связаны с нейродегенеративными патологиями. Действие NGF на нейрон осуществляется через контакт лиганд полипептидов, низкоаффинным рецептором p75 и тирозинкиназными рецепторами следующих типов:

1)Тrk-A,

2)Тrk-B,

3)Тrk-C,

Все остальные функции осуществляются путем взаимодействия с тирозинкиназными рецепторами.

Процесс взаимодействия NGF с рецепторами недостаточно изучен, и этот вопрос остается дискутабельным: один нейротрофин может соединяться не только со специфичным для него рецептором, но и контактировать с другими типами тирозинкиназных рецепторов, осуществляя систему рецепторных перекрытий. Активность процесса перекрытий зависит как от этапа развития индивидуума (эмбриональный или постнатальный период), так и от состояния внутренней среды организма.

Данная группа рецепторов опосредует сигнал от ряда эндогенных веществ, включающих: инсулин, эпидермальный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF). Структуры данных рецепторов сформированы одной полипептидной цепью, которая пронизывает цитоплазматическую мембрану, образуя три домена: лигандсвязываюший экстрацеллюлярный, трансмембранный и интрацеллюлярный. При контакте NGF с рецептором происходит аллостерическое изменение тирозинкиназной активности в цитоплазматическом домене рецептора, последующее включает в себя перекрестное фосфорилирование множественных остатков тирозина, двух рецепторных субъединиц внутри интрацеллюлярного домена. Этот процесс является сигналом к началу связывания других внутриклеточных белков, тирозиновые остатки которых фосфорилируются рецептором и таким образом активируются.

Специфичность клеточного ответа детерминируется специфичными для определенной клетки комбинациями белков, которые присоединяются к рецепторам.

Нейротрофины запускают механизм, который регулирует клеточный рост и дифференцировку посредством активации каскада протеинкиназ, известных как митогенактивируемые протеинкиназы (mitogen activated protein kinas — MAP kinase pathway). Активация этого пути инициируется фосфорилированием тирозинов белка Grb2, содержащего SH2- и SНЗ-домены (sre homology region). В конечном итоге ряда каскадных реакций, фосфорилируемая МАР-киназа проходит через ядерную мембрану и в ядре фосфорилирует различные факторы транскрипции гена. Возникающие изменения транскрипции гена инициируют процессы пролиферации, дифференцировки и поддержания жизнеспособности нейрона.

Тrk А, благодаря P75 имеет высокий аффинитет к NGF, при связывании с ним фосфорилирует как себя, так и другие белки, входящие в состав сигнальных путей MAPK. Комбинация NGF и Trk A может ингибировать апоптотические белки, способствовать дифференцировке нейронов и росту аксонов путем активации сигнальных путей PI3K/MAPK/PLC.

Связывание нейротрофина приводит к фосфорилированию фосфолипазы С (PLC) с помощью Trk A. Это фосфорилирование активирует PLC, катализирующую распад липидов на диацилглицерол и инозитол-3-фосфат.

Диацилглицерол может косвенно активировать PI3-киназу или несколько протеинкиназ C (PKC), в то время как инозитол-3-фосфат способствует освобождению кальция из внутриклеточных депо.

Через MAPK каскад передает сигнал от клеточной поверхности к ядру, тем самым влияя на экспрессию генов.

Тrk В активирует М-тор киназу, в результате чего приводит к повышению трансляции и синтезу белка. В то же время, Тrk В активирует стеролрегуляторный фермент, и происходит синтез ферментов липогенеза и холестериногенеза. Также через активацию МАP киназ происходит активация (AP1) Активаторного белка 1, в результате чего повышается выработка циклина-D, а следовательно, и циклинзависимых киназ, которые в свою очередь приводят к С-клеточной пролиферации.

Trk C опосредует передачу сигналов NT3 через путь PI3K/AKT, тем самым повышая выживаемость клеток и предотвращая апоптоз. 

После связывания лиганда, TrkC аутофосфорилирует остатки тирозина в своих цитоплазматических доменах. Регуляторные субъединицы фосфоинозитид-3-киназ содержат SH2-домен, который позволяет им узнавать и связывать остатки фосфотирозина TrkC, в результате чего происходит синтез фосфатидилинозитол-3-фосфатов.

P75 (LNGFR) Рецептор фактора роста нервов с низким аффинитетом является одним из двух типов рецепторов для нейротрофинов и принадлежит к надсемейству рецепторов TNF, который стимулирует выживание и дифференцировку нейронов. P75 рецептор увеличивает аффинность Trk А к NGF, а также уменьшает вызванную лигандом убиквитинацию рецепторов и задерживает их интернализацию и деградацию, но при ослабленном взаимодействии Р75 с TrkA может привести к апоптозу клетки в присутствии NGF. Нейротрофины синтезируются в незрелой форме, а в дальнейшем трансформируются за счёт расщепления протеазами. Незрелые нейротрофины специфичны только для P75 рецепторов, а процессированные всё также могут связываться с данным рецептором, но уже с более низкой аффинностью.

Заключение

Таким образом, такие биологически активные вещества как гериценоны и эринацины способствуют усилению выработки NGF белка, который своим действием приводит к повышению жизнеспособности нейронов и способствует созданию новых нейронных сетей, препятствуя апоптозу, реализация которых осуществляется через низкоаффинный рецептор P75 (LNGFR) и различные тирозинкиназы.

Список литературы:

https://cyberleninka.ru/article/n/neyrotroficheskie-faktory-perspektivy-primeneniya-v-klinicheskoy-nevrologii

https://europepmc.org/article/pmc/pmc7893124#bib37

https://www.nature.com/articles/s41598-021-85972-2

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5987239/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6982118/

Код для цитирования: Скопировать