XV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2023

Введение

Вопросы увеличения продолжительности жизни чрезвычайно актуальны для человечества. К сожалению, немногим удается достичь видового биологического предела жизни. Ранее долгожителем считался человек, перешагнувший девяностолетний рубеж. В настоящий момент учитывается возраст 100 лет и более. Информация о точном количестве длительно живущих людей отсутствуют по причине некорректного учета их в разных странах мира. По данным довольно авторитетной экспертной организации «Группа геронтологических исследований» возрастные эксцессы документально подтверждены в 1700 случаях супердолгожительства (возраст 110 и более).

В общей своей массе человечество пока лишь говорит о перспективах увеличения средней продолжительности жизни. Одновременно с этим ученые регистрируют постарение населения и увеличение возраст-ассоциированных заболеваний. Особенно важной задачей в этих условиях становится улучшение качества жизни, она должна быть активной, плодотворной и здоровой. Обе эти проблемы связаны между собой и могут быть решены с пониманием причин и механизмов старения. Ученые всего мира прикладывают немало усилий для разработки мероприятий, повышающих не только жизнеспособность человечества, но и обеспечивающих активное долголетие человека.

Цель исследования

На основе имеющихся в свободном доступе научных работ выявить общность механизмов естественного биологического старения, раннего старения, прогерий и прогероидных синдромов.

Материал и методы исследования

Проведен анализ литературных источников. Использованы работы, размещенные в научной электронной библиотеке eLIBRARY.RU и PubMed.

Результаты исследования и их обсуждение

Старение - заключительный этап онтогенеза.Возрастные изменения закономерно возникают в ходе развития особи и начинаются они задолго до старости на молекулярном, клеточном и субклеточном уровнях организации организма. Формирующиеся при этом тканевые дегенеративные явления постепенно вызывают деструкцию всех органов и систем, снижая и истощая их функциональные резервы, приводят к нарастающему сокращению приспособительных возможностей организма. Естественные возрастные процессы старения изучают геронтологи. Ученые пытаются развивать методы антистарения, которые могут исключить эти механизмы или замедлить их влияние на организм [1].

Единого представления о механизмах биологического старения нет. В литературе встречается около десятка основных теорий и обсуждается множество их вариантов.

Теория свободных радикалов. Авторы Д. Харман и Н.М. Эмануэль считают, что свободно радикальный механизм является главной причиной повреждения клетки и приводит к истощению ее пролиферативного потенциала. Ученые предположили, что образование активных форм кислорода происходит в митохондриальных биохимических процессах. В последующем теория трансформировалась в митохондриальную. В своих работах Д. Харман предлагает при помощи медикаментозных и пищевых антиоксидантов, принимаемых с раннего детства, продлить жизнь на несколько лет. В настоящее время существует несколько вариантов теорий, которые также связывают старение с оксидантным стрессом [2,3].

Молекулярно-генетическая теория, созданная А. Вейсманом, рассматривает старение как первичное изменение генетического аппарата клетки. Автор обратил внимание на тот факт, что в живой системе одноклеточных нет признаков старения. Появление половых клеток в многоклеточном организме сопряжено с процессом старения. Это эволюционно запрограммированный итог, а следовательно, преодолеть этот барьер невозможно.

Теломерная теория Хейфлика и теория маргинотомии Оловникова по сути являются логичным продолжением молекулярно-генетической гипотезы и объясняют старение укорочением теломер при делении. Теломер ограничивает пролиферативный потенциал клетки, является «счетчиком» числа делений и, соответственно, продолжительности жизни любой клеточной популяции.

Центросомная теория. Дж. В. Ткемаладзе. Ученый опровергает теломерный механизм старения и вообще не рассматривает участие генетического аппарата клетки в процессе. Аргументирует он это тем, что в клонировании можно использовать соматические, а не половые клетки. Счетчиком количества делений в клетке он считает другие субклеточные структуры - центриоли. Центриоли контролируют формирование цитоскелета. Потеря цитоскелета сопряжена с гибелью клетки [4].

Теория апоптоза. По мнению академика В.П. Скулачева причина старения кроется в реализации программы клеток на самоуничтожение. С возрастом клеточная самоликвидация прогрессирует. Многие исследователи предлагают рассматривать апоптоз как маркер преждевременного старения. Изучаются причины, активирующие феномен – температурный фактор, токсический компонент, в том числе и бактериальные токсины, свободные радикалы, УФ-излучение.

Теория бактериальной интоксикации организма сформулированная И.И. Мечниковым рассматривает старение как результат хронической интоксикации продуктами бактериального обмена. Участвует в этом как патогенные микроорганизмы, так и естественная микробиота.

Элевационная теория. Геронтолог М.В. Дильман считает, что старение связано с нарушением регулирующей функции гипоталамуса. С возрастом она снижается, что вызывает расстройство взаимодействий между нервной системой и периферическими железами, и приводит к уменьшению функциональных возможностей различных систем организма.

Иммунная теория связывает старение с появлением возрастного иммунодефицита и напряжением адаптации к биологическим факторам внешней природы.

Существует теория ошибочного старения, согласно которой вследствие спонтанных или спровоцированных мутаций генома нарушается работа репарационных механизмов.

Учитывая все возможные перечисленные процессы, предлагается рассматривать основные механизмы старения.

Возрастное исчерпание генетического кода, которое связано с нарушением работы теломер или центриоли.

Повреждение генетического аппарата клетки под влиянием внешних факторов. Воздействие вредных веществ окружающей среды может укоротить ожидаемую продолжительность жизни даже среди людей с самым лучшим набором генов.

Энергетическая дисфункция митохондрий клеток.

Чрезмерная активация механизмов свободно-радикального окисления и нарастающая недостаточность системы антиоксидантов.

Сверхадаптация, хроническое адаптивное напряжение и, как следствие, дезадаптация.

Нарушения в системе иммунобиологического надзора.

Увеличение массы тела. Возрастная полнота является результатом инволюционных процессов и одновременно ускоряет их развитие. Дефицит массы тела тормозит пластические и энергетические механизмы.

Гормональный дисбаланс.

Механизмы деструкции коллагена.

Человек находится в условиях постоянного действия внешних факторов, их невозможно отменить или выключить. Внутренняя среда чутко реагирует на эту агрессию. Организм может не справиться с напряжением адаптивных возможностей, ускоряются процессы старения и развиваются возраст-ассоциированные заболевания. Универсальный механизм физиологического старения - это мультифакторный биологический процесс, неизбежно затрагивающий каждого человека. Это непрерывное развитие изменений в организме, имеет естественное начало и подразумевает постепенное формирование характерных старческих изменений.

Возможен и патологический вариант, когда происходит ускорение темпа старения и резкое снижение компенсаторных возможностей организма.

Прогрессивному старению способствует ряд экзогенных факторов, закономерно приводящих к преждевременному износу морфологических структур тканей. Внешние влияния — это экологическая обстановка, образ жизни, нарушение питания, вредные привычки, стрессы, сбой естественных биоритмов [5].

Существенное значение отводится и эндогенным факторам, которые негативно влияют на генетические и эпигенетические механизмы клетки, на скорость укорочения теломер. Они могут иметь приобретенный характер (аутоинтоксикация, воздействие свободных радикалов, аутоиммунные процессы, эндокринные нарушения, патология выделительных систем) или даже быть генетически обусловлены. В этом случае говорят о преждевременном старении или прогероидном синдроме (от греч. progērōs– преждевременно состарившийся).

К прогериям относят группу редчайших наследственных заболеваний, при которых темпы старения увеличены во много раз. Прогрессивное старение проявляется у таких больных не только внешними признаками, но и высокой скоростью формирования деструктивной патологии внутренних органов и систем в детском и молодом возрасте. При некоторых синдромах центральная нервная система, а следовательно, и способность заниматься многими повседневными занятиями, остаются в основном незатронутыми. Однако ряд тяжелых прогерий вызывает необратимые процессы в ЦНС. Классифицируют детские и взрослые прогерии [6].

Научный интерес к прогероидным синдромам появился полтора столетия назад. Единичные случаи заболеваний задокументированы и описаны врачами Д. Хатчинсоном, Г. Гилфордом, К. Вернером с интервалом в 20 лет и известны сейчас как детская прогерия и прогерия взрослых. В настоящее время известно около десяти различных видов прогерий и сегментарных прогероидных синдромов и зафиксировано порядка 350 случаев заболевания. Понимание причин и изучение патогенеза патологии стало возможно только после развития генетических исследований.

Прогероидные ламинопатии

Ламинопатии – это различные заболевания, где ведущим патогенетическим моментом являются мутации в гене ламина (LMNA). К ним относятся мышечная дистрофия Эмери–Дрейфуса, дилатационная кардиомиопатия с нарушением атриовентрикулярной проводимости, синдром Малуфа, семейные липодистрофии, болезнь Шарко–Мари–Тута и другие тяжелые заболевания. Некоторые мутации в ламине вызывают прогерии. Нарушения в клеточном геноме приводят к накоплению в клетке аномального белка прогерина и характеризуются как нестабильность ядерной оболочки, «спутывание» гетерохроматина, нарушение экспрессии генов [7].

В группе прогероидных ламинопатий синдром Хатчинсона–Гилфорда (HGPS) имеет наиболее ярко выраженные клинические проявления патологии. HGPS — это довольно редкая, но неизменно фатальная форма прогерии. Заболевание имеет аутосомно-рецессивный тип наследования и встречается у одного ребенка из 4-8 миллионов. Количество больных детской прогерией насчитывает полторы сотни случаев по всему миру. HGPS в полтора раза чаще встречается у мальчиков. Как правило, это заболевание не передается по наследству, поскольку пациенты не доживают до детородного возраста. Генетические исследования показывают, что периодическая аутосомно-доминантная мутация оплодотворяющей яйцеклетки или спермы является наиболее возможной формой наследования. Здоровые пациенты никогда не передают его своим потомкам, поскольку он является генетически доминантным. К настоящему времени отмечено только два случая, когда здоровые родители являются носителями мутированного гена LMNA, являющегося причиной прогерии у потомства [8,9].

Клинические данные показывают, что пациент с прогерией выглядит нормально при рождении, и диагноз обычно не устанавливается до второго года жизни, хотя некоторые особенности, такие как острый нос и цианоз лица (из-за недостаточной оксигенации крови, цвет лица становится сине-фиолетовым) свидетельствуют о наличии заболевания при рождении. В дальнейшем начинаются атрофические процессы в коже и подкожной клетчатке (сухая морщинистая кожа с участками истончения и нарушениями пигментации, отсутствие подкожно-жирового слоя). Снижается масса тела и замедляется рост ребенка. Для этого заболевания характерно уменьшение лицевой части черепа, микрогнатия, липодистрофия, генерализованная остеодисплазия, алопеция, гипоплазия половых органов, помутнение хрусталика, атеросклероз. Патология системы кровообращения является основной причиной смертности больных. Больные редко доживают до 25-27 лет [10].

Два других синдрома с генными мутациями LMNA - мандибулоакральная дисплазия с липодистрофией типа А и В имеют внешние проявления схожие с прогерией Хатчинсона–Гилфорда: маленький лицевой череп, заостренный нос, дистрофические и атрофические изменения в дерме и ее придатках. Однако эти заболевания имеют более выраженные последствия со стороны соматической патологии: тяжелые нарушения углеводного и липидного обмена, скелетные аномалии, быстро прогрессирующая гломерулонефропатия. Крайне редко встречается еще одна форма прогероидных ламинопатий - рестриктивная дермопатия. Но при этой мутации ламина темпы накопления аномального белка прогерина настолько велики, что патология начинает проявляться уже во время внутриутробного периода. Задержка развития плода в большинстве случаев заканчивается мертворождением. Остальные новорожденные погибают в первые дни жизни от респираторной недостаточности.

Неонатальный прогероидный синдром

Описана и более тяжелая прогерия – это синдром Видемана–Раутенштрауха или неонатальный прогероидный синдром. При этом аутосомно-рецессивном заболевании мутации в гене POLR3A изменяют активность РНК-полимеразы и нарушают биосинтез белков клетки. Синдром проявляется задержкой роста в антенатальном и постнатальном периодах, низкой массой тела при рождении, псевдогидроцефалией, липодистрофией. Дети уже при рождении имеют специфический внешний вид, который по мере взросления ребенка не изменяется - сухая морщинистая кожа, выраженные вены на голове, характерное птичье лицо. Заболевание сопровождается гиперпролактинемией, гипотиреозом, различными аномалиями скелета – дисплазия тазобедренных суставов, контрактуры суставов, искривления позвоночника. Данная наследственная патология подтверждена генетическими исследованиями в 15 случаях заболевания. Средняя продолжительность жизни больных составляет всего 6 лет.

RecQ-ассоциированные прогероидные синдромы

Еще одна группа прогерий связана с несколькими мутациями генов RecQ, которые вызывают ускоренное укорочение теломер, геномную и хромосомную нестабильность и нарушение гомеостаза стволовых клеток. Описаны и изучены синдром Вернера, синдром Блума, синдром Ротмунда–Томсона.

Синдром Вернера имеет наиболее ярко выраженные проявления раннего старения у подростков и молодых людей, поэтому его часто называют прогерией взрослых. В основе заболевания лежит мутация в гене WRN из семейства RecQ (описано более 80 различных мутаций), которая обуславливает генетически детерминированную нестабильность хромосом, нарушения репликации и репарации ДНК. В мировой клинической практике синдрома Вернера диагностируется у одного пациента на 1 –10 миллионов новорожденных, однако наибольшая распространенность отмечается в Японии – 1:100 000. Заболевание манифестирует в период полового созревания. Кроме характерных внешних признаков ускоренного старения (маскообразное лицо, клювовидный нос, выступающий подбородок, раннее появление седых волос, алопеция), человек уже к 20 годам имеет большой список старческих патологий (катаракта и гипогонадизм, склеродермия, сахарный диабет, артериальная гипертензия, нарушения фосфорно-кальциевого обмена). Генетическая нестабильность клеток способствует развитию неопластических процессов (рабдомиосаркома, злокачественная фибринозная гистиоцитома, лейомиосаркома, фолликулярный рак щитовидной железы, меланома и менингиома). Злокачественные новообразования у пациентов с синдромом Вернера встречаются в 50 раз чаще и вместе с острой сердечной недостаточностью являются основной причиной смертности больных в возрасте 45-50 лет [11].

Синдром Блума или врожденная телеангиэктатическая эритема - редкая форма сегментарной прогерии также характеризуется высокой предрасположенностью к злокачественным новообразованиям в молодом возрасте (до 30 лет). Отличительной особенностью заболевания является изменения пигментации кожи, включая появление гипо- и гиперпигментированных участков, пятен и родинок. На лице под воздействием солнечных лучей развивается характерная телеангиэктазия в форме «бабочки». Помимо этого, у больных имеется тяжелый иммунодефицит, но выраженной соматической патологии как при синдроме Вернера нет. Пациенты редко доживают до 50 лет. Наиболее часто синдром Блума встречается среди евреев-ашкенази (1 случай на 48 000 новорожденных).

Синдром Ротмунда–Томсона или врожденная пойкилодермия тоже проявляется нарушениями пигментации: дисхромия, телеангиэктазии, эритематозные пятна на лице, шее, ушных раковинах, ягодицах, дорсальных поверхностях кистей и стоп. Внешняя симптоматика сходна с другими прогероидными синдромами, но проявляются рано – в первые месяцы после рождения. Большинство детей слепнут к 10 годам вследствие двусторонней катаракты. Предрасположенность к ЗНО у больных также высока (до 30%).

Сегментарные прогероидные синдромы, связанные с нарушением репарации ДНК.

Выделяют еще одну группу сегментарных заболеваний, где патология возникают вследствие мутации некоторых генов, участвующих в эксцизионной репарации нуклеотидов. Прогероидные симптомы у больных появляются на 1-2 году жизни и достигают максимума к пубертату и характеризуются высокой степенью фотосенсибилизации. Средняя продолжительность жизни больных составляет 20 лет.

Прогрессирование пигментной ксеродермы вызывает развитие доброкачественных и злокачественных эпителиальных опухолей кожи, слизистой оболочки полости рта, опухолей центральной нервной системы и внутренних органов. У больных крайне быстро развиваются необратимые процессы в ЦНС, которые приводят к дефектам интеллекта, нейропатии, потере слуха. При синдроме Коккейна риски возникновения неопластических процессов не велики, но часто развиваются тяжелая сердечно-сосудистая и почечная недостаточность.

Трихотиодистрофия - крайне редкое и недостаточно изученное наследственное заболевание из группы RecQ-ассоциированных прогероидных синдромов. Помимо подобных внешних проявлений имеет отличительную особенность - «тигровый хвост». Это ломкие волосы с характерным чередованием темных и светлых полос.

Кроме перечисленных заболеваний описано еще несколько других малоизученных синдромов с признаками преждевременного старения.

Этиотропная и патогенетическая терапия прогерий и прогероидных синдромов на данный момент пока невозможна. Больным доступна лишь палиативная помощь. Прогерии - это летальные заболевания. Используются только симптоматическая и поддерживающая терапии.

Заключение

Вполне понятно стремление человечества к продолжительной жизни и активному долголетию. Зная факторы и понимая механизмы старения, можно добиться возможности доживать до видового предела с минимальными потерями качества жизни. Изучение прогерий поможет исследовать патогенез возрастных изменений, даст представление о процессе старения как на клеточном, так и на организменном уровне. Для исследования молекулярных основ этих редких генетических нарушений учеными создаются различные экспериментальные модели. Полученные данные помогут разработать методы терапии прогерий, которые могут стать основой для лечения возраст-ассоциированных заболеваний.

Поскольку прогерия является чрезвычайно редким заболеванием, текущих исследований недостаточно, чтобы понять точную природу заболевания и обеспечить какое-либо окончательное излечение. Еще предстоит ответить на множество вопросов и решить ряд проблем. Но стоит учитывать, что прогероидные синдромы не являются точной моделью ускоренного старения.

Очевидно, что механизмов старения много и не может быть одного решения проблемы. Это комплекс мер, который должен разрабатываться с учетом предполагаемых факторов, целая стратегия здорового образа жизни: улучшение экологической ситуации, профилактика, своевременное выявление и адекватная терапия различных возрастных форм патологии, антиоксиданты, сбалансированное питание, контроль веса.

Список литературы

Ахметова С.В., Жаналина Г.А., Шинтаева Н.У., Алданова Ж.А. Патогенез процессов старения // Медицина и экология. 2019. № 3(92). С. 17-24.

Тюзиков, И. А. Окислительный стресс как ключевой механизм старения: патофизиологические механизмы и SMART-диагностика // Вопросы диетологии. 2017. Т. 7. № 1. С. 47-54. DOI 10.20953/2224-5448-2017-1-47-54.

Максимов С. А. Темпы старения и антиоксидантный статус работающих в условиях производственного воздействия ксенобиотиков // Бюллетень сибирской медицины. 2007. №2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tempy-stareniya-i-antioksidantnyy-status-rabotayuschih-v-usloviyah-proizvodstvennogo-vozdeystviya-ksenobiotikov (дата обращения: 15.02.2023).

Чичинадзе К. Н., Ткемаладзе Дж. В. Центросомная гипотеза клеточного старения и дифференциации // Успехи геронтологии. 2008. Т. 21. № 3. С. 367–371.

Прошкина Е. Н., Соловьев И. А., Шапошников М. В., Москалев А. А. Ключевые молекулярные механизмы старения, биомаркеры и потенциальные интервенции // Молекулярная биология. 2020. Т. 54. № 6. С. 883-921. – DOI 10.31857/S0026898420060099.

Монахова, М. А. Генетические и эпигенетические механизмы старения / М. А. Монахова, Н. И. Акимова, З. Г. Кокаева // Бюллетень Московского общества испытателей природы. Отдел биологический. – 2018. – Т. 123, № 2. – С. 3-13. – EDN YXHRZY.

Мутации гена LMNA как причина синдромальной низкорослости у пациентов с прогерией Хатчинсона-Гилфорда и атипичным прогероидным синдромом / Ю. В. Тихонович, Е. Е. Петряйкина, И. Г. Рыбкина [и др.] // Достижения науки в практику детского эндокринолога : Конференция по орфанным заболеваниям и детским эндокринным заболеваниям с международным участием, Москва, 04–05 декабря 2021 года. – Москва: ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, 2021. – С. 59-60. – EDN JTCKFQ.

Ahmed, M.S., Ikram, S., Bibi, N. et al. Hutchinson–Gilford Progeria Syndrome: A Premature Aging Disease. Mol Neurobiol 55, 4417–4427 (2018). https://doi.org/10.1007/s12035-017-0610-7

Бучинская Н. В., Ахенбекова А. Ж., Бугыбай А. А., Костик М. М. Прогерия (синдром Хатчинсона - Гилфорда): обзор литературы и клинический случай / // Вопросы современной педиатрии. – 2022. – Т. 21, № 3. – С. 253-264. – DOI 10.15690/vsp.v21i3.2431. – EDN GFOQLX.

Тальникова, Е. Е. Прогерия детского возраста // Бюллетень медицинских интернет-конференций 2014. Т. 4. № 5. С. 494.

Малыгина Н. А. О генетических аспектах старения, возрастной патологии и долголетия // Вестник РГМУ. 2011. №6. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/o-geneticheskih-aspektah-stareniya-vozrastnoy-patologii-i-dolgoletiya (дата обращения: 17.02.2023).

Код для цитирования: Скопировать