XV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2023

Введение. Система гемостаза – это биологическая система, обеспечивающая, с одной стороны, сохранение жидкого состояния циркулирующей крови, а с другой – предупреждение и купирование кровотечений [1]. 

 

В патологии человека расстройства гемостаза занимают важное место, так как являются одной из частых форм типовых нарушений функциональных систем организма и характеризуются чрезвычайно высокой потенциальной опасностью. Гемостаз обеспечивает баланс между прокоагулянтными и антикоагулянтными механизмами и осуществляется тремя взаимодействующими между собой функционально-структурными компонентами:

– стенками кровеносных сосудов (в особенности их эндотелиальной выстилкой и субэндотелием);
– клетками крови (в первую очередь тромбоцитами);
– плазменными ферментными (протеолитическими) системами:
 свертывающей,
 плазминовой (фибринолитической),
 калликреин-кининовой,
 комплемента.

У многих пациентов с COVID-19 наблюдаются нарушения гемостаза, которые повышают риск развития ДВС-синдрома (диссеминированного внутрисосудистого свертывания) и коагулопатии. ДВС-синдром – серьезное заболевание, связанное с чрезмерной стимуляцией системы свертывания крови, что приводит к образованию микрососудистого тромбоза, который связан с повышенным риском кровотечения с гиперфибринолизом и даже органной недостаточностью.

Коронавирусная инфекция 2019 года (COVID-19) – это заболевание, вызываемое вирусом SARS-CoV-2 – новым штаммом РНК-вирусов, одним из бета-коронавирусов. COVID-19 способствует дыхательной недостаточности и ОРДС (острому респираторному дистресс-синдрому) — воспалению легких, которое приводит к острой гипоксемической дыхательной недостаточности. Предварительные результаты показывают, что у пациентов, пострадавших от COVID-19, наблюдаются различные нарушения гемостаза: тромботические осложнения, в отдельных случаях кровотечения, что является основной причиной смерти [2]. Более того, риск тромботических осложнений также может быть повышен в результате избыточной воспалительной реакции, сопутсвующих заболеваний и различных факторов риска. Важно понять механизмы действия вируса на систему свертывания крови и разработать эффективное лечение, предотвращающее опасные последствия заболевания [3]. 

Отклонения в параметрах гемостаза на фоне COVID-19

В отчетах о гистопатологии и клинических случаях COVID-19 описано большое количество тромботических эпизодов, и было высказано предположение, что инфекция может представлять важный фактор риска тромбоза [4]. Описаны как венозный тромбоз (тромбоз венозного синуса и тромбоз глубоких вен), так и артериальный тромбоз, (инфаркт миокарда и инсульт, тромбоз легочной артерии) у пациентов с COVID-19. В случаях микротромбоза легких повреждение эндотелиальных клеток приводит к гиперактивации тромбоцитов, агрегации и образованию тромба. Это может привести к увеличению потребления тромбоцитов, истощению мегакариоцитов, тромбоцитопении.

У многих пациентов с COVID-19 наблюдались нарушения параметров свертывания крови, в том числе повышение уровня D-димера, повышение концентрации фибриногена, увеличение протромбинового времени (ПВ) и активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Эти изменения могут свидетельствовать о тяжести заболевания и влиять на его прогноз.

Весьма вероятно, что COVID-19 связан с состоянием гиперкоагуляции, и коагулопатия, связанная с COVID-19, это чаще всего не проявление ДВС-синдрома. Однако на поздней стадии и в тяжелых случаях заболевания возможно развитие ДВС-синдрома. Коагулопатия, связанная с COVID-19, является фактором высокого риска смертности при этом заболевании. Одной из причин нарушений гемостаза является возникновение выраженного воспаления и цитокинового шторма, которые вызывают эндотелиальную дисфункцию кровеносных сосудов и способствуют распространению тромбоза [4]. Провоспалительные цитокины приводят к повреждению эндотелия сосудов, к чрезмерной активации коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза, а также ингибируют фибринолитическую и антикоагулянтную системы. Это вызывает активацию тромбообразования и может привести к развитию ДВС-синдрома, нарушению микроциркуляции и, в конечном итоге, к тяжелой полиорганной дисфункции. У людей с COVID-19 и умерших пациентов с данным заболеванием наблюдался значительно повышенный уровень IL-6 по сравнению с таковым у вылечившихся. У госпитализированных пациентов с дыхательной недостаточностью IL-6 является важным фактором прогрессирования заболевания. Кроме того, С-реактивный белок (CRP), белок острой фазы, который синтезируется в печени, является жизненно важным маркером у людей с заболеванием COVID-19, поскольку его быстрое повышение наблюдается в более тяжелых случаях. Исследование, проведенное Танг Н. И соавт. [5], подтвердило, что у умерших пациентов с COVID-19 были значительно более высокие показатели D-димеров и ПДФ (продуктов распада фибриногена и фибрина), а также более длительные ПВ и АЧТВ по сравнению с выжившими. 

Существует ряд факторов риска тромбоза у пациентов с COVID-19: пожилой возраст, мужской пол, длительная иммобилизация и наличие сердечно-сосудистых заболеваний, особенно гипертонии.

Международное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) рекомендует проводить плановое тестирование и контроль параметров гемостаза у всех госпитализированных пациентов. Коагулопатии, связанные с инфекцией COVID-19, коррелируют с высокой частотой тромботических осложнений, в то время как осложнения, связанные с кровотечением, очень редки, поэтому рекомендуется стандартная антикоагулянтная терапия. 

Уровни D-димера и фибриногена при COVID-19

D-димер является продуктом деградации сшитого (стабилизированного) фибрина. При повышенном уровне этого параметра возможно возникновение тромбоза и даже тромбоэмболии легочной артерии в тяжелых случаях COVID-19. Это связано с повышенной фибринолитической активностью на фоне избыточного образования фибриногена и фибрина. Фибриноген является важным показателем гиперкоагуляции, его повышение наблюдается у пациентов с COVID-19 [5]. Фибриноген – это белок острой фазы, вырабатываемый в печени, который играет важную роль в защите организма от вторгающихся патогенов. Он регулирует антимикробную активность иммунных клеток, участвует в образовании тромбов, уменьшает распространение патогена [5]. Описаны значительные различия в параметрах свертывания крови у людей с COVID-19. В тяжелых случаях уровни фибриногена и D-димера повышались на самых ранних стадиях, и их уровни колебались по мере прогрессирования заболевания. Предполагается, что у пациентов с COVID-19 наблюдается повышение активности коагуляции и фибринолиза, которое характеризуется увеличением концентрации D-димеров. Однако при измерении уровня фибриногена у не выживших пациентов показало, что он заметно снизился незадолго до смерти [2].

Причина изменений, наблюдаемых при измерении этих параметров, была описана Тачилом [5]. У пациентов с COVID-19 изначально повышен уровень фибриногена в результате развивающейся воспалительной реакции организма и иммунной защиты. В то же время наблюдается небольшое повышение уровня D-димеров. Однако во время длительного воспаления гранулы тромбоцитов перестают высвобождаться, и уровень фибриногена значительно падает, в то время как уровень D-димера быстро повышается. 

Количество тромбоцитов в крови и активация тромбоцитов при COVID-19

У пациентов с COVID-19 была описана гематологическая дисфункция [6].  Например, Лу Г. и Ван Дж. [7] показали динамические изменения обычных параметров крови, включая тромбоциты, а также взаимосвязь между тромбоцитопенией и COVID-19. У здоровых взрослых людей нормальное количество тромбоцитов в крови составляет от 150000 до 450000 тромбоцитов на микролитр крови (150-450 × 10⁹/л).

Тромбоцитопения – это патологическое состояние, при котором содержание тромбоцитов в крови менее 150000/мкл. Снижение количества тромбоцитов может быть обусловлено увеличенным их разрушением, повышенным потреблением, а также недостаточным образованием [1].  Основная функция тромбоцитов в гемостазе заключается в остановке кровотечения в случае повреждения кровеносных сосудов. Тромбоцитопения может быть вызвана генетическим заболеванием или аутоиммунным ответом, что приводит к нарушениям свертывания — коагулопатии. Тромбоцитопения также может быть результатом гиперактивации и износа тромбоцитов, связанных с тромбозом. Мета-анализ, проведенный Виоли Ф. И. соавт., показал, что в большинстве тяжелых случаев COVID-19 наблюдается значительное снижение количества тромбоцитов примерно до 100000 в мкл, а в некоторых случаях и ниже этого значения [8]. Бао К. и соавт. установили, что количество тромбоцитов было намного ниже в тяжелых случаях COVID-19, чем у пациентов с легкой степенью тяжести [9]. Мета-анализ девяти исследований, включающий в общей сложности 1799 пациентов с COVID-19, также показал, что количество тромбоцитов в крови было значительно ниже у пациентов с более тяжелым COVID-19. Отклонения в количестве тромбоцитов в крови при начальных проявлениях COVID-19 встречаются редко. Кроме того, Бао К. И соавт. сообщают, что шесть из семи умерших пациентов с COVID-19 страдали тромбоцитопенией во время госпитализации, и что впоследствии количество тромбоцитов в крови снижалось вплоть до смерти [9]. Чжао Х. и соавт. рекомендуют включать количество тромбоцитов в крови в качестве дополнительного параметра при ведении пациентов с COVID-19 [3]. 

Амгалан и Отман предлагают несколько возможных механизмов индукции тромбоцитопении при COVID-19. Инфекция может вызвать цитокиновый шторм, или вирус может поражать клетки костного мозга через CD13 / CD66a, разрушая их и подавляя кроветворение. С другой стороны, COVID-19 может индуцировать выработку аутоантител или иммунных комплексов, которые нацелены на тромбоциты крови, что приводит к тромбоцитопении [6].

Вместе с тем, стало известно, что количество тромбоцитов может быть увеличено у пациентов с COVID-19, и были предложены возможные механизмы [4]. Первый заключается в том, что инфекция вызывает цитокиновый шторм (включая тромбопоэтин и IL-3, -6, -9 и -11), стимулирующий мегакариопоэз и тромбопоэз.  Повреждение эндотелия может привести к высвобождению фактора Виллебранда (vWF), который может взаимодействовать с мегакариоцитами через GPIb / vWF. Другой механизм заключается в том, что выделяется тромбопоэтин, стимулирующий активность мегакариоцитов.  Кроме того, было обнаружено, что мегакариоциты продуцируют тромбоциты в альвеолярных капиллярах пациентов с COVID-19. В дополнение к измененному количеству тромбоцитов в крови, у пациентов с COVID-19 также наблюдаются изменения показателей коагуляционного гемостаза, включая время свертывания крови, тромбиновое время, протромбиновое время, концентрацию D-димеров и уровни фибриногена [8]. Поскольку тромбоциты крови играют важную роль в гемостазе, иммунной защите и процессе воспаления, показатель количество тромбоцитов может быть использован для отслеживания динамики COVID-19. Кроме того, у пациентов с COVID-19 также наблюдается повышение функциональной активности тромбоцитов, особенно при воздействии таких факторов активации тромбоцитов, как GPIIb / IIIa, P-селектин и TXA 2. 

В силу того, что тромбоциты играют очень важную роль в гемостазе, воспалительных и иммунных реакциях, предполагается, что контроль изменений количества тромбоцитов может быть очень важным прогностическим параметром при оценке тяжести заболевания при COVID-19. В частности, пациенты с тромбоцитопенией подвержены риску кровотечения, при этом, когда их количество находится в диапазоне 30-50 × 10⁹/ л, рекомендуется переливание тромбоцитов.

Была выдвинута гипотеза, что во время заражения COVID-19 тромбоциты активируются и рекрутируются в месте заражения, включая легкие. Они участвуют в активации воспалительного процесса, а также в появлении осложнений, связанных с коагулопатией. Кроме того, более крупные тромбоциты содержат большее количество плотных гранул и продуцируют больше активных соединений, включая тромбоксан А₂ (TXA2). Следовательно, они считаются более реактивными, чем тромбоциты меньшего размера, с большей протромботической активностью. Маннер и соавт. [10] указывают, что наблюдаемое увеличение активации тромбоцитов крови также может быть частично связано с усилением активации пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK).

Активация и агрегация тромбоцитов крови связаны с различными рецепторами. Большинство агонистов тромбоцитов активируют их через рецепторы, связанные с G-белком, которые также могут выступать в качестве мишеней для различных антитромбоцитарных препаратов. Было высказано предположение, что в случаях COVID-19 активация тромбоцитов крови может нарушаться из-за изменений в функции ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и изменений в рецепторе ангиотензин II / ангиотензин I типа: рецепторе, связанном с G-белком [4]. Другим ключевым медиатором активации тромбоцитов является рецептор 1, активируемый протеиназой (PAR1), который, в свою очередь, опосредуется тромбином, сериновой протеазой. Некоторые селективные антагонисты PAR1 использовались для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из них является ингибитор активации тромбоцитов ворапаксар, который был одобрен для лечения инфаркта миокарда. Возможно, что PAR1 может быть терапевтической мишенью при COVID-19; однако, прежде чем можно будет провести клинические исследования, необходима дальнейшая доклиническая валидация антагонистов PAR1, таких как ворапаксар, поскольку использование ворапаксара связано с повышенным риском кровотечения. Проводимые доклинические исследования на животных моделях должны прояснить механизмы, лежащие в основе потенциального благоприятного воздействия ингибирования PAR1 in vivo, включая воздействие на тромбоциты.

В дополнение к своим противовоспалительным, антитромбоцитарным и антитромботическим свойствам аспирин также продемонстрировал противовирусную активность в отношении ДНК- и РНК-вирусов, включая различные коронавирусы человека. Бьянкони и соавт. предполагают, что его противовирусное действие может быть реализовано тремя путями: через циклооксигеназу-2, ядерный фактор каппа бета и гемооксигеназу-1, которые модулируются аспирином [11]. Однако остается неясным, может ли аспирин быть безопасным и эффективным терапевтическим средством у пациентов с COVID-19, поскольку клинические исследования, изучающие влияние различных доз аспирина на пациентов с COVID-19, часто недостоверны. Более того, такие антитромбоцитарные препараты могут усиливать действие антикоагулянтов. Например, в исследовании пациентов с COVID-19 с легочными инфильтратами и уровнями D-димера, более чем в три раза превышающими норму, у тех, кто получал аспирин и клопидогрел, через 48 ч наблюдалось более высокое соотношение PaO2 / FiO2 (индекс оксигенации), чем в контрольной группе; кроме того, эти уровни сохранялось в течение семи дней [12].

Заключение

Характерными лабораторными признаками нарушений гемостаза при COVID-19 являются тромбоцитопения, а также повышенные значения концентрации D-димера, фибриногена, удлинение ПТВ и АЧТВ, особенно характерные для пациентов с тяжелой формой новой коронавирусной инфекции. Динамическое определение данных параметров гемостаза может отражать трансформацию клинического течения болезни в более тяжелый вариант. Наиболее выраженные изменения гемостаза при COVID-19 имеют неблагоприятное прогностическое значение.У пациентов с COVID-19 часто развиваются нарушения гемостаза по типу гиперкоагуляции различной степени выраженности, которые играют важную роль патогенезе поражения легких и возникновении клинически значимых тромботических осложнений.

Список литературы

Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. 267 с.

Шривастава С., Гарг И., Бансал А., Кумар Б. Инфекция и тромбоз COVID-19. Химическая клиника Acta.  2020. С. 344-346. DOI:10.1016/j.cca.2020.07.046.

Чжао Х., Ван К., Цзо П., Лю Ю., Чжан М., Се С., Чжан Х., Чен Х., Лю С. Раннее снижение количества тромбоцитов в крови связано с плохим прогнозом у пациентов с COVID-19 — показания для прогностического, профилактического и персонализированного медицинского подхода // EPMA J. 2020. № 11.; C. 139-145. DOI: 10.1007 / s13167-020-00208- з.

Хуан К., Ван Ю., Ли Х., Рен Л., Чжао Дж., Ху Ю., Чжан Л., Фань Г., Сюй Дж., Гу Х. и др. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане, Китай // Lancet. 2020. № 395; C. 1-6. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (20)30183-5. 

Тачил Дж., Танг Н., Гандо С., Фаланга А., Леви М., Кларк С., Иба Т. Лабораторный мониторинг гемостаза при COVID-19. // 2020.№18.; URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7264510/ (дата обращения: 10.11.22).

Амгалан А., Отман М. Лабораторные нарушения гемостаза при COVID-19 с акцентом на количество тромбоцитов. // Тромбоциты. 2020. № 31.; C. 740–745. DOI: 10.1080/09537104.2020.1768523.

Лу Г., Ван Дж. Динамические изменения обычных параметров крови при тяжелом случае COVID-19 \\  Химическая клиника Acta. 2020. № 508.; C. 98-102. DOI: 10.1016/ j.cca.2020.04.034. (дата обращения: 10.11.22).

Виоли Ф., Пастори Д., Кангеми Р., Пиньятелли П., Лоффредо Л. Гиперкоагуляция и антитромботическое лечение при коронавирусе 2019 года: новая задача \\ Thieme. 2020. № 120.: URL: https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/s-0040-1710317 (дата обращения: 10.11.22).

Бао К., Тао Х., Цуй В., Йи Б., Пан Т., Янг К.Х., Цянь В. Индуцированная SARS-CoV-2 тромбоцитопения как важный биомаркер значительно коррелирует с нарушением функции свертывания, повышенным риском образования внутрисосудистых тромбов и смертностью у пациентов с COVID-19.\\ Exp Hematol Oncol. 2020. № 9.; C. 16-23. DOI: 10.1186 / s40164-020-00172-4. 

Маннер Б.К., Денот Ф., Миддлтон Э.Д., Портье И., Роули Дж.У., Стаббен К.Дж., Петри А.С., Толли Н.Д., Го Л., Коди М.Дж. и др. Экспрессия и функция генов тромбоцитов у пациентов с COVID-19 // Blood. 2020. № 1.; C. 1-7. DOI: 10.1182/blood.2020007214.

Бьянкони В., Виоли Ф., Фаларино Ф., Пиньятелли П., Сахебкар А., Пирро М. Является ли ацетилсалициловая кислота безопасным и потенциально полезным выбором для взрослых пациентов с COVID-19? // Лекарства. 2020. № 80.; C. 1383-1396. URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s40265-020-01365-1 (дата обращения: 10.11.22).

Виекка М., Радованович Д., Форлео Г.Б., Сантус П. Лечение с усиленным ингибированием тромбоцитов улучшает гипоксемию у пациентов с тяжелой формой Covid-19 и гиперкоагуляцией. Случай-контроль, исследование, подтверждающее концепцию // Pharmacological Research. 2020. № 1.; C. 1-9. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661820312585 (дата обращения: 10.11.22).

Код для цитирования: Скопировать