XV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2023

Актуальность. В течение суток процессами жизнедеятельности любого организма управляют удивительные биологические механизмы, называемые циркадными ритмами. Подобные биологические часы развиты у представителей всех видов (от бактерий до животных и человека) с целью предупреждения и адаптации к внезапным изменениям характера среды обитания в ходе ежесуточного вращения планеты [2, 9]. Например, разобщение во времени процессов фотосинтеза и фиксации азота у цианобактерий, преобладание процесса гликолиза в активной фазе и глюконеогенеза во время сна. Соединения, влияющие на ход биологических часов, представляют собой небольшие функциональные молекулы как синтетического, так и природного происхождения. Одним из таких веществ является нобилетин – флавоноид, выделяемый преимущественно из кожуры плодов растений, относящихся к цитрусовым (цедра лимона, апельсина, грейпфрута, кумквата). Представляет собой о-метилированный флавон, по систематической номенклатуре 2-(3,4 – диметоксифенил) – 5,6,7,8-тетраметоксихромен – 4 – он (рис. 1), молекулярная формула С₂₁Н₂₂О₈ [1].

Рис. 1. Химическая формула нобилетина

В ходе обширных исследований показано, что нобилетин обладает значительным спектром биологической активности. С помощью химического скрининга было установлено, что нобилетин влияет на часовой механизм, активируя механизмы контроля ряда внутриклеточных процессов клетки и организма. В ходе моделирования различных заболеваний и процесса старения лабораторных животных показаны полезные последствия влияния нобилетина на биоэнергетические реакции клеток периферической нервной системы и головного мозга, регулирующие здоровое старение организмов. Учитывая показатели низкой токсичности нобилетина, соединение представляет собой перспективный компонент в борьбе с хроническими и возрастными нейродегенеративными изменениями организма [1, 2, 3].

Цель работы – провести анализ данных, отражающих биороль флавоноида нобилетина в организме.

Методы исследования. Для реализации поставленной цели был проведен мониторинг научных статей в периодических изданиях, использованы элементы структурно-логического метода.

Результаты. Первоначально у нобилетина была показана противогрибковая активность, далее противовоспалительное и противоопухолевое действие: препятствие инвазии и пролиферации патологически измененных клонов клеток [1]. Также было обнаружено, что он способен останавливать разрушение хрящевой ткани, выделенный из мандарина проявляет антигистаминные свойства [7], соединение из кожуры лимона оказывало терапевтическое действие при болезни Альцгеймера в модельных системах на мышах [6]. Существует также факт, когда небольшая группа людей употребляла в течение 1 года цедру цитрусовых, богатую нобилетином, вместе с ингибитором холинэстеразы донепезилом, это приводило к значительному улучшению ряда показателей состояния при болезни Альцгеймера [8].

Нобилетин легко усваивается клетками. Благодаря метоксильным группам (-О-СН₃) (рис. 1) показывает высокие показатели стабильности при метаболизме и транс-мембранном переносе, что обуславливает его высокую доступность при пероральном употреблении по сравнению с другими флавоноидами с меньшим количеством метоксильных групп или вообще их не содержащими [5, 10].

Все внутриклеточные, физиологические и поведенческие функции организма управляются биологическими часами. Около 15 генов формируют систему, которая функционирует с определенной периодичностью, запуская экспрессию необходимых генов в четко фиксированные периоды времени – образуется своеобразный осциллятор в котором большинство генов экспрессируются в колебательном режиме в соответствие с периодом индивидуального развития при необходимости для организма (циркадные ритмы) в определенной ткани или типе клеток. Осциллирующая внутриклеточная экспрессия внутри подобной генетической сети координируется гормонами и сигналами нервной системы (на уровне супрахиазматических ядер гипоталамуса (SCN)) [1, 5, 7].

Нобилетин прямо и эффективно связывается с ядерными рецепторами RORα/RORγ (орфанного рецептора, связанного с рецептором ретиноидной кислоты) [4], основным компонентом вторичной петли осциллятора, определяющим стабильность и надежность функционирования циркадных ритмов. На молекулярном и клеточном уровне подтверждается роль нобилетина как агониста (усилителя) восприимчивости ядерных рецепторов к соответствующим сигналам извне и обеспечивающим интенсивность своевременной экспрессии соответствующих генов. Это главный результат, впервые демонстрирующий непосредственную белковую мишень для действия нобилетина и раскрывающий молекулярную основу его циркадных функций [1].

В скелетных мышцах он активирует гены комплексов (комплекса I (CI; НАДН:убихиноноксидоредуктаза) и комплекса III (CIII или III2; убихинол:цитохром c оксидоредуктаза)) [3], митохондриальной дыхательной цепи, что приводит к усилению их активности, и, в частности, к усилению активности Комплекса II cукцинатдегидрогеназы, оптимизации работы митохондрий, в результате которой увеличивается продукция АТФ и снижается уровень АФК.

Выводы. Несоблюдение естественных биологических ритмов совпадает с ростом числа хронических заболеваний (нарушения метаболизма, сердечно-сосудистые патологии), увеличивается время восстановления организма после перенесенных вирусных и бактериальных инфекций. Таким образом, чтобы повысить эффективность препарата без увеличения дозы и, соответственно, возможной токсичности, необходимо системно изучать циркадные ритмы при применении нобилетина, учитывая возраст, образ жизни, наличие хронических заболеваний. Также необходима оценка его взаимодействия и сочетанное действие с другими соответствующими веществами (например, мелатонин) в их различных комбинациях.

Литература:

Милейковская Е. Нобилетин: направленное воздействие на циркадные ритмы для обеспечения нормальной биоэнергетики и здорового старения / Е. Милейковская и [др.] // Биохимия, 2020 - Т 85. - вып. 12. - с. 1829 – 1836

Bell Pedersen D. Circadian rhythms from multiple oscillators: lessons from diverse organisms / V. M. Cassone, D. J. Earnest, S. S. Golden, P. E. Hardin, T. L. Thomas, M. J. Zoran // Nat. Rev. Genet., 6. - 2005. – p. 544-556.

Chaix A. Time restricted feeding is a preventative and therapeutic intervention against diverse nutritional challenges / A. Chaix, A. Zarrinpar, P. Miu, S. Panda // Cell Metab., 2014. – p. 991-1005.

He B. The small molecule nobiletin targets the molecular oscillator to enhance circadian rhythms and protect against metabolic syndrome / B He, K. Nohara, N Park, Y. S. Park, B. Guillory, [et. al.] // Cell Metab., 23. – 2016. – p. 610-621.

Huang H. The multifunctional effects of nobiletin and its metabolites in vivo and in vitro / H. Huang, L. Li, W. Shi, H. Liu, J. Yang, X. Yuan, L. Wu, // Evid. Based Complement. Alternat. Med., 2016. – p. 2918.

Jang S.E. Nobiletin and tangeretin ameliorate scratching behavior in mice by inhibiting the action of histamine and the activation of NF-kB, AP-1 and p38 / K.R. Ryu, S.H. Park, S. Chung, Y. Teruya, M.J. Han, J.T. Woo, D.H. Kim // Int. Immunopharmacol, 2013. - Nov., 17(3). – p. 502-507.

Nakajima A. Anti-dementia Activity of Nobiletin, a Citrus Flavonoid: A Review of Animal Studies / A. Nakajima, Y. Ohizumi, K. Yamada // Clin. Psychopharmacol. Neurosci, 2014. - Aug., 12(2). - p 75-82.

Seki T. N. Nobiletin rich Citrus reticulata peels, a kampo medicine for Alzheimer’s disease: a case series, Geriatr Gerontol / T. N. Seki, T. Kamiya, K. Furukawa, M. Azumi, S. Ishizuka, S. Takayama, S. Nagase, H. Arai, T. Yamakuni // Int., 2013 - p. 236-238

Takahashi J. S. Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock / J. S. Takahashi // Nat. Rev. Genet., 2017, - p. 164-179

Walle T. Methoxylated flavones, a superior cancer chemopreventive flavonoid subclass? / T. Walle // Semin. Cancer Biol., 2017. – p. 354-362.

*За помощь в подборе материала и подготовке работы выражаю благодарность преподавателю кафедры биологии ОрГМУ Т.В. Осинкиной