ВВЕДЕНИЕ

Лекарственные средства люди используют уже много тысяч лет. Эволюция препаратов стремительно прогрессирует от растительных средств лечения недугов, до синтетических лекарств, производимых в ходе химических превращений. От народных «бабушкиных» рецептов до целой науки фармации.

Качество и безопасность этих лекарственных средств является наиболее актуальной проблемой здравоохранения во всем мире. Это связано с проникновением в сферу гражданского оборота фальсифицированных и недоброкачественных лекарственных средств. Употребление фальсифицированных или контрафактных лекарственных средств связано с риском для здоровья людей, так как подавляющее большинство не отвечает стандартам качества.

На современном фармацевтическом рынке представлено более двадцати тысяч лекарственных средств, среди которых 40% занимают медикаментозные средства для парентерального введения. Они находят широкое применение в различных областях современной медицины и относятся к разным по своему происхождению, физико-химическим свойствам и фармакологическому действию лекарственным средствам.

Инъекционные лекарственные формы используют часто из-за ряда преимуществ: быстроты действия, высокой биологической доступности, точности дозирования, отсутствия разрушающего действия ферментов желудочно-кишечного тракта и печени. Но их использование предполагает высокий риск развития нежелательных реакций из-за некачественного лекарственного средства.

Поэтому одной из приоритетных государственных задач является обеспечения населения и лечебно-профилактических учреждений безопасными и качественными лекарственными средствами парентерального применения. Ведь эта проблема с каждым днем становится острее, особенно актуальна она во времена разных эпидемий.

Целью выпускной квалификационной работы является: изучение показателей качества и возможность их применения в анализе парентеральных лекарственных форм в ампулах.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

Методом контент-анализа изучить теоретический материал, содержащий информацию о лекарственных средствах парентерального применения.

Расширить знания об инъекционных лекарственных формах, особенностях технологии их изготовления.

Выявить показатели качества и особенности анализа инъекционных растворов в ампулах;

Провести сравнительный анализ показателей качества инъекционного раствора дибазола в ампулах разных производителей.

Объекты исследования: Дибазол раствор для внутривенного и внутримышечного введения 10 мг/мл» в ампулах, производители: ОАО «ДАЛЬХИМФАРМ», Россия, г. Хабаровск и ПАО «Биосинтез», Россия, г. Пенза.

Методы исследования: теоретический анализ литературных источников, физические, химические, титриметрические, фармакопейный, сравнительный анализ.

ГЛАВА I. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ПАРЕНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Общая характеристика, классификация, особенности технологии изготовления

Промышленное изготовление стерильных и асептических лекарственных форм началось позднее других. Идея введения лекарственных веществ с нарушением кожного покрова принадлежит французу, врачу Антуану де Фуркуа в 1785 году. Впервые подкожное впрыскивание с помощью «серебряного наконечника, вытянутого в иглу» осуществил русский врач Петр Петрович Лазарев в 1851, а в 1852 году чешский врач Шарль Габриель Правац предложил шприц современной конструкции.

Рисунок 1. Шприц Ш.Г0.Праваца.

А в России впервые разработал и применил в лаборатории асептические условия и технологию стерильных инъекционных растворов петербургский фармацевт, профессор Александр Васильевич Пель в 1885 году.

Рисунок 2. Александр Васильевич Пель.

Рисунок 3. Аптека доктора Пеля и его сыновей в г. Санкт-Петербург

Для хранения стерильных дозированных растворов он впервые в мире предложил запаянные стеклянные сосуды.

Рисунок 4. Образцы первых стеклянных ампул

Если в начале двадцатого столетия самые крупные аптеки изготовляли в день лишь по 10-20 ампул по отдельным рецептам, в 1913—1914 гг. некоторые лаборатории выпускали по нескольку тысяч ампул в месяц, то сегодня, объем российского рынка инъекционных препаратов в натуральном выражении превышает 146 млн. упаковок в год. В настоящее время, инъекционные лекарственные формы выпускаются в сосудах из стекла (ампулы, флаконы), пластмассовых упаковках из полимерных материалов (флаконы, шприц-ампулы, гибкие контейнеры) [8,24].

На долю парентеральных лекарственных средств, среди лекарственных средств, представленных на фармацевтическом рынке, приходится 40%. Это связано с преимуществами парентерального пути введения в организм лекарственных средств:

– быстрое терапевтическое действие и 100% биологическая доступность лекарственных веществ;

– возможное введение препарата пациенту в бессознательном состоянии, или когда пероральный приём оказывается невозможным;

– отсутствие раздражающего действия на органы обоняния, вкуса и ЖКТ, а так же отсутствие необходимости коррекции вкуса и запаха лекарственной формы;

– возможность локализованного воздействия лекарственного вещества;

– возможность заготовки стерильных лекарственных форм на длительный срок.

Однако нарушение кожного покрова связано с возможным инфицированием патогенных микроорганизмов и попаданием механических включений. Также к отрицательным сторонам инъекционного введения можно отнести:

– возможное возникновение эмболии;

– возможно травмирование нервов, сосудов, разрыв тканей;

– возможны различные физиологические нарушения при введении препарата в ткани;

– возможное возникновение антигенных, аллергических, пирогенных реакций на организм.

Поэтому стерильное производство по сравнению с другими фармацевтическими производствами имеет специфические особенности, которые диктуются требованиями к лекарственным средствам для парентерального применения.

В соответствии с общей фармакопейной статьей (ОФС) 1.4.1.0007.15 «Лекарственные формы для парентерального применения» представляют собой стерильные жидкие, мягкие или твердые лекарственные формы, предназначенные для введения в организм человека путем инъекций, инфузий или имплантации (с нарушением кожных покровов или слизистых оболочек, минуя желудочно-кишечный тракт) [25].

Рисунок 5. Инъекционный раствор

К лекарственным формам для парентерального применения, согласно ОФС.1.4.1.0007.15 относятся:

Растворы для инъекций – стерильные водные или неводные растворы действующего вещества (веществ) в соответствующем растворителе, предназначенные для инъекционного введения в определенные ткани или органы или в сосудистое русло.

Суспензии для инъекций – стерильные суспензии, предназначенные для инъекционного введения в определенные ткани или органы.

Суспензии для инъекций с пролонгированным высвобождением – суспензии для инъекций, содержащие специальные вспомогательные вещества или полученные по специальной технологии, для замедленного непрерывного высвобождения действующих веществ.

Эмульсии для инъекций – стерильные эмульсии типа «масло в воде» предназначенные для инъекционного введения в определенные ткани или органы или в сосудистое русло.

Растворы для инфузий – стерильные водные растворы, предназначенные для парентерального применения, путем, как правило, медленного, часто капельного введения в циркулирующий кровоток с помощью инфузионных систем в объеме 100 мл и более.

Эмульсии для инфузий – стерильные эмульсии для типа «масло в воде», предназначенные для парентерального применения, путем, как правило, медленного, часто капельного введения в циркулирующий кровоток с помощью инфузионных систем в объеме 100 мл и более.

Суспензии для имплантации - стерильные суспензии, предназначенные для имплантации с целью оказания системного действия в течение продолжительного периода времени.

Гели для инъекций – стерильные гидрофильные гели, предназначенные для инъекционного введения в определенные ткани и органы.

Гели для подкожного введения - стерильные гидрофильные гели, предназначенные для введения непосредственно под кожу.

Имплантаты – стерильная твердая лекарственная форма, за исключением таблеток для имплантации, имеющая подходящие для введения в ткани тела размеры и форму, предназначенная для имплантации и высвобождающая действующее вещество в течение длительного периода времени. Как правило, вводится подкожно, в иных случаях указывается путь введения.

Таблетки для имплантации - стерильные таблетки, получаемые путем прессования, предназначенные для имплантации, обычно подкожной, с целью оказания местного или системного действия в течение продолжительного периода времени [25].

Порошки для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм – твёрдые дозированные лекарственные формы с добавлением или без вспомогательных веществ, обладающие свойством сыпучести, предназначенные для приготовления раствора или суспензии для парентерального применения.

Концентраты для приготовления инъекционных или инфузионных лекарственных форм – стерильные жидкие лекарственные формы, предназначенные для получения инъекционных или инфузионных лекарственных форм после разведения (разбавления) в соответствующем стерильном растворителе до требуемой концентрации [25].

Лекарственные формы для парентерального применения производят в условиях, максимально предотвращающих загрязнение продукта микроорганизмами и посторонними веществами, с использованием материалов и методов, обеспечивающих стерильность, отсутствие пирогенов, механических включений и других загрязняющих веществ, в соответствии с требованиями действующих правил производства стерильных лекарственных средств [3,11].

Типовая технологическая схема изготовления инъекционных растворов представлена на рисунке 6.

Рисунок 6. Схема изготовления инъекционных растворов.

1.2. Показатели качества и особенности анализа инъекционных растворов в ампулах

 

Одной из важных дозированных лекарственных форм является раствор в ампулах (solutio pro injectionibus). Наибольшая широта применения инъекционных растворов обусловлена сравнительно большей действенностью и скоростью наступления эффекта при парентеральном введении веществ. Широкое использование инъекционных лекарственных форм в медицинской практике стало возможным в результате изыскания эффективных способов стерилизации, изобретения специальных сосудов (ампул) для хранения стерильных лекарственных форм. Кроме того ампулированные инъекционные растворы являются формой портативной, удобной для хранения и транспортировки. Все это делает их одной из наиболее применяемых дозированных лекарственных форм в практике лечебных учреждений самого различного профиля. Массовый выпуск ампул-шприцев еще более расширяет возможности применения инъекционных растворов в целях неотложной помощи. Поэтому важно определить показатели качества и особенности анализа инъекционных растворов в ампулах.

Одним из важнейших показателей качества ампулированных растворов является показатель «механические включения» [19].

Под механическими включениями подразумеваются посторонние нерастворимые частицы (кроме пузырьков воздуха), случайно присутствующие в лекарственных средствах.

Введение больному лекарственного препарата, содержащего механические включения, может вызвать головную боль, аллергические реакции, флебиты, закупорку вен вплоть до некроза тканей, гранулематозное воспаление лёгких, иногда со смертельным исходом. Опасность развития побочных реакций возрастает с увеличением числа и размера частиц [4].

В Государственной фармакопее XIV издания требования к качеству инъекционных лекарственных средств по показателю «механические включения» сформулированы следующим образом: лекарственные средства для парентерального применения должны быть практически свободными от видимых механических включений [20].

Однако в инъекционных препаратах помимо механических включений, хорошо видимых невооружённым глазом, содержится большое количество частиц до видимого диапазона, которые можно обнаружить только с помощью инструментальных методов анализа. Если частиц до видимого диапазона в растворе много, то они могут забивать капилляры кровеносных сосудов, а также стать причиной гранулем и тромбозов [17].

В связи с данным обстоятельством для оценки качества инъекционных растворов по показателю «механические включения» в 1998 г был введен Руководящий документ 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств» (РД 42-501-98) [19]. В соответствии с Инструкцией контроль и подсчёт количества частиц может проводиться тремя методами:

а) визуальным;

б) счётно-фотометрическим;

в) микроскопическим.

Визуальный метод позволяет обнаружить частицы размером 50 мкм и более. Для контроля от каждой серии произвольно отбирают образцы в два этапа – 1 и 2 ступень в соответствии с таблицей 1.

Контроль инъекционных растворов на механические включения проводится в помещении, защищённом от прямого попадания солнечного света. Зона контроля освещается электрической лампочкой или лампой дневного света соответствующей мощности (60 вт для бесцветных и 100 вт для окрашенных растворов). Ампулы вносят в зону просмотра в положении «вверх донышками» и просматривают на чёрном и белом фонах. Затем плавным движением, без встряхивания, переводят в положение «вниз донышками» и вторично просматривают на чёрном и белом фонах.

Количество одновременно взятых ампул для просмотра, а также время и скорость контроля зависят от вместимости ампул. Так, например, для ампул вместимостью 1 мл количество емкостей, одновременно взятых для контроля, составляет 15 штук; для ампул вместимостью 2, 5 и 10 мл – 13, 10 и 9 штук соответственно. Время контроля одновременно взятых емкостей, независимо от их вместимости, составляет 15 секунд.

Таблица 1

Нормативы объёмов выборок для контроля растворов малого объёма на механические включения и параметры их оценки

Объём серии, шт	Ступень визуального контроля	Объём выборки для визуального контроля, шт.	Количество емкостей с растворами малого объёма, имеющими включения, шт
			приемочное	браковочное
1	2	3	4	5
1201-3200	Первая суммарно (по 2 ступеням)	80 160	2 6	5 7
3201-10000	-«-	200 400	6 15	10 16
Свыше 10000	-«-	315 630	9 23	14 24

Всю серию бракуют, если количество ампул с механическими включениями превышает или равно числу, указанному в графе 5 для суммарного объёма первой и второй выборок. Необходимо отметить, что отечественный Руководящий документ 42-501-98 по сравнению с ведущими зарубежными фармакопеями допускает браковочный уровень не более 2% ампул от выборки. Требования зарубежных фармакопей более жёсткие: инъекционные препараты должны быть практически свободны от механических, видимых невооружённым глазом.

Счётно-фотометрический метод основан на принципе светоблокировки и позволяет автоматически определять размер и число частиц. Результаты анализа счётно-фотометрическим методом интерпретируются следующим образом: для растворов в ампулах, если нет указаний в фармакопейной статье предприятия в среднем в одной ёмкости количество частиц размером 5 мкм и более не должно превышать 6000, в том числе размером 25 мкм и более – 600 частиц [16,19].

При проведении анализа микроскопическим методом допустимые нормы более строгие: количество частиц размером 5-25 мкм не должно превышать 5000, размером более 25 мкм – 500 частиц. Микроскопический метод позволяет выяснить природу механических включений в инъекционных растворах, что особенно важно для производителей лекарственных средств, так как способствует выявлению, а затем и устранению в ряде случаев источников загрязнения. Являясь более объективным, он может быть использован как арбитражный.

Обязательными показателями качества инъекционных растворов являются стерильность и пирогенность [16]. Стерильность инъекционных растворов обеспечивается производством лекарственных препаратов в условиях асептики и последующей стерилизацией. В стерильных растворах не должно быть жизнеспособных микроорганизмов. Нарушение санитарно-гигиенических условий производства и режима стерилизации инъекционных растворов приводит к загрязнению лекарственных препаратов микрофлорой.

Использование нестерильных инъекционных лекарственных препаратов может привести к инфицированию больных, возникновению тяжёлых заболеваний или даже к смерти. Поэтому проверка на стерильность проводится в соответствии с требованиями ОФС 1.2.4.003.15 «Стерильность» Государственной фармакопеи XIV издания [16,26]. Испытание инъекционных растворов в ампулах на стерильность проводят микробиологическим методом прямого посева на питательные среды или методом мембранной фильтрации. Испытуемые лекарственные препараты удовлетворяют требованиям стерильности при отсутствии роста микроорганизмов [26].

Определение пирогенных веществ унифицировано и изложено в ОФС 1.2.4.0005.15 «Пирогенность». Согласно общей фармакопейной статье, испытание пирогенности проводят биологическим методом на кроликах. Допускается использование альтернативного метода на основе ЛАЛ-теста вместо определения пирогенности на кроликах [27]. Испытание с использованием ЛАЛ-теста изложено в ОФС 1.2.4.0006.15 «Бактериальные эндотоксины» Государственной фармакопеи XIV издания. В настоящее время ЛАЛ-тест является основным методом для оценки пирогенных свойств различных объектов, в том числе и инъекционных растворов в ампулах [28].

Инъекционные растворы, наряду с другими требованиями, должны быть стабильными. В процессе изготовления инъекционных растворов, особенно при термической стерилизации, и последующем хранении возможно разложение некоторых лекарственных веществ. Они могут подвергаться изомеризации и химическим превращениям: окислению, гидролизу, декарбоксилированию и т.д. Поэтому стабильность инъекционных растворов в первую очередь зависит от физико-химических свойств лекарственных веществ, величины рН раствора, температуры, а также марки медицинского стекла, из которого изготовлены ампулы [9,10].

Для контроля стабильности инъекционных растворов вводят такие показатели качества, как значение рН, внешний вид, прозрачность и цветность раствора.

По величине рН, определяемой потенциометрическим методом, можно косвенно судить о качестве медицинского стекла, используемого для изготовления ампул, а также о соблюдении режима стерилизации или стерилизации без стабилизатора. Данный показатель является также показателем стабильности инъекционных растворов при хранении. Изменение рН раствора в процессе хранения ампул может быть вызвано постепенным гидролизом лекарственных веществ и накоплением продуктов кислотного или основного характера [23].

Кроме изменения рН раствора, показателем стабильности лекарственных веществ может служить внешний вид ампульного раствора, оцениваемый визуально. Как правило, инъекционные растворы неокрашенных лекарственных веществ представляют собой прозрачные, бесцветные или слабо окрашенные жидкости. Для объективной оценки дополнительно определяют такие показатели качества, как прозрачность и цветность растворов в соответствии с требованиями ОФС 1.2.1.0007.15 «Прозрачность и степень мутности жидкостей» и ОФС 1.2.0006.15 «Определение окраски жидкостей» [29,30].

Ампульные растворы относятся к дозированным лекарственным формам. Дозирование осуществляется с помощью калиброванного шприца непосредственно перед введением раствора больному. Однако при отборе раствора в шприц часть его остаётся в ампуле, другая часть расходуется на вытеснение воздуха из иглы. Данное обстоятельство учитывается в технологии ампулированных растворов. Объём раствора, заключенный в ампулу, должен быть несколько больше номинального. В противном случае не будет обеспечиваться требуемая дозировка лекарственного вещества. Поэтому одним из показателей качества инъекционных растворов в ампулах является определение номинального объёма [21,22].

Это испытание унифицировано и изложено в ОФС.1.4.2.0003.15 «Извлекаемый объём лекарственных форм для парентерального применения».

Для определения номинального объёма раствора в ампулах вместимостью от 1 до 20 мл отбирают пять ампул. Извлекают содержимое каждой ампулы сухим шприцем, вместимость которого не более чем в три раза превышает его, помещают содержимое, не выдавливая содержимое из иглы, в сухой мерный цилиндр, калиброванный на заполнение. Вместимость мерного цилиндра должна быть такой, чтобы измеряемый объём занимал не менее 40% от номинального объёма цилиндра.

Для ампул с номинальным объёмом 2 мл и менее содержимое нескольких ампул может быть объединено, чтобы получился объём, подходящий для измерения. Причём, для каждой ампулы используют отдельный сухой шприц. Содержимое ампул с номинальным объёмом 10 мл и более может быть определено непосредственным выливанием в мерный цилиндр.

Объём раствора должен быть не меньше номинального, если ампулы исследуются индивидуально. Для ампул с номинальным объёмом 1-2 мл объём раствора должен быть не менее суммы номинальных объёмов исследованных ампул.

Обязательными показателями качества инъекционных растворов, как и других лекарственных средств, являются испытание на подлинность и количественное определение [6, 20]Особенностью испытания инъекционных растворов является установление подлинности не только действующего вещества, но и стабилизаторов или консервантов. Независимо от выбранного метода результаты количественного анализа всегда выражаются в г на 1 мл раствора. При выполнении анализа титриметрическим методом расчётная формула 1 имеет вид:

X=, (1)

где

Х – содержание действующего вещества в гр в пересчёт на 1 мл;

Т – титр титрованного раствора по определяемому веществу;

V – объём титрованного раствора, израсходованный на титрование;

К – поправочный коэффициент;

q – навеска лекарственного препарата в мл.

Инъекционные растворы в ампулах имеют длительный срок хранения благодаря стабилизации, высокой степени чистоты лекарственных веществ, стерилизации и специальной упаковке. В качестве первичной упаковки используют стеклянные сосуды – ампулы. Ампулы изолируют находящиеся в них растворы от внешнего воздействия, обеспечивая тем самым сохранность лекарственного вещества в растворе [1]

Вместе с тем материал первичной упаковки может влиять на стабильность лекарственного вещества. При контакте водного раствора со стеклом во время хранения и, особенно при тепловой стерилизации происходит выщелачивание стекла, т.е. растворение компонентов стекла, преимущественно оксидов щелочных и щелочноземельных металлов.

Поэтому стекло ампул должно быть химически устойчивым. Таким требованиям удовлетворяет медицинское стекло нейтральных марок НС-1, НС-3 и светозащитное нейтральное стекло СНС-1.

Поскольку нейтральное стекло НС-3 является наиболее химически устойчивым, оно используется для ампулирования растворов лекарственных веществ, подвергающихся гидролизу и окислению. Менее чувствительные к щелочам растворы лекарственных веществ помещают в ампулы из нейтрального стекла НС-1. Светозащитное стекло СНС-1 используется для ампулирования лекарственных веществ, разлагающихся на свету, например адреналина гидрохлорида.

Таким образом, выбор марки медицинского стекла для изготовления ампул имеет первостепенное значение в обеспечении стабильности инъекционных растворов. Поэтому в технологии получения ампул разработаны и используются показатели качества медицинского стекла, одним из которых является химическая стойкость ампул, определяемая по сдвигу рН воды очищенной после её стерилизации в ампулах [1].

Во избежание боя ампулы помещают в картонные пачки с гнёздами или контурную ячейковую упаковку из полимерного материала. Особенностью ампулированных растворов является их двойная маркировка: на ампулах и пачках. На первичной упаковке (ампулах) печатаются название препарата, концентрация раствора, объём препарата в мл и номер серии. На вторичной упаковке (картонных пачках) указываются название предприятия-изготовителя, его товарный знак, адрес, штриховой код. Маркировка включает также название препарата, его состав и объём, количество ампул, регистрационный номер, номер серии, срок годности, условия хранения, дополнительные надписи. Маркировка гарантирует применение лекарственного препарата по назначению, исключает перепутывание ампул и их фальсификацию. Поэтому контроль упаковки и маркировки [1,6]ампулированных растворов на соответствие требованиям нормативного документа частного характера является обязательным.

Таким образом, оценка качества ампулированных растворов включает следующие показатели:

Контроль упаковки и маркировки.

Оценку внешнего вида ампулированного раствора.

Определение механических включений.

Проверку номинального объёма.

Определение рН раствора.

Определение прозрачности и цветности раствора.

Испытание на подлинность действующего вещества и стабилизаторов.

Определение показателя «посторонние примеси».

Определение стерильности.

Определение пирогенности или бактериальных эндотоксинов [16].

Таким образом, в результате проведения контент-анализа изучен теоретический материал и расширены знания о лекарственных формах парентерального применения. Были выявлены преимущества и недостатки парентерального пути введения, а также особенности технологии изготовления лекарственных форм для парентерального применения.

ГЛАВА 2. ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ДЛЯ ПАРАНТЕРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ В АМПУЛАХ

2.1. Характеристика объекта исследования

В качестве объекта исследования нами был выбран лекарственный препарат - 1% инъекционный раствор в ампулах дибазола следующих производителей:

образец 1 - производитель ОАО «ДАЛЬХИМФАРМ», Россия, г. Хабаровск, серия 70322.

образец 2 – производитель ПАО «Биосинтез», Россия г. Пенза, серия 50621

Рисунок 8. Объекты исследования

Состав:

Бендазол - 10,0 г

Хлористоводородной кислоты 0,1М - 10 мл

Глицерол (глицерин) - 108,0 г

Этанол (спирт этиловый) 96% - 100 мл

Воды для инъекций - до 1 литра

Механизм действия: Бендазол-спазмолитическое лекарственное вещество, относится к числу миотропных вазодилаторов. Понижает тонус и уменьшает сократительную деятельность гладких мышц т.е. оказывает сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Для лечения гипертонической болезни используют в сочетании с другими лекарственными веществами, например папаверином

Фармакологическое действие: спазмолитическое средство миотропного действия. Понижает артериальное давление за счет уменьшения сердечного выброса и расширения периферических сосудов. Гипотензивная активность бендазола весьма умеренна0, а эффект непродолжителен

Применение: Артериальная гипертензия, гипертонический криз. Спазмы гладкой мускулатуры внутренних органов (в т.ч. желудка, кишечника). Остаточные явления полиомиелита, периферического паралича лицевого нерва [19].

2.2. Исследование показателей «маркировка», «упаковка», «внешний вид»

Анализ исследуемого образца начинаем с контроля по показателю «контроль маркировки».

На первичной упаковке (ампулах) краской для стеклянных изделий указаны: название препарата, концентрация, объём раствора, номер серии и срок годности. На вторичной упаковке (пачках) есть этикетка с указанием международного непатентованного наименования, предприятия-изготовителя, его адреса и товарного знака. Указаны также название препарата, концентрация, объём раствора в одной ампуле, состав, количество ампул в упаковке и условия хранения препарата. Приводятся регистрационный номер, номер серии, срок годности и штрих-код лекарственного препарата, дополнительные надписи: «Стерильно», «Следуйте прилагаемой инструкции по применению», «Хранить в недоступном для детей месте», «Хранить в защищённом от света месте при температуре от 2˚C до 25˚C» [12].

Рисунок 9. Элементы маркировки объектов исследования

Заключение: маркировка лекарственного препарата 1% инъекционный раствор в ампулах дибазола обоих производителей соответствует требованиям нормативной документации.

В соответствии с требованиями первичная упаковка представляет собой ампулы из бесцветного и прозрачного стекла для возможности контроля внешнего вида раствора и наличия в нём механических включений. В качестве вторичной упаковки могут быть картонные пачки с гнёздами или контурная ячейковая упаковка из полимерного материала, исключающие бой ампул [7].

Рисунок 10. Упаковка объектов исследования

Заключение: испытуемый препарат заключён в бесцветные и прозрачные ампулы, герметично запаянные. Ампулы объекта исследования №1 уложены по 10 штук в картонные коробки с гнёздами. Ампулы объекта № 2 уложены в контурную ячейковую упаковку из полимерного материала, исключающие бой ампул Упаковка ампул соответствует требованиям нормативной документации.

«Контроль внешнего вида» и обнаружение «видимых механических включений».

Так как фармацевтическая субстанция дибазола представляет собой кристаллический порошок белого цвета, легко растворимый в воде, поэтому инъекционный раствор дибазола должен быть прозрачным и бесцветным. Испытание проводили при освещении электрической лампой матового стекла мощностью 400Вт, расположенной над образцами просматривая раствор на чёрном фоне.

Рисунок 11. Определение прозрачности

Заключение: просмотренный образец бесцветен и прозрачен. Препарат соответствует требованиям нормативной документации.

Механические включения оказывают неблагоприятное воздействие на организм больного. Испытание на механические включения изложено в «Инструкции по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств» МЗ РФ от 7 июля 1998 года (РД 42-501-98) [19]. Для визуального контроля отбирают образец и осуществляют контроль по следующей методике: берут в руки 13 ампул за капилляры и вносят в положение «вверх донышками» в зону просмотра, освещённую электрической лампочкой мощностью 60 вт, просматривают на чёрном и белом фонах. Затем ампулы переводят в положение «вниз донышками» и вторично просматривают на чёрном и белом фонах. Помещения для визуального контроля инъекционных препаратов на механические включения защищают от прямого солнечного света [19].

Рисунок 12. Проверка механических включений объектов исследования.

Заключение: поступившие на анализ инъекционные растворы дибазола в ампулах при визуальном осмотре были прозрачными, бесцветными, без видимых механических включений.

2.3. Определение номинального объёма

Растворы в ампулах относятся к дозированным лекарственным формам. Дозирование осуществляется с помощью калиброванного шприца непосредственно перед введением раствора больному. Однако при отборе раствора в шприц часть его остаётся в ампуле, другая часть расходуется на вытеснение воздуха из иглы. Объём раствора, заключенный в ампулу, должен быть несколько больше номинального, в противном случае не будет обеспечиваться требуемая дозировка лекарственного вещества. Поэтому одним из показателей качества инъекционных растворов в ампулах является определение номинального объёма.

Это испытание унифицировано и изложено в ОФС.1.4.2.0002.18 «Извлекаемый объём лекарственных форм для парентерального применения» [21].

Результаты определения номинального объемы представлены в таблицах 2, 3.

Таблица 2

Результаты определения извлекаемого объема раствора дибазола,

производитель ОАО «ДАЛЬХИМФАРМ», Россия, г. Хабаровск

№ определения	извлекаемый объем, мл	объем, заявленный производителем, мл	Допустимый интервал, мл
1	5,1	5	[4,5 – 5,5]
2	5,1
3	5,2
4	5,1
5	5,1

Таблица 3

Результаты определения извлекаемого объема раствора дибазола,

производитель ПАО «Биосинтез», Россия, г. Пенза

№ определения	извлекаемый объем, мл	объем заявленный производителями, мл	Допустимый интервал, мл
1	5,2	5	[4,5 – 5,5]
2	5,3
3	5,2
4	5,2
5	5,3

Заключение: данные таблиц свидетельствуют, что извлекаемые объемы обоих образцов исследования по показателю «извлекаемый объем» соответствуют требования фармакопейной статьи.

2.4.Полный химический контроль

Далее анализируемый образец подвергали испытанию на подлинность.

Анализ начинали с определения действующего вещества бендазола (дибазол).

Основание дибазола определяли специфической реакцией по следующей методике: 1 мл раствора исследуемого образца каждого производителя помещали в пробирку, прибавляли 3 капли разведённой соляной кислоты, 2-3 капли 0,1 н раствора йода, взбалтывали. Наблюдали образование красно-серебристого осадка [13, 20].

Для обнаружения хлорид–иона использовали унифицированную реакцию осаждения раствором серебра нитрата в азотнокислой среде по следующей методике: 1 мл раствора дибазола помещали в пробирку, прибавляли 1,5 мл раствора аммиака. Образующийся осадок отфильтровывали, к фильтрату, подкисленному азотной кислотой, прибавляли 1 мл раствора нитрата серебра и наблюдали образование белого творожистого осадка [13, 20].

Рисунок 13. Эффект реакции на хлорид-ион

На следующем этапе проводили количественное определение.

Из титриметрических фармакопейных методов для определения бендазола (дибазола) применяется метод кислотно-основного титрования в неводной среде. Так как данный способ является трудоемким, требует агрессивных реагентов, поэтому нами был предложен альтернативный метод нейтрализация (алкалиметрия). Данный метод является также высоко чувствительным и не требует использования дорогостоящего оборудования, дорогих и дефицитных реактивов, специальной подготовки персонала для проведения анализа [17,20].

Определение проводили по следующей методике:

Из упаковки брали ампулу, встряхивали её, чтобы раствор опустился вниз. Ваткой, смоченной в спирте протирали ампулу и отламывали кончик в направлении от себя. Иглу шприца опускали в ампулу, набирали раствор и переносили в коническую колбу для титрования. Далее прибавляли 2 капли индикатора фенолфталеина, 5 мл этилового спирта, нейтрализованного по фенолфталеину и титровали 0,1 н раствором NaOH при взбалтывании до появления слабо - розового окрашивания, исчезающего в течение 30 секунд [6, 13, 20].

Результаты 5 независимых определений дибазола в инъекционном растворе обоих производителей представлены в таблицах 4,5.

Таблица 4

Результаты количественного определения раствора дибазола,

производитель ОАО «ДАЛЬХИМФАРМ», Россия, г. Хабаровск

№ п/п	Навеска, мл	Объем рабочего раствора, мл	Найдено дибазола, г	Допустимый интервал	Заключение
1	5	2,1	0,0102	0,008 – 0,012	Соответствует
2		2,2	0,0107		Соответствует
3		2,2	0,0107		Соответствует
4		2,2	0,0107		Соответствует
5		2,1	0,0102		Соответствует

Таблица 5

Результаты количественного определения раствора дибазола,

производитель ПАО «Биосинтез», Россия, г. Пенза

№ п/п	Навеска, мл	Объем рабочего раствора, мл	Найдено дибазола, г	Допустимый интервал	Заключение
1	5	2,2	0,0107	0,008 – 0,012	Соответствует
2		2,3	0,0112		Соответствует
3		2,2	0,0107		Соответствует
4		2,2	0,0107		Соответствует
5		2,3	0,0112		Соответствует

Заключение: согласно полученным данным установлено, что содержание действующего вещества в ампулах дибазола обоих производителей, находится в рекомендуемых пределах, что соответствует требованиям нормативной документации.

2.5.Определение величины рН

Для определения величины pH был использован pH-метр ИПЛ-301 «Мультитест». Прибор включали в сеть, 50 мл испытуемого раствора вносили в стакан, в который затем опускали электроды. На дисплее отображается результат.

Нормой для раствора дибазола по фармакопейной статье является величина рН от 3,0 – 4,0 [20].

Рисунок 22. Процесс определения величины pH

Заключение: согласно полученным данным величина pH исследуемых образцов раствора дибазола для инъекций при температуре 24 C° равна 3,07, что соответствует требованиям фармакопейной статьи.

Таким образом, по результатам анализа инъекционного раствора дибазола 1% в ампулах производителей ОАО «ДАЛЬХИМФАРМ» и ПАО «Биосинтез» можно сделать заключение, что наш лекарственный препарат подлинный.

Качественные реакции с раствором йода и раствором AgNO3 дают нам основание утверждать, что наш исследуемый образец содержит действующее вещество бендазол (дибазол).

Количественное определение – метод алкалиметрия позволяет нам сделать заключение, что каждая ампула содержит по 1 мл 1% раствора действующего вещества бендазола (дибазола), что также соответствует количеству, заявленному в аннотации к лекарственному препарату.

Мы могли бы прибегнуть к более точным физическим методу. Но данные методы требуют сложного оборудования и дорогих реактивов. Наши же методы позволяют проводить анализ быстро, не требует сложного оборудования, аналитические эффекты фиксируются визуально. Проводить их можно в любой химической лаборатории, оснащённой минимальным набором реактивов, химической посуды.

Определение величины pH показало, что образцы исследования по данному показателю отвечают требованиям фармакопейной статьи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе выполнения выпускной квалификационной работы нами был проведен контент-анализ литературных источников. Установлено, что инъекционные растворы являются одной из наиболее важных лекарственных форм. Наибольшая широта применения инъекционных раствор обусловлена сравнительно большей действенностью и скоростью наступления эффекта при парентеральном введении лекарственных веществ. Изготовление парентеральных лекарственных средств требует особого внимания. Их производят в условиях, максимально предотвращающих загрязнение продукта микроорганизмами и посторонними веществами, с использованием материалов и методов, обеспечивающих стерильность, отсутствие пирогеннов, механических включений и других загрязняющих веществ, в соответствии с требованиями действующих правил производства стерильных лекарственных средств

Проведен теоретический анализ особенностей изготовления лекарственных форм для парентерального применения.

Выявлены показатели качества и особенности анализа инъекционных растворов в ампулах.

В условиях учебной лаборатории проведён анализ 1% инъекционного раствора в ампулах дибазола, в результате которого установлено: что маркировка лекарственного препарата 1% инъекционный раствор в ампулах дибазола обоих производителей - соответствует требованиям нормативной документации.

Испытуемый препарат заключён в бесцветные и прозрачные ампулы, герметично запаянные. Ампулы объекта исследования №1 уложены по 10 штук в картонные коробки с гнёздами. Ампулы объекта № 2 уложены в контурную ячейковую упаковку из полимерного материала, исключающие бой ампул

Поступившие на анализ инъекционные растворы дибазола в ампулах при визуальном осмотре были прозрачными, бесцветными, без видимых механических включений; что объём раствора больше суммы номинальных объёмов 5 ампул- что соответствует требованиям нормативной документации.

Проведенные качественные реакции дали положительные результаты.

Количественное определение – методом алкалиметрии позволяет нам сделать заключение, что каждая ампула содержит по 1 мл 1% раствора действующего вещества бендазола (дибазола), что также соответствует количеству, заявленному производителем в аннотации к лекарственному препарату.

Определение величины pH показало, что образцы исследования по данному показателю отвечают требованиям фармакопейной статьи.

Таким образом, сравнительный анализ основных показателей качества инъекционного раствора дибазола в ампулах производителей ОАО «ДАЛЬХИМФАРМ» и ПАО «Биосинтез» полностью соответствуют требованиям Государственной фармакопеи по всем проверяемым показателям, что позволяет сделать заключение о фармацевтической эквивалентности анализируемых образцов.

ЛИТЕРАТУРА

Приказ МЗ РФ от 23.08.2010г. № 706-н «Об утверждении Правил хранения лекарственных средств».

Приказ МЗ РФ от 26 октября 2015 г. № 751н. Москва «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность».

Абрамов, А.Ю. Фармацевтическая химия: Учебник для вузов/под ред. Т.В. Плетеневой-М: ГЭОТАР-Медиа, 2017.

Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: Учебное пособие/В.Г.

Беликов, В.Г. – 4-е изд., перераб. И доп. – М.: МЕДпресс – информ, 2007.

Золотов, Ю.А. Основы аналитической химии: учебник для вузов - М.: Академия, 2010.

Кондратьева, Т.С. Технология лекарственных форм в 2-х т./Т.С. Кондратьева. - М.: Медицина, 2016.

Краснов, Е.А. Курс лекций по фармацевтической химии: Учеб. Пособие / Е.А. Краснов., Е.В. Ермилов - Томск: СИБГМУ, 2010.

Краснюк, И.И./Технология лекарственных форм.//- М., 2012.

Краснюк, И.И Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм. Руководство к практическим занятиям/И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова//ГЭОТАР-МЕДИА 2013.

Краснюк, И.И Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм. Учебник для медицинских училищ и колледжей/И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Л.И. Мурадова//ГЭОТАР-МЕДИА 2013.

Краснюк, И.И, Фармацевтическая технология лекарственных форм/ Краснюк И.И, Михайлова Т.В., Чижова Е.Т.//- М.: Издательский центр «Академия», 2005.

Лебедева, М.И. Аналитическая химия: Учебное пособие – Тамбов: Изд-во Тамб. гос. техн. ун-та, 2008.

Логинова, Н.В. Введение в фармацевтическую химию: Учеб. Пособие / Н.В. Логинова, Полозов Г.И. - Мн. БГУ, 2009.

Мелентьев, Г.А. Фармацевтическая химия: Учебник для вузов/ Г.А. Мелентьев, Л.А. Антонов-М.: Медицина, 2010.

Плетенева, Т.В. Контроль качества лекарственных средств: Учеб, пособие-М.: ГЭОТАР-МЕД, 2017.

Саенко, О.Е. Аналитическая химия: Учебник для средних специальных учебных заведений - Ростов н/Д: Феникс, 2013.

Машковский, М.Д. Лекарственные средства // Москва «Новая волна», 2017.

Руководящий документ 42-501-98 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств» (РД 42-501-98).

Государственная фармакопея Российской Федерации XIII издание. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: http://www.fptl.ru/biblioteka/farmakopei/GF-14_tom1.pdf, свободный. (дата обращения: 22.04.2022)

http://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-2-0003-15-izvlekaemyj-obem-lekarstvennyh-form-dlya-parenteralnogo-primeneniya/0 (дата обращения: 11.05.2022)

https://grls.rosminzdrav.ru/GRLS.aspx (дата обращения: 27.03.2022)

https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-1-0004-15-ionometriya/(дата обращения: 12.05.2022)

http://pkmbic.com/?page_id=4885(дата обращения:28.03.2022)

https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-1-0007-15-lekarstvennye-formy-dlya- parenteralnogo-primeneniya/ (датаобращения: 15.04.2022)

https://pharmacopoeia.ru/wp-content/uploads/2016/09/OFS.1.2.4.0003.15-Sterilnost.pdf(дата обращения: 15.04.2022)

https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-4-0005-15-pirogennost/(дата обращения: 15.04.2022)

https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-4-0006-15-bakterialnye-endotoksiny/ (дата обращения: 15.04.2022)

https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-1-0007-15-prozrachnost-i-stepen-mutnosti-zhidkostej/ (датаобращения: 15.04.2022)

https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-2-1-0006-15-stepen-okraski-zhidkostej/ (дата обращения:15.04.2022)

Код для цитирования: Скопировать