XIV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2022

Введение. Наследственные нарушения метаболизма, или наследственные болезни обмена веществ (НБО) - один из обширных классов наследственных моногенных заболеваний человека, и на сегодняшний день к НБО относят около 500 нозологических форм. Подавляющее большинство этих заболеваний обусловлены мутациями в генах, кодирующих ферменты, но также в этот класс включены некоторые дефекты транспортных и сигнальных белков [3, с. 6].

Х-сцепленная адренолейкодистрофия (OMIM 300100) - редкое наследственное заболевание, относящееся к группе пероксисомных болезней с Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Цитогенетические локализация: ген ABCD1 локус Xq28.

Целью работы является – выяснение патогенеза церебральной адренолейкодистрофии, способов диагностики и её лечения.

Материал исследования: клинические исследования церебральной адренолейкодифстрофии.

Методы исследования: сбор и анализ полученной информации.

Результаты исследования и их обсуждение. Болезнь Аддисона-Шильдера включена в перечень редких болезней согласно Постановлению Правительства Российской Федерации № 403 от 26 апреля 2012 года[5].

Изначально данная патология считалась мало распространенной, однако по данным американской компании Bluebirdbio заболеваемость ALD во всем мире составляет приблизительно от 1 на 5000 до 1 на 17 000 новорожденных (как мальчиков, так и девочек) и приблизительно от 1 на 20 000 до 1 на 30 000 новорожденных мальчиков. Церебральный АЛД развивается примерно у 40% больных мальчиков. Проявляется заболевание в возрасте 5-12 лет, заканчивается в большинстве случаев летально. На данный момент американские ученые заявляют о случаях успешного лечения болезни Зиммерлинга-Крейцфельдта методом генной инженерии, раннее заболевание удавалось контролировать лишь пересадкой стволовых клеток реципиенту, проблема состояла в практическом отсутствии доноров, подходящим маленьким пациентам.

ALD вызывается мутациями в гене ABCD1, которые влияют на продукцию белка адренолейкодистрофии (ALDP) и впоследствии вызывают токсическое накопление очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК) в коре надпочечников и белом веществе головного и спинного мозга. При церебральной ALD накопление этих жирных кислот приводит к прогрессирующему разрушению миелина, вследствие чего поражается не только нервная система, но и сердечнососудистая, мочевыделительная и мышечная системы.

В указанном гене выявляются следующие мутации: миссенс-мутации 56–59%, мутации со сдвигом рамки считывания — 22–27%, нонсенс-мутации — около 9%, сплайсинг-мутации — около 4% [2].

Локус Xq28 гена ABCD1 содержит информацию о строении белка ALDP, который расположен в мембране пероксисом — клеточных структур, участвующих во многих метаболических процессах организма. Белок ALDP, являясь мембранным белком, отвечает за транспорт жирных кислот с очень длинной цепью в перексисомы [4]. При этом нарушения кодирования данного белка связано с 26 возможными изменениями, что приводит к различному проявлению церебральной адренолейкодистрофии даже у близких родственников.

Из курса биологической химии нам известно, как происходит процесс окисления жирных кислот в митохондриях: активация жирной кислоты, её перенос в матрикс митохондрии посредством карнитин-ацилтрансферазной системы, окисление до ацетил-KoA. Далее образовавшихся продукт входит в цикл трикарбоновых кислот.

Однако в периксисомах процесс окисления жирных кислот происходит несколько иначе. Окисление происходит по тому же пути – β-окислению, но первоначальнаястадиядегидрирования в ходе пероксисомального окисления жирных кислот протекает с образованием Н₂О₂, а не ФАДН₂. Все последующие реакции аналогичны происходящим в митохондриях, хотя катализируются они изоферментами пероксисом.

Окисление жирных кислот в пероксисомах составляет около 30% всего их окисления. В пероксисомах окисляются жирные кислоты с длинной углеводородной цепью, укорочение радикала которых происходит до тех пор, пока не образуется ацил-КоА со средней длиной цепи.

Патогенез. Первичное нарушение β-окисления ОДЦЖК и их избыток приводят к дестабилизации структуры и нарушению целостности миелиновой оболочки, что приводит к ее распаду. Данный процесс сопровождается активацией цитокинового ответа Т-лимфоцитами и макрофагами. При попадании данных форменных элементов крови нарушается целостность и функционирование гематоэнцефалического барьера, что влечет за собой выраженную воспалительную димиелинизацию. Вследствие последующего неконтролируемого нарушения периксомального окисления жирных кислот происходит накопление продуктов окисления в надпочечниках, что ведет к их дисфункции. Разрушение миелинового волокна продолжается дальше, в результате у ребёнка нарушаются не только процессы мышления и в целом нервно-психического развития, но и физическое развитие – паралич мышц и нарушение функционирования внутренних органов.

Клиническая картина за несколько лет приводит к глубокой психоневрологической инвалидизации и летальному исходу.

Различают три формы церебральной адренолейкодистрофии в зависимости от возраста дебюта заболевания [6].

Детская форма, характеризующаяся нарушением физического и нервно-психического развития у детей 5 лет. Наиболее часто проявляются аутистическое появление, эпизоды агрессивности, проблемы обучения, снижения памяти, внимания и прогрессирующая деменция, маркера гигантизма. Может наблюдаться нарушение зрения и слуха, признаки надпочечниковой недостаточности, более редко встречается судорожный синдром. Смертельный исход наступает через 1-15 лет после дебюта заболевания.

Юношеская форма. Дебют заболевания наступает в возрасте 10-21 года. По клиническим проявлениям практически не отличается от детской формы: прогрессирующая деменция, нарушения зрения и слуха, более часто встречается судорожный синдром. Летальный исход наступает в течение 1-15 лет после начала заболевания.

Взрослая форма. Встречается крайне редко, составляет 3% от всех случаев церебральной ALD. Возраст манифестации основных клинических симптомов колеблется от 30 до 50 лет. В отличие от детской и юношеской формы помимо прогрессирующей деменции наблюдается шизофреноподобный синдром, также заболевание сопровождается дисфагией, выпадением поля зрения. В данной форме заболевания прогрессирует очень быстро – летальный исход наступает в течение нескольких лет после дебюта заболевания.

Диагностика. Современная диагностика заключается в нейрорадиологических исследований головного мозга - компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ). Показанием к проведению перечисленных исследований является нарушение данных параклинических исследований, таких как нейрофизиологические, нейрорадиологические, биохимические, молекулярно-генетические данные. На МРТ головного мозга в стадии нарушения гематоэнцефалического барьера наблюдается симметричное диффузное поражение затылочных и теменных отделов белого вещества, из-за нарушенного барьера при использовании контраста - вещество накапливается в указанных зонах.

При лабораторном исследовании крови больного обнаруживается повышение длинноцепочечных жирных кислот в форменных элементах крови (лейкоцитах и эритроцитах), культуре кожных фибробластов. При исследовании крови определяют количество докозановой (С₂₂), тетракозановой (С₂₄) и гексакозановой (С₂₆) кислот, а также соотношения С₂₄/C₂₂ и C₂₆/C₂₂. Гетерозиготное носительство родственников пробанда по материнской линии определяют путем количественного определения длинноцепочечных жирных кислот в плазме крови [1].

При проведении ДНК-диагностики мутации в гене ABCD1 обнаруживаются во всех случаях обследования больных Х-АLD с биохимически верифицированным диагнозом [1].

Статистика столь редкого заболевания неумолимо растет, что и обусловила вопрос добавления ALD в пренатальный скрининг – однако сложность диагностирования не позволяет на данный момент включить болезнь Аддисона-Шильдера в скрининг. Чаще всего обнаружение диагноза происходит при нейрорентгенологическом скрининге – выявляется изменение валика мозолистого тела.

Лечение. В октябре 2017 года Bluebirdbio объявила, что промежуточные данные генной терапии Lenti-D™ у мальчиков с церебральной адренолейкодистрофией неожиданно дали многообещающие результаты – у 15 из 17 детей нет серьезных функциональных нарушений, которые стремительно развивались до начала исследования. Спустя полгода данные дополнили.

По состоянию на 25 апреля 2017 года пороговое значение данных, 15/17 (88%) пациентов, получавших лекарственный препарат Lenti-D™, остаются живы и не имеют морфофункциональных нарушений, первичная конечная точка эффективности достигнута. Медиана наблюдения на момент анализа данных составила 29,4 месяца (диапазон: от 21,6 до 42,0 месяцев). Это превышает предварительно определенный контрольный показатель эффективности для исследования 76% выживаемости без тяжелых нарушений функций через 24 месяца для этой начальной подгруппы пациентов. Большинство нежелательных явлений произошло в течение 2 недель после введения лекарственного препарата, и большинство из них были связаны с миелоаблативной химиотерапией. Произошло одно серьезное нежелательное явление, возможно связанное с приемом лекарств (вирусный цистит), которое разрешилось стандартными мерами. Не было случаев отторжения клеток или опасных для жизни инфекций.

Данная положительная динамика исследования дает надежду на излечивание церебральной адренолейкодистрофии в будущем.

Выводы и заключение.

На сегодняшний день вопрос патогенеза церебральной адренолейкодистрофии до конца не изучен, что затрудняет возможность раннего диагностирования и начала лечения. Дебюты заболевания наблюдаются в разном возрасте, что обуславливает наличие трех нозологических форм: детской, юношеской и взрослой – первые маркеры заболевания клинически проявляются как формы нервно-психических расстройств, отставания или опережения в физическом развитии (детская форма), нарушении работы систем органов. В поисках причины заболеваний систем организма, упускается время, что приводит к быстро протекающему заболеванию и высокой летальности.

Выражаем благодарность к. биолог. наук, доценту Амелиной Л.В. и к. биолог. наук, доценту Лебедевой Е.Н. за помощь в выполнении работы

Список литературы.

Гинтер, Е.К. Наследственные болезни/под ред. Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева – Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2017 – 464 с. – ISBN 978-5-9704-3969-2

Клинико-генеалогические, биохимические и молекулярно-генетические характеристики Х-сцепленной адренолейкодистрофии / Е. З. Ломоносова [и др.] // Медицинская генетика. — 2006. — Т. 5, № 6. — С. 38–47.

Михайлова, С.В. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков: диагностика и подходы к лечению/ С.В. Михайлова, Е.Ю. Захарова, А.С. Петрухин – Москва: Литтерра, 2012 – 352с. (Серия «Практические руководства») – ISBN 978-5-4235-0010-8.

О.А. Ген ABCD1. Иванова (Цацулина): [Электронный ресурс] // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2020. – URL: https://www.genokarta.ru/gene/ABCD1. (Дата обращения: 10.02.2022).

Постановление Правительства РФ от 26 апреля 2012 г. N 403 "О порядке ведения Федерального регистра лиц, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими (орфанными) заболеваниями, приводящими к сокращению продолжительности жизни граждан или их инвалидности, и его регионального сегмента" (с изменениями и дополнениями). [Электронный ресурс]. URL: https://base.garant.ru/70168888/

Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению X-сцепленной адренолейкодистрофии. Новиков П.В. , д.м.н. Михайлова С.В., д.м.н. Захарова Е.Ю., д.м.н. Воинова В.Ю., 2013 г. [Электронный ресурс]. URL: https://med-gen.ru/docs/adrenoleikodistrofiya.pdf

Код для цитирования: Скопировать