XIV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2022

Понятие «митохондриальная патология» сформировалось в медицине к концу двадцатого века благодаря выявленным в клинической генетике мутациям генов, ответственным за синтез митохондриальных белков. Митохондриальные болезни — наследственные заболевания, связанные с нарушениями работы органелл эукариотической клетки — митохондрий. В митохондриях происходит синтез 95% клеточной энергии (в виде молекул аденозинтрифосфорной кислоты или АТФ), которая расходуется на поддержание жизнедеятельности организма. Если структура митохондрий, в особенности митохондриальной ДНК (мтДНК), нарушается, в клетке вырабатывается меньше энергии, что приводит к нарушению функции клетки, а затем это нарушение распространяется на ткани, органы, системы органов и организм. При митохондриальных заболеваниях страдают больше всего клетки головного мозга, скелетной мускулатуры, сердца, печени, почек, эндокринной и дыхательной систем.

Патологии, вызванные дефектами мтДНК, встречаются с каждым десятилетием всё чаще. Однако эффективных методов лечения данных заболеваний до сих пор не выявлено. За последние годы появилось много научных работ, посвященных нарушениям энергетического обмена в митохондриях, экспериментальных работ по созданию эффективной терапии митохондриальной патологии, что убеждает в актуальности теоретического исследования дефектов мтДНК [2,5].

KSS-синдром Кернса-Сейра, синдром Пирсона, MELAS, MERRF, LHON, NARP, прогрессирующая наружная офтальмоплегия относятся к редким наследственным заболеваниям, возникающим вследствие точечных мутаций участков мтДНК. Синдром Пирсона, MELAS, MERRF, LHON, NARP, прогрессирующая наружная офтальмоплегия передаются только по материнской линии, так как отцовские митохондрии не попадают в яйцеклетку при зачатии.

Синдром Кернса – Сейра (сокращённо KSS) возникает вследствие делеции участка мтДНК. Для заболевания характерна триада симптомов: наружная офтальмоплегия (слабость глазодвигательных мышц с опущением век), пигментная ретинопатия (разрушение сетчатки) и нарушения сердечной проводимости. Распространенность синдрома составляет 1–3 случая на 100 000 человек. В большинстве случаев синдром Кернса – Сейра приобретенный. Это означает, что мутации не передаются от родителей, а возникают после зачатия. Делеции мтДНК при данной патологии приводят к нарушению процесса окислительного фосфорилирования, в результате чего страдают энергозависимые органы. Начало заболевания приходится на первое – второе десятилетие жизни.Для постановки диагноза следует обратиться к генетику, неврологу, кардиологу, офтальмологу, ЛОРу, эндокринологу, гастрологу. Проводят обследование зрения, ЭКГ, УЗИ сердца, анализы крови и спинномозговой жидкости, биопсию мышц, КТ или МРТ головного мозга, генетическое тестирование [7].

Синдром Пирсона возникает вследствие дупликации или делеции мтДНК. Из-за дефектов мтДНК возникают нарушения кроветворения – сидеробластная анемия в течение первых месяцев жизни пациента, недостаточность функций поджелудочной железы – хронический понос, частые срыгивания, интенсивные колики, периодические приступы рвоты. Частота встречаемости заболевания ‒ 1:5000-1:10000 новорожденных. Патология связана с мутацией в 3p21 ген LAMB2. Этот ген ответственен за кодирование β2-цепь ламинина. Эта субъединица ламинина является важным компонентом клубочковых и базальных мембран сетчатки и нервно-мышечных соединений. Ламинины регулируют пролиферацию и дифференциацию клеток, прилегающих к базальной мембране. Симптомы, характерные для данного синдрома, начинают беспокоить в течение первых 3 месяцев жизни. Для верификации диагноза синдрома Пирсона назначаются следующие лабораторно-инструментальные исследования: гематологические анализы, биохимическое исследование, биопсия костного мозга, молекулярно-генетические исследования [1].

В настоящее время известно не менее 23 точечных мутаций и одна делеция в генах MTTL1, MTTQ, MTTH, MTTK, MTTS1, MTND1, MTND5, MTND6, MTTS2, которые вызывают синдром MELAS. Наиболее распространены у пациентов мутации в гене переноса РНК — MTTL1. В 80 % всех случаев удается обнаружить мутацию 3243A>G. Она приводит к нарушению митохондриальной трансляции и синтеза белка, в том числе субъединиц комплексов митохондриальной электрон-транспортной цепи. В результате нарушается выделение митохондриальной энергии. Отсутствие достаточного количества энергии провоцирует дисфункцию органов, в клетках которых находятся мутированные митохондрии, и стимулирует пролиферацию митохондрий в гладких мышцах и эндотелиальных клетках мелких кровеносных сосудов, что приводит к их поражению. Синдром MELAS характеризуется мигренью и мышечной слабостью, инсультоподобными приступами, инфарктами головного мозга. Из-за накопления молочной кислоты наблюдается рвота, спазмы, затруднение дыхания, нарушение координации, потеря слуха. Частота встречаемости заболевания - от 1:15 000 до 1:20 000 человек. Возраст дебюта синдрома MELAS 5-20 лет. В биохимическом анализе крови определяется высокий уровень молочной кислоты, глюкозы и гликированного гемоглобина, уменьшение концентрации кальция. При анализе крови на гормоны обнаруживают снижение содержания соматотропного и паратиреоидного гормонов. В общем анализе мочи часто выявляется протеинурия. Так же производится: МРТ головного мозга, МР-спектроскопия, ЭЭГ, ЭНМГ, биопсия мышц, исследование ДНК [8]. 

Возникновение синдрома MERRF вызвано изменениями нуклеотидной последовательности мтДНК. Наиболее часто встречается замена аденина на гуанин в положении 8344 транспортной РНК (тРНК) лизина или замена тимина на цитозин в положении 8356. Мутации затрагивают ген лизиновой тРНК, что приводит к нарушению митохондриального синтеза обогащенных лизином белков вследствие преждевременного обрыва трансляции и развитию выраженного дефекта дыхательной цепи митохондрий с нарушением окислительного фосфорилирования. Ранними признаками синдрома являются снижение толерантности к физической нагрузке, развитие болей в икроножных мышцах, снижение памяти и внимания. Типичные клинические проявления развернутой стадии заболевания – миопатия, миоклонус эпилепсия в сочетании с мозжечковой атаксией, нейросенсорная тугоухость.По разным эпидемиологическим данным частота встречаемости синдрома MERRF составляет от 0,25:100000 до 1,5:100000 населения. Начало заболевания приходится на второе десятилетие жизни. Пациентов с синдромом MERRF курируют врачи-неврологи. Больные детского возраста находятся под совместным наблюдением детских невропатологов и педиатров. При осмотре обращается внимание на общее снижение мышечного тонуса, ослабление сухожильных и наличие патологических рефлексов (Бабинского, Оппенгейма), невыполнение координационных тестов – позы Ромберга, пяточно-коленной, пальценосовой проб. В биохимическом анализе крови отмечается увеличение концентрации лактата и пирувата. В ликворе выявляется высокое содержание белка. Дополнительное обследование включает: ЭЭГ томография, ДНК-анализ, ЭНМГ. При окраске гистологических срезов по методу Гомори более чем в 5% мышечных волокон обнаруживается наличие «рваных красных волокон» [4].

В основе развития синдрома LHON (атрофия зрительного нерва Лебера) лежит мутация в мтДНК. В 95% случаев у пациентов с LHON выявляется одна из трех мажорных мутаций в митохондриальной ДНК: m.3460G>A, m.11778G>A или m.14484T>C. Данные мутации изменяют структуру генов, кодирующих белки первого комплекса дыхательной цепи митохондрий. Эти гены кодируют мембранную часть белка НАДН-дегидрогеназы, участвующего в процессах окислительного фосфорилирования. Окислительное фосфорилирование использует серию из четырех крупных мультиферментных комплексов, которые встроены во внутреннюю мембрану митохондрий для преобразования кислорода и моносахаридов в энергию. Мутации в любом из генов нарушают этот процесс, вызывая синдром LHON. В результате сочетанного воздействия генетического дефекта в мтДНК, приводящего к определенному биохимическому дефекту, факторов внешней среды и модифицирующих эндогенных факторов при синдроме LHON происходит избирательная дегенерация ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, образующих зрительные нервы. В большинстве случаев при рождении ребенка патология не определяется – при осмотре глазного дна изменения наблюдаются лишь в нескольких процентах случаев. По мере роста ребёнка родители могут замечать, что он не задерживает взгляд на окружающих предметах, может болезненно реагировать на свет (фотофобия), часто тереть глаза и указывать на них пальцем (симптом Франческетти). Обнаруживается нистагм, который возникает еще в течение первых 2-3 месяцев жизни, замедленная реакция зрачка на свет или ее полное отсутствие. Обычно к десяти годам большинство больных с амаврозом Лебера полностью слепнут. Данный синдром встречается с частотой 3,2 на 100000 населения. Начало заболевания приходится на второе-третье десятилетие жизни.

В современной офтальмологии диагностика амавроза Лебера производится на основании осмотра глазного дна, мониторинга динамики изменений в нем, данных электроретинографии. Дифференциальную диагностику производят с различными формами пигментной абиотрофии сетчатки (при ней сохраняется нормальная или немного сниженная амплитуда волн на электроретинограмме) и некоторыми типами атрофии зрительных нервов [9].

У больных с синдромом NARP обнаруживается гетероплазмическая мутация T=> G в положении 8993 (ген АТФазы 6 - субъединицы V комплекса дыхательной цепи). При данном синдроме синтез АТФ нарушается из-за недостаточности V комплекса дыхательной цепи митохондрий. Ведущими клиническими симптомами заболевания являются мышечная слабость, атаксия, пигментная дегенерация сетчатки по типу "соль с перцем" или макулодистрофия. Другими частыми симптомами болезни являются полиневропатия, эпилептические приступы и умственная отсталость. Частота встречаемости синдрома NARP составляет 1 на 100 000 населения. Как правило, симптомы, характерные для данного синдрома, начинают появляться в раннем возрасте. По данным лабораторных исследований нередко обнаруживают лактат-ацидоз, однако его может и не быть. При морфологическом исследовании мышц иногда встречается феномен «рваных» красных волокон. ДНК диагностика для выявления наиболее частых мутаций мтДНК, характерных для данного синдрома. Так же производится: ЭНМГ, электроретинография, МРТ головного мозга [6].

При мутациях в ядерных генах POLG, TWNK, RRM2B и TK2 происходит нарушение синтеза мтДНК и развивается прогрессирующая наружная офтальмоплегия. В результате в мтДНК мышечных клеток отсутствуют сегменты, размер которых варьирует в пределах 2–10 тысяч нуклеотидов. Также хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия может быть следствием мутаций в генах самой мтДНК. Эти гены отвечают за синтез трансмиттеров, которые помогают собирать аминокислоты в белки. При мутациях в мтДНК нарушается сборка белков, которые участвуют в окислительном фосфорилировании. Первыми симптомами данного заболевания является птоз, двоение в глазах, так как офтальмоплегия, как правило, симметрична. В результате слабости круговой мышцы глаза, пациенты могут страдать от кератопатии (повреждение роговицы). Лицевые мышцы могут быть также вовлечены, приводя к атрофии мимических мышц, делающих лицо тощим и невыразительным с возникновением проблем с жеванием. Исследование показало, что у 40 % пациентов с митохондриальными заболеваниями наблюдается прогрессирующая наружная офтальмоплегия. Данное заболевание может начаться в любом возрасте и прогрессировать в течение 5-15 лет [10].

К настоящему времени специфического лечения синдромов, вызванных дефектами мтДНК, не разработано. В большинстве случаев проводится симптоматическая и полиативная терапия. Идёт активный процесс изучения патологий, связанных с дефектами мтДНК. На стадии разработки находятся специфические методы лечения митохондриальных заболеваний, проводятся экспериментальные работы по экстракорпоральному (in vitro) оплодотворению с использованием переноса ядра оплодотворённой яйцеклетки в безъядерную цитоплазму другой яйцеклетки с нормально функционирующими митохондриями (замена ядра).

Таким образом, при митохондриальной патологии в патологический процесс вовлекается большое число органов и систем. Среди клинических проявлений наибольшее значение имеют миопатия, нарушение движения глаз (птоз, офтальмоплегия), кардиомиопатия, инсультоподобные приступы, пигментный ретинит, атаксия, задержка физического развития и умственная отсталость. Появление этих признаков требует проведения углублённого обследования с использованием лабораторных методов диагностики [2,3]. 

Списоклитературы:

Каган М. Ю. Врожденная патология β2 ламинина (синдром Пирсона): клинические и генетические аспекты // Педиатрическая фармакология, 2010. 114-117 с.

Кириченко Е. Мутации и вариации [Электронный ресурс] – электронные данные. – Режим доступа: https://www.genokarta.ru/snps

Леонтьева И.В., Е.А. Николаева Е.А. Митохондриальные кардиомиопатии: статья. – ОСП «Научно-исследовательский клинический институт педиатрии им. Ю.Е. Вельтищева» ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва, 2016.

Масленников Д.Н. Синдром MERRF: // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2021. – [Электронный ресурс]. URL:https://www.genokarta.ru/disease/Sindrom_MERRF. (Дата обращения: 08.02.2022).

Митохондриальная патология у детей/ В.М. Студеникин, О.В. Глоба// Лечащий врач. — 2016. — №1.

Невядомская В.С. Синдром NARP: // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2021. –[Электронный ресурс]. URL: https://www.genokarta.ru/disease/Sindrom_NARP. (Дата обращения: 08.02.2022).

Невядомская В.С. Синдром Кернса – Сейра: // ГЕНОКАРТА Генетическая энциклопедия. 2021. – [Электронный ресурс]. URL: https://www.genokarta.ru/disease/Sindrom_Kernsa-Sejra. (Дата обращения: 08.02.2022).

El-Hattab A.W., Adesina A.M., Jones J., Scaglia F. MELAS syndrome: Clinical manifestations, pathogenesis, and treatment options. Mol Genet Metab. 2015 Sep- Oct;116(1–2):4–12. [PMID: 26095523]

Hudson G., Carelli V., Horvath R., Zeviani M., Smeets H.J., Chinnery P.F. X-Inactivation patterns in females harboring mtDNA mutations that cause Leber hereditary optic neuropathy // Molecular Vision: journal. — 2007. — vol. 13. — P. 2339—2343.

Yu Wai Man CY; and others. Assessment of visual function in chronic progressive external // Eye : journal. — 2006. — Vol. 20, no. 5. — P. 564—568.

Код для цитирования: Скопировать