ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время существует более сотни препаратов для химиотерапии онкологических заболеваний. Они различаются по химической структуре и механизмам действия, благодаря этому врач-химиотерапевт может подобрать наиболее оптимальное сочетание препаратов для конкретного пациента, в зависимости от типа, стадии рака и других факторов. Разумеется, у онкологов есть множество вариантов лечения, однако у одного пациента могут возникнуть серьезные нежелательные явления, в то время как у другого пациента терапевтический эффект отсутствует. Внутри популяции существуют значительные различия, приводящие к непредсказуемым реакциям. 

В последнее десятилетие использование знаний о фармакогенетике значительно повлияло на решения о лечении многих пациентов.  Фармакогеномика, исследование взаимодействия между геномом и клинической реакцией на лекарство, оценивает связь между эффективностью и токсичностью лекарств и изменением ферментов, рецепторов, транспортеров и мишеней лекарств, метаболизирующих лекарство. Основным приоритетом фармакогеномики является оптимизация лечения за счет понимания лежащих в его основе биологических механизмов и использования геномного вклада в ответ на лечение для прогнозирования и индивидуализации терапии и улучшения результатов лечения. В отличие от других заболеваний, генетика рака должна учитывать как приобретенные, так и наследственные вариации, которые вносят вклад в эффективность и безопасность лекарственного средства. В данном докладе будут рассмотрены все вышеперечисленные аспекты использования химиотерапевтических препаратов на примере класса антрациклинов.

1 Классификация препаратов на основе антрациклинов

Антрациклиновые препараты используются в качестве лечения для борьбы с раком из-за их большого химиотерапевтического потенциала. Для ниххарактерно наличие широкого спектра производных, наиболее известными из которых являются доксорубицин и даунорубицин. 

Антрациклины были впервые признаны антибиотиками из-за их антибактериальных свойств в 1939 году [1]. Однако химическая характеристика антрациклинов включает жесткое плоское ароматическое кольцо, которое остается связанным с аминосахаром гликозидной связью (рисунок 1 и 2). Хиноновые и гидрохиноновые группы этих молекул на соседних кольцах допускают приобретение и потерю электронов при превращении хинона в семихиноновый радикал [2,3]. Этот свободный радикал семихинона снова превращается в хинин в аэробных условиях, что приводит к образованию супероксидного аниона и перекиси водорода. Чрезмерное образование этих свободных радикалов приводит к перекисному окислению липидов в клеточных мембранах, повреждению ДНК и, наконец, гибели клеток. Этоделает их мощными неселективными противораковыми препаратами, то есть они используются при лечении широкого спектра онкологических заболеваний, таких как мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, лимфобластный и миелобластный лейкоз и т. д. [1,4,5,6]. Существует высокая вероятность того, что больному раком будет введен антрациклин на каком-то этапе сеанса химиотерапии. Дауномицин и доксорубицин были первыми антрациклинами, выделенными из стрептомицеты пеуцетиус и были эффективны против широкого спектра рака человека. В связи со значительным противоопухолевым потенциалом Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) включила дауномицин и доксорубицин в модельный список лекарственных средств [7]. Но было обнаружено, что повторное введение этих препаратов может придавать опухоли резистентность к химиотерапии и кардиотоксичность [4]. Чтобы уменьшить или ослабить эти побочные эффекты, предпринимаются серьезные усилия по поиску лучших альтернатив. Поэтому к настоящему времени проведено исследование более 2000 аналогов [8].

Что касаетсяхимической структуры дауномицина C₂₇H₂₉NO₁₀ и доксорубицина C₂₇H₂₉NO_11,то они имеют один и тот же углеродный скелет (рис. 1). Разница в их химической структуре проявляется в боковой цепи в положении С-14, дауномицин имеет атом водорода, тогда как доксорубицин имеет спиртовую группу (рис. 1) [5,6].

2 Механизмы действия

Механизм действия данной группы препаратов основан на интеркаляции (обратимая реакция внедрения) между парами азотистых оснований, что приводит к нарушению вторичной спирализации ДНК за счёт взаимодействия с топоизомеразой II. Кроме того, происходит взаимодействие с липидами клеточных мембран, и нарушается транспорт ионов и целый ряд других функций клетки. Такой механизм поражения клеток приводит к высокой антимитотической активности и низкой избирательности действия, данные препараты также оказывают иммунодепрессивное и антимикробное действие. Специфичность, аффинность связывания и режим связывания каждого антрациклина варьируются в зависимости от последовательности оснований ДНК.

Механизм действия даунорубицина: подавляет синтез ДНК и РНК посредством интеркаляции между парами азотистых оснований (нарушается матрица и изменяется пространственная структура). Антимитотическая активность является циклонеспецифической, но в наибольшей степени проявляется в фазе S. Противоопухолевая активность реализуется также через взаимодействие с мембранами и образование свободных радикалов семихинонного типа. Оказывает цитотоксическое действие на быстропролиферирующие ткани, в т.ч. опухолевые. Характеризуется низкой избирательностью действия. Имеет антибактериальные свойства, но в качестве противомикробного средства не применяется.

Структурные, расчетные и растворные исследования комплекса даунорубицин-ДНК предоставили информацию о том, что даунорубицин имеет предпочтительное связывание, когда AT присутствует между двумя парами оснований. Для изучения специфичности и последовательности даунорубицина к ДНК использовали методы равновесного связывания и ДНКазы. Результаты этих экспериментов показывают, что даунорубицин действительно распознает специфические последовательности ДНК, и его аффинность связывания с ДНК увеличивается с увеличением содержания углерода.

Интеркаляция доксорубицина между парами оснований GC. Кристаллическая структура доксорубицина интеркалируется между основаниями GC. Светло-зеленым цветом показаны основания AT, а темно-зеленым цветом показаны основания GC. Красные точки представляют собой кристаллизованные молекулы воды. На рисунке четко изображено встраивание доксорубицина в GC основания ДНК и преимущественное связывание с нуклеотидными последовательностями.

Механизм действия доксорубицина: подавляет синтез ДНК и РНК, встраиваясь в двойную спираль ДНК между парами азотистых оснований, (нарушается матрица и изменяется пространственная структура) и вызывает расщепление ДНК вследствие образования свободных радикалов. Помимо интеркалирующего действия также приводит к нарушению метаболизма железа, которое является кофактором рибонуклеотидредуктазы, тем самым нарушая нормальное деление клетки. В настоящее время широко применяется во всех видах антиопухолевой терапии.

Кристаллическая структура даунорубицина интеркалируется между основаниями GC. Светло-зеленым цветом показаны основания AT, а темно-зеленым цветом показаны основания GC. Красные точки представляют собой кристаллизованные молекулы воды. На рисунке четко изображено встраивание доксорубицина в GC основания ДНК и преимущественное связывание с нуклеотидными последовательностями.

Структурные, расчетные и растворные исследования комплекса даунорубицин-ДНК предоставили информацию о том, что даунорубицин имеет предпочтительное связывание, когда AT присутствует между двумя парами оснований [9,10]. Для изучения специфичности и последовательности даунорубицина к ДНК использовали методы равновесного связывания и ДНКазы. Результаты этих экспериментов показывают, что даунорубицин действительно распознает специфические последовательности ДНК, и его аффинность связывания с ДНК увеличивается с увеличением содержания углерода [11]. Более того, влияние даунорубицина на расщепление линейной ДНК эндонуклеазой рестрикции RI и PvuI исследовали для оценки специфичного к последовательности связывания даунорубицина [ 11 ]. Последовательность распознавания RI и PvuI представляют собой 5'-GAATTC-3' и 5'-CGATCG-3' соответственно. Было выявлено, что PvuI ингибирует скорость переваривания ДНК в большей степени чемRI, предполагает предпочтительную специфичность последовательности даунорубицина. Аналогичные результаты были получены при анализе кристаллической структуры комплексов дауномицин-ДНК (CpGpTpApCpG) (рис. 4) [10]. Специфичность пары оснований GC обусловлена ​​водородными связями, образующимися при взаимодействии. Гидроксильная группа на C9 даунорубицина взаимодействует с N2 и N3 гуанина двумя водородными связями. Это предпочтение пары оснований GC также объясняет увеличение аффинности связывания лекарственного средства с увеличением содержания GC в ДНК [10]. 

Другие исследования показали, что даунорубицин предпочитает связывание B-ДНК по сравнению с Z-ДНК. В некоторых случаях также наблюдалось аллостерическое превращение формы Z в форму B. Ионная концентрация, при которой обычно присутствует Z-форма ДНК, изменяется на B-форму при связывании даунорубицина с поли-dGdC или противостоит переходу с B-формы на Z-форму [16]. Есть несколько доказательств того, что связывание лекарств с ДНК приводит к ингибированию специфической функции ДНК, что способствует их терапевтическим эффектам.

Эпирубицин образует комплекс с ДНК посредством интеркаляции колец между парами нуклеотидных оснований и ингибирует синтез нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и белков. Интеркаляция инициирует расщепление ДНК под действием топоизомеразы II, что определяет цитотоксический эффект. Эпирубицин также ингибирует активность ДНК-хеликазы и благодаря этому предупреждает ферментативное разделение двуспиральной ДНК и нарушает репликацию и транскрипцию. Эпирубицин также принимает участие в реакциях окисления/восстановления, вызывая образование цитотоксических свободных радикалов. Полагают, что антипролиферативное и цитотоксическое действие эпирубицина является результатом этих и других возможных механизмов.

Механизм действия связан с индуцированием разрывов ДНК и взаимодействием с топоизомеразой II.

Блеомицин представляет собой смесь различных гликопептидов, продуцируемых Streptomyces verticillus. Он также подавляет синтез нуклеиновых кислот (главным образом ДНК) и белка, индуцируя фрагментацию ДНК с последующим образованием свободных радикалов. Более активен на ранних стадиях опухолевого процесса, относительно мало угнетает костномозговое кроветворение, не оказывает существенного иммуносупрессивного действия.

Дактиномицин, как и другие антрациклиновые антибиотики, встраивается между парами азотистых оснований, образуя стойкий комплекс с ДНК, и нарушает ДНК-зависимый синтез РНК. Применяют его в сочетании с хирургическим вмешательством, лучевой терапией и/или в комбинации с винкристином, циклофосфамидом и метотрексатом при лечении опухоли Вильямса, рабдомиосаркомы, хориокарцином и некоторых других видов опухолей. Основной дозозависимый токсический эффект дактиномицина — угнетение функции костного мозга, вплоть до развития апластической анемии.

Точно так же кристаллические структуры антрациклинов, таких как доксорубицин, эпирубицин и идарубицин, демонстрируют специфичный для последовательности режим интеркаляционного связывания между основаниями ДНК.

Кроме того, было проведено несколько экспериментов по изучению механизма интеркаляции антрациклинов и ДНК. Также был разработан спектрофлуориметрический метод для оценки интеркаляции антрациклина в живых клетках и растворах ДНК [12]. Беллок и другие авторы провели измерение интеркаляции антрациклинов (даунорубицин и идарубицин) в ДНК живых клеток с помощью проточной цитометрии [13]. Эшли и др. продемонстрировал интеркалирующее свойство антрациклинов как в ядерной, так и в митохондриальной ДНК с использованием пикогрина (флуоресцентного красителя, связывающего ДНК) [14]. Интеркаляция антрациклина в митохондриальную ДНК оказывает значительное влияние на митохондриальную токсичность. Влияние связывания доксорубицина на морфологию одноцепочечной ДНК дополнительно анализировали количественно с помощью атомно-силовой микроскопии (АСМ). АСМ-исследования подтверждают вероятный механизм интеркаляционного режима связывания как следствия взаимодействия доксорубицина с ДНК [15].

Таким образом, известно, что антрациклины повреждают ДНК несколькими механизмами, включая отравление топоизомеразой-II, образование свободных радикалов и образование аддукта ДНК-антрациклин. Семихиноновый радикал антрациклина может интеркалировать между парами оснований ДНК, что приводит к повреждению ДНК за счет образования активных форм кислорода (АФК).

Наряду с интеркаляцией ДНК топоизомераза II также считается основной мишенью антрациклинов [17]. Топоизомеразы помогают в решении топологических проблем, таких как суперспирализация, образование узлов и катенация ДНК во время репликации, транскрипции и рекомбинации, путем создания одно- и двухцепочечных разрывов и последующего воссоединения разрывов. В зависимости от структуры и функции клетки млекопитающих имеют два типа топоизомеразы: топоизомеразу I и II. Топоизомераза I является мономерной и образует одноцепочечные разрывы в ДНК, тогда как топоизомераза II является димерной и вносит двухцепочечные разрывы в ДНК. Антрациклины препятствуют нормальному функционированию разрыва и воссоединения цепей ДНК топоизомеразами, особенно следствием топоизомеразы II в образовании абортивного тройного комплекса антрациклин-ДНК-топоизомераза, тем самым отравляя действие фермента. Этот тройной комплекс препятствует повторному лигированию разрывов в двухцепочечной ДНК. Следовательно, антрациклины действуют на топоизомеразу II и стабилизируют комплекс ДНК-топоизомераза II. Из-за этого топоизомераза II, которая необходима для нормального функционирования клетки, теперь действует как летальный токсин для клетки и приводит клетку к апоптозу. Во время интеркаляции плоское кольцо агликона и сахарного фрагмента остается в контакте с основаниями ДНК, в то время как кольцо А и заместители представляют С9, которые присутствуют в малой бороздке ДНК, взаимодействуют с ферментом (рис. 1 и 2).

Несколько линий доказательств показали, что эти антрациклины индуцируют необратимое повреждение ДНК, образуя тройной комплекс с ДНК-топоизомеразой, которая вводит постоянные двухцепочечные разрывы, которые в конечном итоге приводят к апоптозу в быстро делящихся клетках [18,19].

Образование аддукта антрациклин-ДНК в присутствии формальдегида является еще одним предполагаемым механизмом действия антрациклина. Имеются исследования, показывающие образование доксорубицин-ДНК при клинически значимых концентрациях препаратов [21]. Антрациклин образует ковалентную связь с одной цепью ДНК и водородную связь с другой цепью ДНК, что приводит к повреждению ДНК. Реакция между антрациклином и клеточным формальдегидом является первой стадией образования активированного основания Шиффа, которое затем образует аминальную связь с экзоциклической аминогруппой гуанозина. Формальдегид в клетках образуется из различных источников углерода, таких как липиды и спермин, в результате свободнорадикальных реакций, опосредованных железом. Кроме того, Като и соавт. обнаружили повышенный уровень формальдегида в раковых клетках по сравнению с нормальными клетками [22].

Образование аддукта ДНК-антрациклин, вероятно, происходит по той же схеме, что и образование аддукта цисплатин-ДНК (рис. 6). Тот же процесс происходит и в присутствии ксантиноксидазы, присутствующей в живых клетках [23,26]. Другие исследования показали, что формальдегид также является важным фактором образования аддукта ДНК, который образуется в реакционной среде за счет окисления различных компонентов среды перекисью водорода. Формальдегид имеет углерод, через который NCN, т.е. ковалентная связь, образуется между 3'-NH ₂ аминосахара доксорубицина/даунорубицина и 2-NH ₂ гуанозинового остатка остова ДНК (рис. 6) [ 25]. Метид хинона 1 присутствует в этой реакции в виде переходной формы. Кроме того, он стабилизируется водородной связью, образованной между двумя нитями двойной спирали ДНК. Хотя структура аддукта известна, механизм, с помощью которого он способствует гибели клеток, неясен [27].

Доксорубицин образует аддукт ДНК с помощью формальдегида, а концентрация формальдегида в клетке низкая. Таким образом, чтобы преодолеть это, вводят некоторые пролекарства, которые превращаются в формальдегид внутри клетки, например, пивалоилоксиметилбутират. Он образует формальдегид внутри клетки при расщеплении эстеразой. За счет образования ДНК-антрациклинового аддукта цитотоксичность антрациклинов быстро возрастает [21].

Побочные эффекты

Кроме основного действия все подобные препараты обладают выраженными побочными эффектами, которые обусловлены их низкой избирательностью. К побочным эффектам антрациклинов относятся: поражение кожи и ее придатков: сухость кожи, экскориации, раны, алопеция, ломкость ногтей; поражение ЖКТ: гингивиты, стоматиты, гастриты, энтериты, колиты, часто сопровождаются тошнотой и рвотой; угнетение сперматогенеза; мутагенность, тератогенность, канцерогенность. Основным же побочным эффектом является потенциально необратимая кумулятивная дозозависимая кардиотоксичность, которая предположительно обусловлена свободнорадикальным повреждением клеточных мембран миокарда. Применение их в комбинации с другими противоопухолевыми средствами позволяет уменьшить дозы и снизить частоту и выраженность токсических эффектов.

Как уже было сказано ранее, кардиотоксичность является одним из основных побочных эффектов, вызываемых антрациклинами. Выделяют следующие типы кардиотоксичности: Тип I и Тип II. Кардиотоксичность I типа приводит к необратимой гибели клеток, а тип II вызывает обратимое повреждение. Вначале считалось, что кардиотоксичность напрямую коррелирует с кумулятивной дозой препарата, но позже было обнаружено, что кардиотоксичность может возникать даже во время лечения [28,29].

Повышение уровня АФК в клетках сердца рассматривается как один из факторов, способствующих антрациклин-опосредованной кардиотоксичности. Введение антрациклинов приводит к увеличению АФК, включая передачу электрона кислороду во время восстановления хинона до семихинона, который далее превращается в гидрохинон для завершения окислительно-восстановительного цикла. Этот процесс происходит в митохондриях, и количество митохондрий в основном больше в кардиомиоцитах по сравнению с другими клетками [30]. Более того, таких ферментов, как СОД, каталаза, глутатионтрансфераза и цитохром Р450, которые могут снижать уровень АФК в клетках, сравнительно меньше в кардиомиоцитах, что приводит к усилению кардиотоксического эффекта [31]. 

По некоторым данным, доксорубицин также повышает уровень НАДФН-оксидазы и ферментов, содержащих флавин, таких как синтаза оксида азота, р450-редуктаза в кардиомиоцитах. Эти ферменты повышают уровень активных форм кислорода в клетке, что приводит к окислительному стрессу [31,32].

Доксорубицин имеет сильное сродство к ионам Fe⁺³ , а реакция ионов трехвалентного железа с гидроксильными и кетоновыми группами доксорубицина приводит к свободнорадикальному комплексу доксорубицин-Fe ⁺² [33]. Взаимодействие между отрицательно заряженными клеточными мембранами и положительно заряженным комплексом доксорубицин-Fe приводит к перекисному окислению липидов [33,34]. Обычно уровень железа в клетках довольно низок, и при таком низком уровне доксорубицин не может взаимодействовать с железом [29]. Баланс железа поддерживается некоторыми транспортными белками в клетке, и доксорубицин нарушает этот баланс, в результате чего происходит накопление железа в митохондриях [34,35]. 

Доксорубицин также взаимодействует с группой Fe/S железорегуляторного белка IRP1 и влияет на его посттрансляционную модификацию, из-за которой нарушается функция IRP1, и его аффинность связывания с IRE (элементом реакции на железо) становится низкой, что приводит к увеличению количества железа в организме [33].  Доксорубицин влияет на функционирование белка mABC1, выносящего железо из митохондрий, но не оказывает влияние на белок митоферрин, наоборот, способствующий проникновению железа в митохондрии, в результате чего внутри митохондрий увеличивается количество свободного железа [36].

4 Основные показания

Антрациклины – это лекарственные препараты, извлекаемые из Streptomyces spp., используются при лечении различных видов рака. Для лечения доступны следующие типы:

Даунорубицин

Доксорубицин

Эпирубицин

Идарубицин

Митоксантрон

валрубицин

Показания, одобренные FDA:

Острый лимфолейкоз

Острый миелогенный лейкоз

Лимфома Ходжкина

Неходжкинской лимфомы

Рак мочевого пузыря

Быстро рецидивирующая (Ta или Ti) или переходно-клеточная карцинома in situ (внутрипузырная терапия)

Неоадъювантное лечение

Метастатический переходно-клеточный рак мочевого пузыря

Рак молочной железы

Адъювантная терапия после резекции подмышечных лимфатических узлов при первичном раке молочной железы

Неоадъювантная терапия

Метастатический рак молочной железы

Другие метастатические опухоли

Рак яичников

Остеогенная саркома

саркома Юинга

Саркома мягких тканей

Рак щитовидной железы

Нейробластома

опухоль Вильмса

Мелкоклеточный рак легкого

Показания, не одобренные FDA, включают:

Прогрессирующая карцинома эндометрия

Метастатический гепатоцеллюлярный рак

Множественная миелома

Распространенный почечно-клеточный рак (с саркоматоидными признаками)

Тимомы и злокачественные новообразования тимуса

Саркома матки

макроглобулинемия Вальденстрема

5 Фармакогенетика

Как уже было сказано, применение антрациклинов приводит к немедленному, быстро развивающемуся и отсроченному ТДС (токсическое действие на сердце). Немедленные токсические эффекты проявляются в течение нескольких дней после начала применения и в большинстве случаев включают развитие аритмий, но также могут приводить к изменениям на электрокардиограмме, тахикардии и развитию перикардита и/или миокардита. Раннее (в течение первого года) и отсроченное (после первого года) развитие ТДС за счет применения антрациклинов проявляется прогрессирующей и часто необратимой сердечной недостаточностью (СН). Риск развития обусловленной действием антрациклинов сердечной недостаточности (А-СН) увеличивается с ростом кумулятивной дозы препарата и может развиться более чем через 20 лет после завершения терапии.

Первые сообщения об А-СН стали появляться с конца 60-х годов ХХ века. В ответ на возрастающее число сообщений о случаях развития токсических эффектов, обусловленных применением антрациклинов, были опубликованы результаты ретроспективного анализа амбулаторных карт и историй болезни 3491 больных, которые свидетельствовали об отчетливом кумулятивном увеличении риска развития СН с увеличением доз доксирубицина, особенно при увеличении суммарной дозы более 550 мг/м². Это позволяет предположить возможность применения ограниченной кумулятивной дозы, которая часто используется в повседневной клинической практике для минимизации риска развития А-СН. В ходе выполнения этого исследования было установлено, что в целом среди всех обследованных больных СН была клинически распознана у 2,2%.

Результаты более современного ретроспективного анализа, включавшего данные о 630 взрослых больных, которые участвовали в 3 разных клинических исследованиях, позволяли предположить, что в целом частота развития А-СН достигает 5,1% (у 32 из 630 больных). В ходе выполнения этого исследования было подтверждено зависимое от дозы увеличение риска развития СН с рассчитанным кумулятивным числом больных с развившейся СН 5% при концентрации доксирубицина 400 мг/м², 16% при концентрации 500 мг/м² и 26% при концентрации 550 мг/м².

В соответствии с доступными данными литературы в отчетах об исследованиях сообщалось, что частота развития А-СН в педиатрической практике составляет от 0 до 16%. По данным одного исследования, включавшего 830 больных раком детей, которые выжили при средней продолжительности наблюдения 8,5 года, кумулятивная частота развития А-СН достигала 2,5%.

На основании результатов наблюдения за больными был рассчитан риск развития А-СН, который после применения первой дозы в течение первых 2 лет должен составлять 2% ((при 95% ДИ (доверительный интервал) от 1 до 3%)), увеличиваясь до 2,4% (при 95% ДИ от 1,3 до 3,5%) после 5 лет наблюдения, до 2,6% (при 95% ДИ от 1,4 до 3,9%) после 10 лет, до 3,7% (при 95% ДИ от 1,8 до 5,5%) после 15 лет и до 5,5% (при 95% ДИ от 1,5 до 9,5%) после 20 лет.

Такие данные позволяют предположить, что дети в большей степени подвержены развитию кардиомиопатии при достижении менее высокой кумулятивной дозы по сравнению с первоначально установленной у взрослых больных.

Более того, результаты мета-анализа 30 исследований, в которые были включены 12 507 больных детей, свидетельствовали о том, что применение дозы более 45 мг/м², вводимой в течение 1 недели может считаться независимым прогностическим фактором развития А-СН. Частота развития А-СН у больных, которым в течение 1 недели вводили дозу более 45 мг/м², должна была быть на 5,8% выше, чем при применении в течение 1 недели менее высокой дозы. Несмотря на такие данные, у детей отсутствуют ограничения применяемых доз ввиду высокой частоты излечения в такой популяции. В связи с этим у детей, перенесших рак, в течение всей дальнейшей жизни следует наблюдать за функцией сердца, поскольку токсические эффекты антрациклинов могут проявляться более чем через 20 лет после их применения.

В настоящее время стандартным подходом к наблюдению за состоянием сердца больных, у которых применяются антрациклины, считается оценка фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Несмотря на пользу такого показателя для выявления повреждения миокарда, он отражает уже развившееся поражение сердца. Новые подходы к выявлению больных с ТДС антрациклинов на более ранних стадиях определения тактики лечения включают использование биомаркеров. Повышение концентрации кардиоспецифичного тропонина (биомаркера, который применяется для диагностики ишемической болезни сердца) сопровождается развитием дисфункции ЛЖ и субклиническим повреждением миокарда, а также развитием патологических изменений сердца в поздние сроки после применения терапии как у взрослых, так и детей, больных раком. Изучалась также роль таких натрийуретических пептидов (НУП), как предсердный НУП, фрагменты концевых аминокислот, мозговой НУП и его N-концевой предшественник, которые высвобождаются из кардиомиоцитов при увеличении напряжения стенки сердца. Позднее были получены данные о том, что миелопероксидаза может быть биомаркером дисфункции сердца, обусловленной применением химиотерапии. Хотя использование биомаркеров в такой ситуации может быть полезно для прогнозирования развития дисфункции сердца в ранние сроки после применения антрациклинов, еще предстоит стандартизация применения таких показателей в клинической практике в качестве общепринятых подходов.

Как указывалось ранее, одним из основных факторов риска развития А-СН считается увеличение кумулятивной дозы антрациклинов. К другим факторам риска относят женский пол, принадлежность к негроидной расе, облучение области средостения, детский возраст (младше 4 лет), пожилой возраст (старше 66 лет), имеющиеся сердечно-сосудистые заболевания, небольшую продолжительность инфузии. Результаты фармакогенетических исследований свидетельствовали об увеличении риска развития А-СН у больных с полиморфизмом генов, отвечающих за синтез никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (участвующий в метаболизме свободных радикалов); транспортных белков, отвечающих за активное выведение веществ из клетки, и цитозольных карбонилредуктаз миокарда, которые участвуют в образовании кардиотоксичных метаболитов алкоголя. ТДС антрациклинов может усиливаться при сочетанном применении с таксанами, трастузумабом, циклофосфамидом или другими препаратами, которые могут обусловливать дальнейшее повреждение сердца.

Изучалось несколько подходов к уменьшению риска развития ТДС антрациклинов. Результаты ранних исследований по оценке эффектов таких модифицированных антрациклинов, как эпирубицин, идрарубицин и митоксантрон, позволяли предполагать, что использование этих средств сопровождается менее высокой частотой развития СН. В то же время результаты позднее выполненных исследований, включавших большее число больных, у которых применялись увеличивающиеся дозы препаратов, свидетельствовали об увеличении риска при применении более высоких кумулятивных доз. По данным анализа данных о 469 больных, у которых по поводу метастатического рака молочной железы (РМЖ) применялся эпирубицин, кумулятивный риск развития А-СН достигал 7,2% при рассчитанном риске развития СН от 1,9% при кумулятивной дозе 800 мг/м² до 15% при кумулятивной дозе 1000 мг/м². Зависимое от дозы ТДС было отмечено и для других антрациклинов, особенно при использовании высоких доз, что не подтверждает предположение об их способности снижать кумулятивную частоту развития СН по сравнению с доксорубицином.

6 Противопоказания, токсичность

Противопоказания

Антрациклиновая гиперчувствительность

Пациенты с предшествующими анафилактическими реакциями после введения антрациклинов

Заболевание печени

Ранее существовавшие/имеющиеся на данный момент заболевания ССС (СН, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, миокардит, перикардит)

Беременность и грудное вскармливание

Женщины имеют более высокий риск кардиотоксичности, вызванной антрациклинами.

Дети и подростки имеют более высокий риск развития поздней сердечно-сосудистой дисфункции. Им следует периодически проходить кардиологическое обследование.

Имеются сообщения о задержке/недостаточности роста в препубертатном периоде и нарушении функции половых желез у детей и подростков.

Максимальная дозировка

Взрослые, подростки и дети

Доксорубицин - максимальная кумулятивная доза в течение жизни 550 мг/м2; 450 мг/м2 у пациентов, ранее получавших облучение средостения

Даунорубицин - 45 мг/м2/доза внутривенно. Максимальная пожизненная кумулятивная доза 550 мг/м; 450 мг/м у пациентов, ранее получавших облучение средостения

Эпирубицин — 150 мг/м2 в качестве монотерапии — максимальная кумулятивная доза составляет 900 мг/м2.

Валрубицин — 800 мг внутрипузырно взрослым — эффективность и безопасность у подростков и детей не установлены.

Идарубицин - 12 мг/м в/в; максимальная кумулятивная доза в течение жизни составляет 150 мг/м внутривенно - эффективность и безопасность у подростков и детей не установлены

Митоксантрон - Максимальная кумулятивная пожизненная доза составляет 140 мг/м внутривенно.

Лекарственные взаимодействия

Антрациклины являются основными субстратами CYP2D6 и CYP3A4 (цитохромов Р 450 2D6 и P450 3A4); т.е. ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков. Совместное применение субстратов CYP2D6 c ингибиторами CYP2D6 приводит к угнетению метаболизма субстратов, следствием чего может быть возникновение побочных эффектов вплоть до интоксикации за счёт замедления их клиренса.

Кумулятивная кардиотоксичность может развиться при комбинации антрациклинов с другими цитостатиками. Например, при сочетанном введении доксорубицина с паклитакселом (таксол) или герцептином (трастузумаб) кардиотоксичность развивается на более низких дозах доксорубицина. В случае введения паклитаксела перед доксорубицином изменяется фармакокинетика последнего, в частности повышается его кардиотоксичность. Важную роль при этом играет также и интервал между введениями данных цитостатиков. Установлено, что введение паклитаксела даже через 24 ч после доксорубицина вызывает повышение до 240 % концентрации доксорубицинола в плазме крови. В связи с этим паклитаксел должен вводиться не ранее чем через 4 ч после введения антрациклинового препарата. Усиление доксорубициновой кардиотоксичности таксанами связывают с тем, что таксаны способны стимулировать превращение доксорубицина в его токсический вторичный алкогольный метаболит доксорубицинол.

Антидоты антрациклинов

Некроз тканей, вызванный экстравазацией антрациклина, может иметь множество осложнений. Дексразоксан является доступным антидотом для борьбы с последствиями экстравазации. 

Экстравазация-это утечка внутривенно (внутривенно) введенных и потенциально повреждающих лекарств во внесосудистую ткань вокруг места инфузии.

Дексразоксан оказывает кардиопротекторное действие на фоне химиотерапии антрациклиновыми антибиотиками. В миокарде подвергается гидролизу с образованием соединения, молекулы которого связывают ионы металлов и, согласно общепринятой гипотезе, препятствуют образованию комплекса антрациклин-железо, предотвращая образование кардиотоксичных свободных радикалов, кислорода.

Заключение

Антрациклины широко используются в качестве противоопухолевых средств благодаря их большому противораковому потенциалу. Существует несколько предложенных механизмов, с помощью которых антрациклины проявляют свое цитотоксическое действие. Эти препараты в основном действуют как интеркаляторы ДНК и останавливают жизненно важные функции, такие как транскрипция и репликация клеток. Повреждение ДНК отравлением топоизомеразой II, окислительным стрессом и образованием аддукта антрациклин-ДНК являются другими предполагаемыми механизмами действия антрациклина. Несмотря на их широкое использование в лечении рака, их применение приводит к определенным неблагоприятным побочным эффектам, включая кардиотоксичность, что ограничивает их клиническое применение. Поэтому чрезвычайно важным становится дальнейшее выяснение механизма, посредством которого антрациклиновые препараты оказывают свое цитотоксическое действие. Продолжаются исследования, связанные с синтезом безопасных аналогов антрациклина на основе новой структуры, чтобы получить препарат с большей эффективностью и минимальными побочными эффектами. 

Списокиспользуемойлитературы

1. Megías-Vericat JE, Martínez-Cuadrón D, Sanz MÁ, Poveda JL, Montesinos P. Daunorubicin and cytarabine for certain types of poor-prognosis acute myeloid leukemia: a systematic literature review. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Mar;12(3):197-218. 

2.Antolín S, Acea B, Albaina L, Concha Á, Santiago P, García-Caballero T, Mosquera JJ, Varela JR, Soler R, Calvo L. Primary systemic therapy in HER2-positive operable breast cancer using trastuzumab and chemotherapy: efficacy data, cardiotoxicity and long-term follow-up in 142 patients diagnosed from 2005 to 2016 at a single institution. Breast Cancer (Dove Med Press). 2019;11:29-42. 

3.Meyer M, Seetharam M. First-Line Therapy for Metastatic Soft Tissue Sarcoma. Curr Treat Options Oncol. 2019 Jan 24;20(1):6. 

4.Chen W, Liu I, Tomiyasu H, Lee J, Cheng C, Liao AT, Liu B, Liu C, Lin C. Imatinib enhances the anti-tumour effect of doxorubicin in canine B-cell lymphoma cell line. Vet J. 2019 Dec;254:105398. 

5.Avila MS, Siqueira SRR, Ferreira SMA, Bocchi EA. Prevention and Treatment of Chemotherapy-Induced Cardiotoxicity. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2019 Oct-Dec;15(4):267-273. 

6.Jurczak W, Długosz-Danecka M, Szmit S. Cardio-oncology for better lymphoma therapy outcomes. Lancet Haematol. 2020 Apr;7(4):e273-e275. 

7.Barbosa RR, Bourguignon TB, Torres LD, Arruda LS, Jacques TM, Serpa RG, Calil OA, Barbosa LFM. Anthracycline-associated cardiotoxicity in adults: systematic review on the cardioprotective role of beta-blockers. Rev Assoc Med Bras (1992). 2018 Aug;64(8):745-754. 

8.Prasanna PL, Renu K, Valsala Gopalakrishnan A. New molecular and biochemical insights of doxorubicin-induced hepatotoxicity. Life Sci. 2020 Jun 01;250:117599. 

9.Slivnick J, Vallakati A, Addison D, Wallner A, Tong MS. Personalized Approach to Cancer Treatment-Related Cardiomyopathy. Curr Heart Fail Rep. 2020 Apr;17(2):43-55. 

10.Pituskin E, Haykowsky M, McNeely M, Mackey J, Chua N, Paterson I. Rationale and design of the multidisciplinary team IntervenTion in cArdio-oNcology study (TITAN). BMC Cancer. 2016 Sep 15;16(1):733. 

11Meyer M, Seetharam M. First-Line Therapy for Metastatic Soft Tissue Sarcoma. Curr Treat Options Oncol. 2019 Jan 24;20(1):6. 

12. Megías-Vericat JE, Martínez-Cuadrón D, Sanz MÁ, Poveda JL, Montesinos P. Daunorubicin and cytarabine for certain types of poor-prognosis acute myeloid leukemia: a systematic literature review. Expert Rev Clin Pharmacol. 2019 Mar;12(3):197-218. 

13. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; Bethesda (MD): Dec 16, 2013. Cytotoxic Antibiotics.

14. McGowan JV, Chung R, Maulik A, Piotrowska I, Walker JM, Yellon DM. Anthracycline Chemotherapy and Cardiotoxicity. Cardiovasc Drugs Ther. 2017 Feb;31(1):63-75. 

15.LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; Bethesda (MD): Jan 15, 2018. Doxorubicin.

16.Franco YL, Vaidya TR, Ait-Oudhia S. Anticancer and cardio-protective effects of liposomal doxorubicin in the treatment of breast cancer. Breast Cancer (Dove Med Press). 2018;10:131-141. 

17.Fukuda A, Tahara K, Hane Y, Matsui T, Sasaoka S, Hatahira H, Motooka Y, Hasegawa S, Naganuma M, Abe J, Nakao S, Takeuchi H, Nakamura M. Comparison of the adverse event profiles of conventional and liposomal formulations of doxorubicin using the FDA adverse event reporting system. PLoS One. 2017;12(9).

18.LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; Bethesda (MD): Apr 5, 2021. Antineoplastic Agents.

19.Hanf A, Oelze M, Manea A, Li H, Münzel T, Daiber A. The anti-cancer drug doxorubicin induces substantial epigenetic changes in cultured cardiomyocytes. Chem Biol Interact. 2019 Nov 01;313.

20.Pituskin E, Haykowsky M, McNeely M, Mackey J, Chua N, Paterson I. Rationale and design of the multidisciplinary team IntervenTion in cArdio-oNcology study (TITAN). BMC Cancer. 2016 Sep 15;16(1):733. 

21.Lu P. Monitoring cardiac function in patients receiving doxorubicin. Semin Nucl Med. 2005 Jul;35(3):197-201. 

22.Thorn CF, Oshiro C, Marsh S, Hernandez-Boussard T, McLeod H, Klein TE, Altman RB. Doxorubicin pathways: pharmacodynamics and adverse effects. Pharmacogenet Genomics. 2011 Jul;21(7):440-6. 

23.Pugazhendhi A, Edison TNJI, Velmurugan BK, Jacob JA, Karuppusamy I. Toxicity of Doxorubicin (Dox) to different experimental organ systems. Life Sci. 2018 May 01;200:26-30. 

24.Chatterjee K, Zhang J, Honbo N, Karliner JS. Doxorubicin cardiomyopathy. Cardiology. 2010;115(2):155-62. 

25.Kalay N, Basar E, Ozdogru I, Er O, Cetinkaya Y, Dogan A, Inanc T, Oguzhan A, Eryol NK, Topsakal R, Ergin A. Protective effects of carvedilol against anthracycline-induced cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2006 Dec 05;48(11):2258-62. 

26.Kim IH, Lee JE, Youn HJ, Song BJ, Chae BJ. Cardioprotective Effect of Dexrazoxane in Patients with HER2-Positive Breast Cancer Who Receive Anthracycline Based Adjuvant Chemotherapy Followed by Trastuzumab. J Breast Cancer. 2017 Mar;20(1):82-90. 

27.Abdel-Qadir H, Ong G, Fazelzad R, Amir E, Lee DS, Thavendiranathan P, Tomlinson G. Interventions for preventing cardiomyopathy due to anthracyclines: a Bayesian network meta-analysis. Ann Oncol. 2017 Mar 01;28(3):628-633. 

Код для цитирования: Скопировать