XIV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2022

Цель исследования – изучение и обобщение сведений о влиянии витаминно-минеральных добавок на воспалительные заболевания кишечника.

Материалы и методы: Повествовательный обзор, основанный на поисках литературы в текстовой базе данных медицинских и биологических публикаций PubMed до декабря 2021 года без ограничений по срокам. Поиск, включал такие термины, как «витамины и минералы», «ВЗК», «болезнь Крона», «Язвенный колит».

Введение

Роль диеты в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), несмотря на современные достижения в понимании патофизиологии желудочно-кишечного тракта, микробиологии и иммунологии слизистых оболочек, до сих пор остается не выясненной. Переход от более аборигенного питания к высоко рафинированной и обработанной западной диете, и связанные с этим изменения в микробиоме кишечника, могут являться причиной распространения ВЗК в развитых странах мира.

Наблюдаемый повышенный риск заболевания аутоиммунными заболеваниями среди детей иммигрантов из регионов мира с низкой заболеваемостью ВЗК в развитые страны с более высокой заболеваемостью ВЗК также подтверждает роль диеты в развитии данной патологии. Дефицит микронутриентов и витаминов среди пациентов с ВЗК, особенно с болезнью Крона (БК) встречается относительно часто [3].

Современные методы лечения ВЗК включают и диетические вмешательства, у данных пациентов они нацелены на устранение триггеров пищи и обогащение ее витаминами и другими микро - и макроэлементами. Диетические вмешательства – это неотъемлемая часть клинической практики, хотя механизмы, ответственные за дефицит питательных веществ при ВЗК не всегда ясны и могут быть связаны как со сниженным потреблением, так с мальабсорбцией или избыточными потерями. Также следует принимать во внимание метаболические потребности, связанные с активным воспалительным процессом при ВЗК.

ВИТАМИН А

Основываясь на определении концентрации ретинола в сыворотке крови, показано, что большая часть взрослых пациентов и детей с ВЗК имеют дефицит витамина А в организме. В литературе описаны случаи возникновения куриной слепоты у пациентов с БК, при этом нормальное зрение восстанавливалось парентеральным введением витамина А. Следует отметить, что концентрация ретинола в сыворотке не начинает снижаться снижается до тех пор, пока сохраняются запасы витамина А в печени, которая отвечает за его хранение. Одно из проведенных исследований, в котором использовался ретинилпальмитат в качестве косвенного индикатора накопления ретинола в печени, показало, что у значительной части больных БК имеется снижение резервов ретинола.

Ретиноевая кислота, метаболит ретинола, играет ключевую роль в поддержании иммунитета слизистых оболочек. Она участвует в обеспечении толерантность дендритных клеток (ДК), регулировке Т- клеточных ответов, переключении класса иммуноглобулина-А в плазмоцитах [5].

В исследованиях на животных (грызунах с воссозданными ВЗК) показано, что дефицит витамина А усугубляет воспаление, а его дополнительное введение оказывает протективный эффект. Исследования с добавлением витамина А или ретиноевой кислоты в рацион пациентов с ВЗК немногочисленны и противоречивы. Тем не менее, исследователи считают целесообразным добавлять витамин A в рацион пациентов с ВЗК, имеющих подтвержденный дефицит ретинола, по крайней мере, для соблюдения рекомендуемых норм - 900 мг (3000 МЕ) в день для взрослых мужчин и 700 мг (2300 МЕ) в день для взрослых женщин [8].

ВИТАМИН B1 (ТИАМИН)

Тиамин (в основном тиаминпирофосфат) незаменимый компонент углеводного обмена, необходим для выработки митохондриального аденозинтрифосфата (АТФ) и участвует в антиоксидантной защите организма. Низкая внутриклеточная концентрация тиамина приводят к острой энергетической недостаточности, склонности к окислительному стрессу и митохондриальным нарушениям. Симптомы дефицита тиамина, который может быть вызван диетой, богатой высокоочищенными углеводами (шлифованный рис, белая мука, белый сахар), или общим недоеданием (анорексия), варьируют от неспецифической усталости, раздражительности, снижения памяти, нарушения сна, боли или дискомфорта в животе, до серьезных неврологических расстройств, таких как болезнь бери-бери, синдром Вернике-Корсакова. Опубликованы клинические случаи, описывающие глазодвигательный паралич у пациентов с ЯК, который можно было исправить введением высоких доз витамина B1. Роль тиамина в общем энергетическом обмене объясняет значение его дефицита в патогенезе утомляемости, связанной с ВЗК. Исследование с участием больных БК с нормальным уровнем тиамина и тиаминпирофосфата в крови, показало, что прием от 600 до 1500 мг тиамина в день полностью устранил симптомы усталости у 10 из 12 испытуемых [12].

БИОТИН

Человеческий организм не способен синтезировать биотин (витамин B7, также называемый витамином H), который должен быть получен из пищевых источников или синтезирован кишечной микробиотой. Биотин действует как кофактор для 5 карбоксилаз, необходимых для обмена жирных кислот, глюкозы и аминокислот; участвует в клеточном энергетическом обмене; и регуляции клеточного окислительного стресса. Дефицит биотина, связан с иммунной дисфункцией; одно из проведенных исследований показало, что ежедневный прием добавок с 2150 мг биотина в течение 21 дня усиливал Th1 и ингибировал Th2 клеточные ответы в рестимулированных мононуклеарах. Данный эффект может вызывать ухудшение течения БК и улучшение при ЯК, если страдающие этими заболеваниями увеличивают ежедневное потребление биотина до таких уровней. In vitro, дефицит биотина способствовал активации ядерного фактора NF-kb и экспрессии фактора некроза опухоли (TNF) в макрофагах мышей. Усиление иммунного ответа также было недавно показано в человеческих дендритных клетках с дефицитом биотина. Однако связь недостаточности биотина с ВЗК не была четко продемонстрирована ни в одних исследованиях [1].

ВИТАМИН B6

Пиридоксаль-5-фосфат (П-5-Ф) является биологически активной формой витамина B6 и служит кофактором в более 140 биохимических реакций, участвующих в большом количестве метаболических путей. Кишечные комменсальные бактерии являются основными продуцентами витамина B6 у млекопитающих. П-5-Ф обычно снижается при воспалении и обратно коррелирует с концентрацией С-реактивного протеина (СРП). Хотя тяжелый дефицит витамина B6 встречается редко, легкая недостаточность (<20 нмоль / л в плазме) наблюдается у 10–16% взрослых. Восстановление нормальных уровней П-5-Ф в организме при воспалении требует более высокого поступления П-5-Ф с пищей.

Одно из исследований показало, что пациенты с БК и ЯК имеют значительно более низкие концентрации П-5-Ф в плазме крови, чем здоровые люди из контрольной группы. Однако взаимосвязь между воспалением и уровнем B6 не однозначна. У мышей с хроническим колитом показано уменьшение воспаления, как при дефиците, так и при передозировке П-5-Ф по сравнению с нормальным статусом B6 после 12-недельного диетического эксперимента [9].

ВИТАМИН B12 И ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА

Витамин B12 (кобаламин) и фолиевая кислота играют решающую роль в синтезе нуклеиновых кислот и эритропоэзе, их недостаток ассоциируется с анемией, связанной с ВЗК. В процессе дифференцировки эритробластам требуются оба витамина, а их недостаток приводит к макроцитозу, апоптозу эритробластов и развитию анемии. Хотя несколько исследований показали более высокую распространенность дефицита B12 у пациентов с БК, чем у здоровых лиц, доказательств этого в литературе по-прежнему недостаточно.

Подвздошная кишка является основным местом абсорбции витамина B12, резекция более 30 см подвздошной кишки у лиц с БК предрасполагает к дефициту витамина B12 и требуют соответствующей терапии. В отношении фолиевой кислоты подобных метаанализов не проводилось, однако ряд исследований сообщили, что распространенность дефицита фолиевой кислоты выше среди пациентов с БК (22,2%), чем с ЯК (4,3%), и коррелирует со степенью тяжести заболевания, но не связана с резекцией подвздошной кишки. Согласно последним европейским рекомендациям необходимо проверять уровни кобаламина и фолиевой кислоты не реже одного раза в год или при обнаружении макроцитоза [2].

ЖЕЛЕЗО

Железо является важным элементом для эритропоэза и отвечает за обратимое связывание кислорода гемоглобином. Заболеваемость железодефицитной анемией (ЖДА) высока у пациентов с ВЗК (от 36% до 76%), что связывают с недостаточным потреблением, хронической кровопотерей, вызванной изъязвлениями слизистой оболочки.Прием пероральных добавок железа - это основной способ предотвращения ЖДА, при наличии эффективных форм доставки железа в организм.

Наиболее часто используемые формы - это фумарат железа, сульфат железа и глюконат железа, которые содержат 33%, 20% и 12% элементарного железа, соответственно, и часто сочетается с витамином С для улучшения абсорбции железа в кишечнике. Пациентам с ВЗК рекомендуется принимать 30 мг элементарного железа в день для профилактики ЖДА и от 50 до 60 мг / сут для ее лечения. Однако пероральные добавки железа при ВЗК могут быть неэффективными в условиях нормоцитарной анемии и иметь ряд побочных эффектов, таких как боль в эпигастрии, тошнота, метеоризм и диарея, которые снижают приверженность к их приему. Эффективность перорального приема железа низкая у пациентов с высоким уровнем СРП, и в целом пероральные добавки рекомендованы для использования только у пациентов с ВЗК с легким течением заболевания. Внутривенное введение железа является альтернативой, когда пероральные препараты неэффективны или плохо переносятся пациентом. Поскольку свободное железо токсично, все препараты железа для внутривенного введения содержат углеводы, которые связывают элементарное железо для предотвращения опасных реакций. Согласно европейским рекомендациям внутривенное введение железа входит в первую линию терапии у пациентов с клинически активными ВЗК [4].

ВИТАМИН D3 И КАЛЬЦИЙ

Витамин D обладает широким системным действием, он участвует в регулировании врожденного и приобретенного иммунных ответов, регуляции гомеостаза кальция и метаболизме костной ткани, что имеет особое значение при ВЗК. Вследствие воспаления потеря минеральной плотности костной ткани распространена среди пациентов с ВЗК. Витамин D3 (холекальциферол) - это активная форма витамина D, которая поступает в организм с пищей и синтезируется в коже под действием УФ – излучения. После 2 стадий гидроксилирования в печени и почках образуется кальцитриол 1,25-(OH)2-D3 который является наиболее биологически активной формой витамина D. Согласно рекомендациям содержание в крови 1,25-(OH)2-D3 менее 20 нг / мл считается дефицитом, от 30 до 100 нг / мл - оптимальным, а концентрации, превышающие или равные 150 нг / мл, считаются токсичными. Дефицит витамина D3 считается этиологическим фактором, лежащим в основе нарушение абсорбции кальция и метаболизма костной ткани, а также нарушения функций врожденного (например, фагоцитоз) и приобретенного иммунных ответов. Оба витамина D2 (эргокальциферол) и D3 (холекальциферол) используются в качестве биологически активных добавок к пище, хотя общая биологическая активность эргокальциферол составлял не более 30% от холекальциферола. Таким образом, добавки холекальциферола или его природные источники (особенно жирная рыба, такая как лосось, скумбрия, сельдь и печень трески) являются наиболее оптимальными источниками витамина D. Специалисты рекомендуют принимать здоровым взрослым от 1000 до 2000 МЕ витамина D в сутки, однако прием до 10 000 МЕ / сут также считается безопасным. Хотя не существует строго разработанных правил для пациентов с ВЗК, специалисты рекомендуется ежегодный скрининг на содержание 1,25-(OH)2-D3 в крови, особенно у пациентов, получающих стероидную терапию. Добавление к пище 600 - 800 МЕ / день считается адекватным для пациентов с нормальным уровнем D3. Взрослым пациентом с риском дефицита (в диапазоне недостаточности) рекомендуется ежедневный прием 1000 МЕ D3. 6000 МЕ / сут или 50 000 МЕ один раз в неделю рекомендовано принимать пациентам с выявленным дефицитом витамина D. Данные значения были получены в исследованиях с нормализацией сывороточных уровней 1,25-(OH)2-D3 в качестве основного критерия оценки результатов. Однако показано, что добавление в пищу D3 при активной ВЗК может не улучшить плотность костной ткани, а наоборот привести к парадоксальной потере ее минеральной плотности, поэтому пациентам с явным риском остеопении или остеопороза прием витамина D3 не рекомендуется, пока не будет достигнута ремиссия ВЗК. Хотя длительный прием высоких доз D3 был связан со значительным снижением активности ВЗК, влияние на минеральный обмен обычно в данных исследованиях не оценивалось [6,7].

ВИТАМИН К

Витамин К - это группа структурно связанных жирорастворимых соединений. Витамин К1, также известный как филлохинон, содержится в зеленых листовых овощах благодаря его участию в фотосинтезе. Кишечные бактерии превращают витамин K1 в изоформы K2, известные как менахиноны. Менахиноны отличаются по длине углеродных звеньев в изопреноидной боковой цепи и различаются по своим биологическим эффектам. Витамин К является кофактором в процессе карбоксилирования глутаминовой кислоты, такжевитамин К участвует в свертывании крови, метаболизме костной ткани и регулировании многих других клеточных функций. Проведенные исследования показали относительно высокую распространенность дефицита витамина К у пациентов с БК и ЯК, но без выявленного нарушения свертываемости крови. В отношении влияния витамина К на метаболизм костей, несколько клинических исследований показали, что у пациентов с БК дефицит витамина К способствует снижению минеральной плотности кости. Однако клиническое исследование с участием пациентов с БК, имеющих недостаточность витамина К, ежедневно принимавших 1000 мг филлохинона (K1) в течение 12 месяцев (вместе с кальцием и витамином D3) не продемонстрировало значимых эффектов на метаболизм костной ткани. Возможно это связано с тем, что преобразование K1 в потенциально более эффективные менахиноны (K2) при воспалении может быть нарушено [10].

ЦИНК

Цинк является важным минералом, который играет ключевую роль во многих процессах клеточного метаболизма, например, поддерживает каталитическую активность примерно 100 ферментов, модулирует иммунные функции, синтез белка, синтез ДНК, деление клеток и улучшает барьерную функцию кишечника. Оценка статуса цинка в организме затруднительна, так как отсутствуют механизмы его депонирования, и концентрация цинка значительно колеблется в зависимости от поступления с пищей. Однако исследователи смогли определить, что 15% пациентов с ВЗК страдают от дефицита цинка. Недавнее исследование показало, что дефицит цинка у пациентов с БК и ЯК ассоциировался с плохими клиническими исходами: увеличивался риск последующих госпитализаций, оперативных вмешательств и осложнений. Исследователи показали, что данные прогноз улучшаются при нормализации содержания цинка в организме и предложили проводить мониторинг на содержание цинка и его добавление к питанию у пациентам с ВЗК. Рекомендованная норма составляет 11 мг / день и 8 мг / день элементарного цинка для пациентов мужского и женского пола соответственно, однако при ВЗК рекомендуются более высокие дозы: от От 40 мг / сут в течение 10 дней до 110 мг 3 раза в день в течение 8 недель пациентам с БК в стадии ремиссии. Хроническая диарея, связанная с ВЗК, является дополнительным показанием для приема добавок цинка. Однако высокие дозы и длительный прием цинка следует применять с осторожностью. Верхним пределом (максимальная суточная доза, при превышении которой могут возникнуть побочные эффекты или токсичность) для данного минерала считается 40 мг / сут. Цинк способен нарушать абсорбцию железа и меди, снижая их поступление в организм. В свою очередь, добавки кальция или фолиевой кислоты могут снижать всасывание цинка [11].

Заключение

Недостаточное потребление, нарушение всасывания из-за воспаления и повышенные метаболические потребности способствуют дефициту витаминов и минералов, который относительно часто встречается у пациентов с ВЗК. При этом во многих случаях дозы, необходимые для восстановления нормальных уровней витаминов, не соответствуют рекомендованным дозам для здоровых лиц. И хотя еще не существует строгих руководств в отношении приема витаминизированных препаратов пациентам с ВЗК, на основании проведенных исследований можно рекомендовать таким пациентам производить ежегодный скрининг на содержание витаминов и минералов в организме и осуществлять соответствующую коррекцию под контролем лечащего врача.

Список используемой литературы

Agrawal S, Agrawal A, Said HM. Biotin deficiency enhances the inflammatory response of human dendritic cells. Am J Physiol Cell Physiol 2016;311(3): C386–91.

Battat R, Kopylov U, Szilagyi A, et al. Vitamin B12 deficiency in inflammatory bowel disease: prevalence, risk factors, evaluation, and management. Inflamm Bowel Dis 2014;20(6):1120–8.

Benchimol EI, Mack DR, Guttmann A, et al. Inflammatory bowel disease in immigrants to Canada and their children: a population-based cohort study. Am J Gastroenterol 2015;110(4):553–63.

Dignass AU, Gasche C, Bettenworth D, et al. European consensus on the diagnosis and management of iron deficiency and anaemia in inflammatory bowel diseases. J Crohns Colitis 2015;9(3):211–22.

Erkelens MN, Mebius RE. Retinoic acid and immune homeostasis: a balancing act. Trends Immunol 2017;38(3):168–80.

Ghishan FK, Kiela PR. Advances in the understanding of mineral and bone metabolism in inflammatory bowel diseases. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2011;300(2):G191–201.

Hewison M. Vitamin D and immune function: an overview. Proc Nutr Soc 2012;71(1):50–61.

Okayasu I, Hana K, Nemoto N, et al. Vitamin A inhibits development of dextran sulfate sodium-induced colitis and colon cancer in a mouse model. Biomed Res Int 2016;2016:4874809.

Selhub J, Byun A, Liu Z, et al. Dietary vitamin B6 intake modulates colonic inflammation in the IL10-/- model of inflammatory bowel disease. J Nutr Biochem 2013; 24(12):2138–43.

Shiraishi E, Iijima H, Shinzaki S, et al. Vitamin K deficiency leads to exacerbation of murine dextran sulfate sodium-induced colitis. J Gastroenterol 2016;51(4): 346–56.

Siva S, Rubin DT, Gulotta G, et al. Zinc deficiency is associated with poor clinical outcomes in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2017; 23(1):152–7.

van Noort BA, Bos PJ, Klopping C, et al. Optic neuropathy from thiamine deficiency in a patient with ulcerative colitis. Doc Ophthalmol 1987;67(1–2):45–51.