XIV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2022

Нейрогенез - способность мозга млекопитающих и человека генерировать новые нервные клетки. Этот процесс состоит из трёх стадий. Первая стадия, стадия клеточной пролиферации заключается в следующем: нейрональные стволовые клетки проходят процесс асимметричного деления, что ведет к появлению прогениторных клеток, прогениторные клетки затем деляться с образованием нейробластов. В следующей стадии – миграции – нейробласты выстраиваются в цепочки, тангенциально мигрируют к ольфакторной зоне и, достигнув её, начинают мигрировать к месту конечного назначения. В ходе стадии дифференциации незрелая клетка преобразуется в зрелый нейрон или нейроглиальную клетку, при этом нейрон впоследствии интегрируется в нейрональную сеть [1]. Существуют следующие основные нейрогенетические зоны: субвентрикулярная зона боковых желудочков и субгранулярная зона зубчатой извилины гиппокампа, в которых образуются нервные стволовые клетки [2, с. 54]. При этом основным источником нервных стволовых клеток является субвентрикулярная зона боковых желудочков [3, с. 23]. За пределами нейрогенных зон нервные стволовые клетки дифференцируются только в нейроглию, а нейрогенеза не происходит [4].

Факторы, влияющие на нейрогенез

Существуют внутренние и внешние факторы, контролирующие нейрогенез. К внутренним факторам относятся: гормоны, генетика, возраст, факторы роста, нейромедиаторы. Внешние факторы составляют средовые и фармакологические стимулы [4]. Кроме того, стимуляция нейрогенеза может прослеживаться при ишемическом инсульте, травмах головного и спинного мозга, нейродегенеративной патологии.

В эксперименте на животных получены данные об усилении нейрогенеза при внутрижелудочковом введении: выделенного из мозга нейротрофического фактора BDNF, фактора роста фибробластов FGF-2, эпидермального фактора роста EGF-2 [1].

Есть множество медиаторов, оказывающих значительное влияние на нейрогенез. К ним, в частности, относятся: глутамат, ГАМК, серотонин, дофамин, гормоны коры надпочечников, норадреналин. Глутамат угнетает ход пролиферации недифференцированных клеток, однако стимулирует процессы их дифференцировки. GABA способствует усилению процессов пролиферации нейральных клеток [5, c. 17]. Влияние серотонина на нейрогенез неоднозначно и зависит от типа его рецепторов и их локализации: активация 5-НТ2С рецепторов в области сосудистого сплетения увеличивает пролиферацию прогениторов в субвентрикулярной зоне, а блокада 5-НТ2А рецепторов ведет к снижению числа пролиферирующих клеток в субгранулярной зоне гиппокампа [1]. Снижение содержания дофамина приводит к угнетению пролиферации клеток в субвентрикулярной и субгландулярной зонах. Надпочечниковые стероиды угнетают продукцию новых нейронов в гиппокампе, что подтверждает снижение нейрогенеза под воздействием стресса. Снижение уровня норадреналина угнетает стадию пролиферации нейрогенеза в гиппокампе, однако не оказывает влияние на дифференциацию и выживание клеток [4].

С возрастом происходит снижение нейрогенеза в зубчатой извилине гиппокампа, субвентрикулярной зоне - основных зонах нейрогенеза. Установлено, что снижение нейрогенеза в стадию пролиферации в стареющем гиппокампе детерминируется повышением уровня глюкокортикоидов, приводящих к накоплению факторов, замедляющих нейрогенез и снижением воздействия факторов, которые его стимулируют [4]. В экспериментах на пожилых грызунах было выявлено, что с возрастом увеличивается экспрессия рецепторов кортикостерона в нервных стволовых клетках гиппокампа, и уменьшается концентрация следующих ростовых факторов: IGF-1, FGF-2, VEGF [6, с. 179]. Обогащённая окружающая среда, физическая активность, тренировка памяти и обучение повышают нейрогенез взрослого мозга. При этом обогащённая среда и физическая нагрузка увеличивают нейрогенез в гиппокампе, но не в обонятельной луковице. Данные, полученные в ходе экспериментов на животных свидетельствуют о том, что такие факторы, как никотин, алкоголь и опиаты способствуют ингибированию нейрогенеза [4]. Терапия антидепрессантами способствует усилению нейрогенеза в гиппокампе: при исследовании аутопсийного материала пациентов с депрессией было установлено усиление нейрогенеза при терапии трициклическими антидепрессантами – нортриптилином и кломипрамином и ингибиторами обратного захвата серотонина, в частности флюокситином и серталином. Как оказалось, вышеперечисленные антидепрессанты способствовали увеличению количества нейральных стволовых клеток по сравнению с контрольными субъектами и нелечеными пациентами [1].

Нейрогенез при травмах головного мозга

Травмы головного мозга сопровождаются нарушениями структуры и функции нервной ткани, которые могут приводить к когнитивным, поведенческим, неврологическим расстройствам, снижающим качество жизни пациентов, трудоспособность, а зачастую – становятся причиной летального исхода, в особенности - при повреждении продолговатого мозга. Известно также, что черепно-мозговые травмы детерминируют высвобождение биологически активных веществ, в частности - провоспалительных, обуславливающих развитие такого грозного процесса, как отёк головного мозга и проапоптических факторов. Помимо этого, при повреждении из клеток головного мозга высвобождаются продукты, способствующие активации астроцитов и микроглии и ростовые нейротрофические факторы, стимулирующие выживание и пролиферацию стволовых предшественников. Так появляются нестин-экспрессирующие прогениторы, которые пролиферируют и мигрируют в направлении субвентрикулярной зоны и зубчатой извилины гиппокампа. Также при травмах головного мозга новые клетки обнаруживаются в местах повреждений из субвентрикулярной или субгранулярной зон. Эти клетки способствуют повышению адаптивных возможностей мозга в меняющихся условиях внешней и внутренней среды [1].

Нейрогенез при травмах спинного мозга

Очевидно, что также, как и после ЧМТ, после травм спинного мозга пациенты могут лишиться возможности вернуться к нормальной, полноценной жизни, утратить трудоспособность. В течение первой недели после травмы спинного мозга увеличивается пролиферация клеток в сохранившихся структурах белого вещества, при этом мигрирующие клетки включают: олигодендроциты, экспрессированные NG2(+) глиальные предшественники, астроциты, и макроглиальные макрофаги. Таким образом, миграция клеток в течение первых семи суток после спинальной травмы способствует замещению потери глиальных структур. Развивающееся при данной травме воспаление оказывает неодинаковое влияние на нейрогенез, в зависимости от того, какими цитокинами стимулируются глиальные клетки при воспалении: стимулированные интерлейкином-4 клетки микроглии способствуют трансформации олигодендроцитов, тогда как стимуляция микроглии интерфероном-гамма смещает процесс в направлении нейрогенеза [1].

Нейрогенез при инсультах

Известно, что при инсульте ведущим типовым патологическим процессом является гипоксия нейронов вследствие ишемии определённого участка головного мозга. Причинами ишемии в данном случае могут служить закупорка артерий головного мозга эмболами, склеротические изменения сосудистой стенки, приводящие к снижению диаметра просвета артерий. В особенности данная проблема актуальна для пациентов пожилого и старческого возраста, у которых, как известно, присутствует атеросклеротическое поражение стенки сосудов, приводящее к агрегации эритроцитов и тромбоцитов, ухудшению эластических свойств сосудистой стенки, что выражается в увеличении её ригидности, которое, в свою очередь приводит к росту ОПСС, нарушению микроциркуляции и ишемии всех органов, и как следствие – возрастанию риска ишемического инсульта. Кроме того, атеросклеротические изменения влекут за собой дегенеративные процессы в нервных окончаниях – происходит расстройство рецепторного аппарата стенки сосудов. Вследствие этого у больных данной возрастной группы нарушаются процессы формирования ответных реакций на гемодинамические и волемические расстройства, что также обуславливает повышенное артериальное давление у этой категории пациентов, которое является фактором риска при геморрагическом инсульте. Ишемическая форма циркуляторной гипоксии, развивающаяся при нарушении кровоснабжения головного мозга, вызывает тканевую гипоксию нейронов, что обуславливает генерацию активных форм кислорода, которые экспрессируют апоптоз и провоцируют каскад провоспалительных факторов. Ишемический инсульт стимулирует трансформацию клеток эпендимной глии субвентрикулярной зоны мозга. В коре головного мозга и в субвентрикулярной зоне прослеживается пролиферация и дифференцировка прогениторных клеток у крыс, подвергнутых церебральной ишемии. Активируемые ишемией нейробласты мигрируют в направлении зоны инфарктного поражения коры мозга и стриатума, располагаясь вблизи зоны пенумбры. При инсульте у человека происходит атипичная дифференцировка клеток в гиппокампе, увеличение пролиферации прогениторов и нейробластов в субвентрикулярной зоне, увеличение миграции нейробластов в зону поражения – кору [1]. В ряде исследований также показан корковый нейрогенез после локальной ишемии, однако вопрос происхождения этих клеток всё ещё обсуждается. В недавнем исследовании Q. Li с соавторами в 2015 году предположили, что нейрональные предшественники представлены в коре взрослых крыс с ишемическим повреждением мозга, при этом они могут дифференцироваться в астроциты и незрелые нейроны, однако большинство последних оказывается неспособно достичь стадии зрелости [3, с.25].

Рядом авторов показано, что ишемия мозга в значительной степени видоизменяет нейрогенез, протекающий у взрослых млекопитающих в норме. Изменения зависят от используемой модели ишемии мозга и размеров зоны инфаркта. Усиление нейрогенеза в патологических условиях происходит в основном за счёт инициации новых стволовых клеток, но не за счёт дополнительных делений клеток предшественников, что приводит к последующему снижению восстановительного потенциала. В условиях ишемии мозга возможно также возникновение новых нейрогенных ниш посредством перепрограммирования астроцитов в стволовые клетки с их последующим делением и дифференцировкой в нейроны. Значительная часть новообразованных нейронов гибнет, не достигая состояния зрелости, поэтому существующих эндогенных механизмов регенерации мозга недостаточно для восстановления после инсульта, и необходима дополнительная стимуляция с помощью лекарственных препаратов [3, с.28].

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера, на сегодняшний день, является одной из самых распространённых патологией среди лиц пожилого и старческого возраста. У пациентов с данной патологией снижается качество жизни, что часто проявляется в неблагоприятных изменениях личности, снижении или отсутствии способности поддерживать социальные отношение в коллективе, в том числе – общаться с близкими людьми. Болезнь Альцгеймера обуславливается прогрессирующей дегенерацией нейронов в коре мозга и в лимбической системе, нарушением когнитивных процессов - памяти, смысловой и поведенческой ориентации, логического анализа. По современным данным, болезнь Альцгеймера оказывается полиэтиологичной патологией. Данное заболевание также сопровождается снижением массы головного мозга. Существует несколько теорий происхождения этой нейродегенеративной патологии, и одной из таких теорий является амилоидная. Основные представления о влиянии патологических процессов при болезни Альцгеймера на нейрогенез получены на трансгенных животных моделях и при исследовании аутопсийного материала пациентов с этим заболеванием. В книге Гомазкова О.А. «Нейрогенез как адаптивная функция мозга» указано, что при болезни Альцгеймера происходит протеолиз белка амилоидного предшественника (APP) по 2 путям: амилоидогенному, при котором APP расщепляется β- и γ- секретазами и неамилоидогенному, который обуславливается расщеплением α- и γ- секретазами белка амилоидного предшественника. В результате неамилоидогенного пути гидролиза АРР α-секретазой происходит образование растворимого домена sAPPα и мембраносвязанного N-концевого фрагмента. В итоге амилоидогенного пути метаболизма образуются внутриклеточный домен (AICD) и основной участник болезни Альцгеймера – амилоид-бета (Аβ) – который склонен к агрегации: его молекулы, слипаясь, образуют вязкие, нерастворимые бляшки. Нейродегенеративные процессы при болезни Альцгеймера начинаются с повреждения синапсов и аксонов с аккумуляцией токсических продуктов Аβ в экстра- и интрацеллюлярном пространствах. Последовательное накопление нейрофибриллярных отложений в нейронах – результат отложения амилоида-бета в форме сенильных бляшек на нейрональных структурах и гиперфосфорилирования цитоскелетного белка tau. Эти цитоморфологические процессы являются первыми признаками проявление данной нейродегенеративной патологии.

Согласно данным экспериментальных исследований у грызунов с многочисленными отложениями Аβ увеличена пролиферация прогениторных клеток гиппокампа. АРР и его фрагменты могут существенно влиять на пролиферацию нейральных прогениторов и последующие этапы их трансформации. Эти процессы контролируются на уровне транскрипторной активности некоторых генов. Влияние АРР на нейрогенез обуславливается за счет секретируемого sAPPα и интрацеллюлярного амилоидного домена AICD. Так как метаболизм АРР и формирование его фрагментов контролируется α, β- и γ- секретазами, соотношение этих ферментов имеет большое значение в болезни Альцгеймера. Следовательно, этот биохимический механизм контролирует через гидролиз АРР образование AICD, sAPPα и токсического бета-амилоида, играющего большую роль в нарушение нейрональной морфологии и гибели клеток. Растворимая внутриклеточная форма sAPP стимулирует процесс стадий пролиферации, дифференцировки и миграции прогениторов при нейрогенезе, а амилоидный внутриклеточный домен и амилоид-бета - способствуют нарушению стадии пролиферации и расцениваются как факторы нейротоксичности и апоптоза. На трансгенных мышах, экспрессирующих фрагмент AICD, изучался нейрогенез в возрасте от полутора месяцев до года: оказалось, что пролиферация прогениторных клеток в гиппокампе уменьшалась с возрастом у AICD-трансгенных животных, что свидетельствовало о нарушении процесса нейрогенеза [1]. Так, при болезни Альцгеймера происходит появление новых нейронов в гиппокампе, увеличивается пролиферация в субвентрикулярной зоне, однако влияние на нейрогенез промежуточных соединений в процессе образования, в частности, Аβ – не однозначно.

Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона обуславливается прогрессирующим снижением содержания дофамина в чёрной субстанции среднего мозга, что приводит к снижению тормозящего влияния данного нейромедиатора на неостриатум, который участвует в регуляции функций двигательных нейронов спинного мозга. У пациентов с данной патологией происходит депигментация чёрного вещества. При этом у больных отмечается ригидность, вынужденное положение, тремор, гипокинезия. Все эти симптомы, несомненно, снижают качество жизни пациентов, лишают их способности к самообслуживанию. Болезнь Паркинсона связывается с экспрессией нейрального воспаления, активацией микроглии и увеличенным содержанием в спинномозговой жидкости провоспалительных факторов TNF-α, IL-1β, и оксида азота. Наличие оксида азота обуславливает снижение процесса стадии пролиферации в субвентрикулярной зоне и ольфакторной луковице, однако не оказывает влияния на нейрогенез в гиппокампальной области. Снижение уровня дофамина при данной патологии и нейральное воспаление угнетают нейрогенез, при этом наблюдается снижение числа пролиферирующих клеток нейральных прогениторов в обонятельной луковице, субгранулярной и субвентрикулярной зонах. Процесс угнетения нейрогенеза при патологии Паркинсона сопряжен с пониженной секрецией прогениторными клетками ростовых нейротрофиновых полипептидов EGF и CNTF. Помимо ростовых факторов, в образовании новых клеток при болезни Паркинсона могут участвовать нейротрансмиттеры, например, дофамин. Процесс стадии пролиферация нейральных стволовых клеток в субвентрикулярной зоне может быть возобновлён стимуляцией дофаминовых рецепторов D3 и D2 типа. Восстановление нейрогенеза с помощью увеличения дофаминовой активности сопровождается улучшением моторной активности. Следовательно, получает право на существование предположение, что снижение нейрогенеза, наблюдаемое при болезни Паркинсона, коррелирует с одной из важнейших причин формирования данной патологии, а именно – снижением дофаминергической импульсаци. Так, при болезни Паркинсона в субвентрикулярной зоне происходит снижение стадии пролиферации, общее снижение нейрогенеза, в гиппокампе и чёрной субстанции – уменьшение нейрональных прогениторов [1].

Заключение

Таким образом, проанализировав ряд научных исследований можно сделать вывод, что во взрослом мозге нервные клетки обладают способностью восстанавливаться, в том числе и при некоторых патологиях нервной системы. Адаптивно-приспособительное значение нейрогенеза в патологии прослеживается, в частности, при ишемическом инсульте, болезни Альцгеймера, тогда как при болезни Паркинсона происходит снижение образования новых нервных клеток. Изучение феномена нейрогенеза - перспективная область для дальнейшего исследования, которая увеличивает шансы на более эффективную терапию больных с нейродегенеративной патологией, травмами головного и спинного мозга.

Список литературы

1. Гомазков О.А. Нейрогенез как адаптивная функция мозга. – М.: ИБМХ, 2014. – 85 С.

2. Петухова Е.О., Мухамедшина Я.О., Васильева О.Ю., Аксенова Л.Ю., Соловьева В.В., Гаранина Е.Е., Ризванов А.А., Зефиров А.Л., Исламов Р.Р., Мухамедьяров М.А. Стимулирование нейрогенеза в гиппокампе при болезни Альцгеймера // Гены & клетки. 2015. № 4. С. 54-59.

3. Ходанович М.Ю., Кисель А.А. Восстановительный постишемический нейрогенез: перспективы клинического применения // Трансляционная медицина. 2016. №6. С.21-31.

4. Тукаев Р. Д. Феномен нейрогенеза взрослого мозга в экспериментальных и клинических

исследованиях; аспекты этиопатогенеза психических расстройств, психофармакотерапии и

психотерапии // Социальная и клиническая психиатрия. 2008. №2. [Электронный ресурс].URL:

https://cyberleninka.ru/article/n/fenomen-neyrogeneza-vzroslogo-mozga-v-eksperimentalnyh-i-

klinicheskih-issledovaniyah-aspekty-etiopatogeneza-psihicheskih-rasstroystv (дата обращения:

21.12.2021).

5. Добрынина Л.А., Лагода Д.Ю. Нейрогенез взрослого мозга — потенциальная терапевтическая мишень при дегенеративных заболеваниях головного мозга // Medica Mente. 2018. №1. С 16-18. DOI: 10.25697/MM.2018.01.04.

6. Artegiani B, Calegari F. Age-related cognitive decline: Can neural stem cells help us? Aging. 2012. vol. 4. no.3. P.176 - 186.

References

1. Gomazkov, O.A. Neurogenesis as an adaptive function of the brain. Moscow. IBMC Publ., 2014. 85 P.

2. Petukhova E.O., Mukhamedshina Y.O., Vasilyeva O.Y., Aksenova L.Y., Solovyova V.V., Garanina E.E., Rizvanov A.A., Zefirov A.L., Islamov R.R., Mukhamedyarov M.A. Stimulation of neurogenesis in the hippocampus in Аlzheimer's disease. Genes & Cells. 2015. no. 4. P. 54-59.

3. Khodanovich M.Yu., Kisel A.A. Neurogenesis after cerebral ischemia: clinical application prospects. Translational Medicine. 2016. no.6. P.21-31.

4. Tukaev R. D. The phenomenon of adult brain neurogenesis in experimental and clinical studies; aspects of etiopathogenesis of mental disorders, psychopharmacotherapy and psychotherapy. Social and clinical psychiatry. 2008. no.2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/fenomen-neyrogeneza-vzroslogo-mozga-v-eksperimentalnyh-i-klinicheskih-issledovaniyah-aspekty-etiopatogeneza-psihicheskih-rasstroystv (accessed date: 21.12.2021). 

5. Dobrynina L.A., Lagoda D.Yu. Neurogenesis of the adult brain — a potential therapeutic target for degenerative brain diseases. Medica Mente, 2018. no. 1. P. 16-16. DOI: 10.25697/MM.2018.01.04

6. Artegiani B, Calegari F. Age-related cognitive decline: Can neural stem cells help us? Aging. 2012. vol. 4. no.3. P.176 -186.

Код для цитирования: Скопировать