XIV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2022
Ингибирование активности K + - и Mn2 + -зависимой глутатион-S-трансферазы, как перспективный подход к разработке новых антипатогенных агентов
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF
В связи с растущей распространенностью грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью таких как карбапенем-резистентные и β-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) -продуцируемые Enterobacteriaceae приоритетной становится задача разработки новых потенциальных терапевтических вариантов борьбы с данными патогенами, не обладающих перекрестной или базовой резистентностью к существующим классам антибиотиков. (1).
Фосфомицин (FOM) - антибиотик широкого спектра действия, проявляет свою бактерицидную активность за счет ковалентного присоединения к UDP- (N-ацетил) глюкозамин-3-энолпирувилтрансферазе (MurA) (2), ферменту, который катализирует первую стадию в биосинтезе клеточной стенки. FOM очень активен в отношении кишечной палочки, в том числе штаммов, продуцирующих БЛРС (3).
В отличие от E. coli, многие другие грамотрицательные патогены, включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Serratia marcescens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Pseudomonas aeruginosa и Morganella morganii, по своей природе устойчивы к FOM (1). Эта врожденная устойчивость обеспечивается хромосомным геном fosA, который кодирует димерную K + - и Mn2 + -зависимую глутатион-S-трансферазу ([GST] FosA), которая катализирует нуклеофильное присоединение глутатиона к углероду-1 в эпоксидном кольце FOM, что приводит к инактивации антибиотика.
Ингибирование активности FosA может обеспечить новый подход к расширению использования FOM для грамотрицательных видов, продуцирующих FosA.
На наш взгляд FosA является отличной мишенью для открытия новых антипатогенных агентов. В своем исследовании мы проводим опробацию сочетанного воздействия нескольких лекарственных агентов бактерицидного действия с целью усиления активности FOM против грамотрицательных патогенов, несущих ген fosA.
Список литературы:
1.Tomich AD, Klontz EH, Deredge D, Barnard JP, McElheny CL, Eshbach ML, Weisz OA, Wintrode P, Doi Y, Sundberg EJ, Sluis-Cremer N. Small-Molecule Inhibitor of FosA Expands Fosfomycin Activity to Multidrug-Resistant Gram-Negative Pathogens. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Feb 26;63(3):e01524-18. doi: 10.1128/AAC.01524-18. PMID: 30642934; PMCID: PMC6395921.
2. Elliott ZS, Barry KE, Cox HL, Stoesser N, Carroll J, Vegesana K, Kotay S, Sheppard AE, Wailan A, Crook DW, Parikh H, Mathers AJ. The Role of fosA in Challenges with Fosfomycin Susceptibility Testing of Multispecies Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-Producing Clinical Isolates. J Clin Microbiol. 2019 Sep 24;57(10):e00634-19. doi: 10.1128/JCM.00634-19. PMID: 31340992; PMCID: PMC6760957.
3. Sastry S, Doi Y. 2016. Fosfomycin: resurgence of an old companion. J Infect Chemother 22:273–280. doi:10.1016/j.jiac.2016.01.010