XIV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2022

ВВЕДЕНИЕ

Боль - возможно, это самое парадоксальное проявление жизни. С одной стороны, она абсолютно необходима как сигнал о болезни, травме, душевном неблагополучии. С другой - человечество на протяжении тысячелетий прикладывает невероятные силы, чтобы от нее избавиться.

Впервые в 1853 году была синтезирована ацетилсалициловая кислота, но она не применялась в медицине до 1899 года, пока не были накоплены данные о её эффективности. С тех пор синтезировано множество соединений различной химической природы, которые подавляют болевые ощущения без нарушения сознания. Эти средства называются ненаркотическими анальгетиками (от греч. альгос – боль).

Наиболее часто их назначают или принимают самостоятельно для снятия боли. В отличие от наркотических анальгетиков они не вызывают привыкания и лекарственной зависимости, поэтому находят широкое применение при головной и зубной боли, невралгиях, миозитах, миалгиях. Особенно выражено болеутоляющее действие ненаркотических анальгетиков при болях, связанных с воспалительными процессами в различных отделах опорно-двигательного аппарата (мышцах, суставах, костях), при заболеваниях соединительной ткани и ревматизме, поскольку в большей или меньшей степени обладают жаропонижающим и противовоспалительным действием.

Список различных лекарственных препаратов, в состав которых входят ненаркотические анальгетики, составляет более тысячи наименований, большая часть из которых отпускается без рецепта, однако и препараты первых поколений не потеряли своей актуальности на сегодняшний день, например, метамизол натрия, который в России больше известен под названием анальгин, также относится к нестероидным противовоспалительным препаратам. Это доказывает его широкая известность, доступность и востребованность.

Его синтез осуществил Людвиг Кнорр в 1920 году для компании Hoechst. Впервые анальгин был использован в 1922 году в Германии под названием «Новалгин».

Анальгин является одним из долгожителей в мире лекарственных препаратов, совсем недавно он отметил свой 100-летний юбилей.

Однако, необходимо помнить, что по истечении срока годности изменяются фармакологические свойства препаратов пиразола, что приводит к ряду побочных реакций, таких как токсичность, пищевые отравления, аллергические реакции. В связи с этим данная тема является актуальной [1].

Целью выпускной квалификационной работы является изучение лекарственных средств, производных пиразола и определение влияния условий хранения и сроков годности на качество таблеток анальгина.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Методом контент-анализа изучить теоретический материал и нормативную документацию по данной теме.

2.Изучить способы получения, особенности строения и физико-химические свойства лекарственных средств производных пиразола.

3.Рассмотреть возможные способы и методы определения качества таблеток анальгина согласно ФС.

4. Указать формы выпуска и условия хранения лекарственных средств производных пиразола на основании физико-химических свойств.

5.Овладеть навыками работы с различными приборами для определения качества таблеток анальгина.

6. Провести оценку качества таблеток анальгина в зависимости от условий хранения и сроков годности.

Объекты исследования: 1. Таблетки анальгина, метамизол натрия №10 по 0,5, в вощеной упаковке.

2. Таблетки анальгина, метамизол натрия, №10 по 500 мг, в блистерной упаковке [2].

Методы исследования: контент-анализ, фармакопейный анализ, сравнительный анализ.

ГЛАВА I. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛА

К производным пиразола относятся лекарственные вещества анальгезирующего, противовоспалительного действия, близкого по эффективности к стероидным гормонам, в связи с чем они получили название нестероидных противовоспалительных средств (НПВС).

Пиразол (1,2-диазол) - пятичленный ароматический гетероцикл с двумя атомами азота. Один из атомов азота относится к пиррольному типу (кислотный центр), другой — к пиридиновому типу (основной центр).

Рисунок 1. Формула пиразола

Пиразол в природе не встречается. Все соединения этого ряда получены синтетическим путем. В медицинской практике нашли применение анальгезирующие средства, являющиеся производными пиразолина и пиразолидина.

К лекарственным средствам рассматриваемой группы относятся : феназон (антипирин), аминофеназон (амидопирин), метамизол натрия (анальгин), а также производное пиразолидина — фенилбутазон (бутадион), структура которых содержит молекулу пиразолона-5 [11].

Феназон, метазон-натрий и пропифеназон можно рассматривать как производные пиразолина или пиразолона-5, находящегося в форме иминоимида. Фенилбутазон (бутадион) и другие производные пиразолидиндиона.

1.1. Синтез производных пиразола

Впервые в 1883 г. Кнорром из ацетоуксусного эфира и фенилгидразина был синтезирован антипирин.

В настоящее время пиразол и его производные получают взаимодействием гидразина и его производных с 1,3-дикарбонильными соединениями, например:

Часто для получения пиразола используют также 1,3-диполярное присоединение диазоалканов к ацетиленам по следующей схеме.

Современное промышленное производство лекарственных средств производных пиразола (антипирина) осуществляется из более дешевого сырья — дикетена, который является продуктом пиролиза ацетона (при 500—600 °С над окисью алюминия). Дикетен конденсируют с фенилгидразином. Образовавшийся 1-фенил-3-метилпиразолон-5 метилируют, используя метиловый эфир бензолсульфокислоты, позволяя увеличить выход антипирина до 90% [12].

Антипирин служит исходным продуктом для получения амидопирина, который отличается наличием в молекуле диметиламиновой группировки. Амидопирин получают, последовательно выполняя нитрозирование антипирина, восстановление 4-нитрозо-антипирина до 4-амино-антипирина и метилирование 4-амино-антипирина. Для метилирования используют обычно смесь формальдегида и муравьиной кислоты:

Рисунок 2.Синтез амидопирина

Синтез анальгина в промышленных условиях осуществляют из монометиламин антипирина и формальдегид-гидросульфита натрия по следующей схеме.

Рисунок 3.Синтез анальгина

1.2. Физико-химические свойства

По физическим свойствам производные пиразола представляют собой белые кристаллические вещества (анальгин и бутадион могут иметь желтоватый оттенок), без запаха, горького вкуса. Антипирин, амидопирин и бутадион имеют близкую по величине температуру плавления в интервале 104—113°С. Антипирин и анальгин легко растворимы в воде, амидопирин растворим (но медленно), а бутадион практически нерастворим в воде. В спирте антипирин и амидопирин легко растворимы, а анальгин и бутадион трудно растворимы. В других органических растворителях анальгин практически нерастворим (ввиду наличия лиофильной группы в молекуле). Остальные производные пиразола легко растворимы в хлороформе и имеют различную растворимость в эфире. Различие в растворимости препаратов в воде и в спирте позволяет ориентировочно отличать их друг от друга. Более надежно идентифицировать препараты можно на основе других физических и химических свойств [13].

По химическим свойствам антипирин и амидопирин представляют собой однокислотные основания, поэтому их водные растворы имеют щелочную реакцию. Анальгин ввиду наличия в молекуле остатка сульфита натрия образует водные растворы нейтральной реакции (на лакмус). Бутадион обладает в растворах кислотными свойствами ввиду наличия подвижного атома водорода в положении 4. Подвижность обусловлена присутствием двух кетонных групп в молекуле. Антипирин, амидопирин и анальгин проявляют восстановительные свойства, особенно активен в этом отношении амидопирин. Производные пиразола, в особенности антипирин, амидопирин и бутадион, обладают способностью образовывать комплексные соединения с различными тяжелыми и редкоземельными элементами [17].

1.3. Испытание на подлинность и доброкачественность

Химические свойства препаратов производных пиразола обусловливают способы их испытаний. Антипирин и амидопирин ввиду наличия основных свойств дают характерные реакции со всеми алкалоидными реактивами. Восстановительные свойства, используются для испытания на подлинность антипирина, амидопирина и анальгина. Так, например, с раствором хлорида окисного железа амидопирин образует продукты окисления, окрашенные в сине-фиолетовый, а анальгин — в синий цвет. Окраска этих продуктов быстро изменяется под влиянием различных факторов (температура, рН среды и т. д.) [3].

При добавлении к раствору препарата амидопирина раствора калия гексацианоферрата (III) K3[Fe(CN)6] в кислой среде, а затем раствора хлорида железа (III) - наблюдается синее окрашивание (берлинская лазурь). Эта реакция отличает амидопирин от антипирина. Предполагают, что при действии сильных окислителей в кислой среде амидопирин окисляется в диоксиамидопирин.

Рисунок 4. Реакция подлинности на амидопирин

Окрашенные продукты образуются и под действием других окислителей. Реакции окисления: амидопирина — раствором нитрата серебра, хлорида окисного железа и феррицианида калия (в присутствии хлорида окисного железа), анальгина—раствором йодата калия для испытания подлинности этих препаратов. Бутадион может быть окислен только в более жестких условиях (действием концентрированной серной кислоты в присутствии нитрита натрия). При нагревании появляется стойкое вишневое окрашивание. Реакции комплексообразования и образования солей используют для обнаружения антипирина, амидопирина и бутадиона. Для испытания подлинности антипирина реакцию образования окрашенной в красный цвет комплексной соли — феррипирина: 3С₁₁Н₁₂ON₂*2FeCl₃ [16].

Бутадион можно идентифицировать реакциями осаждения солей: меди — осадок бледно-голубого цвета. Для выполнения реакции вначале получают натриевую соль бутадиона, действуя раствором едкого натра (происходит образование фенольной формы).

Рисунок 5. Качественное определение бутадиона

Для отличия антипирина от других препаратов рекомендуют реакцию образования окрашенного в изумрудно-зеленый цвет нитрозоантипирина. Для этого можно использовать специфичную для антипирина цветную реакцию, основанную на образовании окрашенного соединения с раствором 2-нитроиндандиона, а также реакцию образования пиразолонового азокрасителя антипирина с α-нафтиламином.

С раствором хлорида железа (III) антипирин дает красное окрашивание, которое обусловлено образованием окрашенного в красный цвет комплексного соединения антипирина с хлоридом железа (III) – ферропирина [4].

Рисунок 6. Качественное определение антипирина

Анальгин в отличие от других препаратов производных пиразолона-5 дает положительную реакцию на ион натрия, а при нагревании с минеральными кислотами выделяет сернистый ангидрид и формальдегид, которые обнаруживают по запаху. При испытании доброкачественности препаратов, помимо обнаружения неорганических ионов, проверяют наличие таких примесей исходных и промежуточных продуктов синтеза, как аминоантипирин (амидопирин, анальгин) и гидразобензол (бутадион).

1.4. Количественное определение

Для объемного анализа используют обычно либо восстановительные, либо кислые или щелочные свойства растворов производных пиразолона [15].

Количественное определение антипирина и анальгина проводят йодометрическим методом, а амидопирина и бутадиона методом нейтрализации. Определение антипирина основано на его способности вступать с йодом в реакцию замещения за счет подвижного атома водорода в положении 4. Образующийся осадок 4-йодопирина может адсорбировать некоторое количество йода. Поэтому осадок растворяют в хлороформе, добавляют также ацетат натрия, чтобы предотвратить обратную реакцию. Избыток йода оттитровывают раствором тиосульфата натрия. Йодометрическое определение анальгина основано на окислении препарата йодом в слабокислой водно-спиртовой среде (до окисления четырехвалентной серы в шестивалентную). Конец титрования можно установить по избытку титрованного раствора йода (желтое окрашивание).

Амидопирин определяют методом нейтрализации, используя основные свойства его водных растворов. Образуется гидрохлорид амидопирина: Титрование амидопирина в водных растворах возможно в присутствии смешанного индикатора (смесь растворов метилового оранжевого и метиленового синего). Амидопирин определяют методом неводного титрования. Основные свойства амидопирина усиливают растворением навески препаратов смеси безводной уксусной кислоты и дихлорэтана и титруют 0,1 н. раствором хлорной кислоты (индикатор тропеолин 00).

Количественное определение бутадиона основано на нейтрализации раствора препарата в ацетоне (во избежании гидролиза) 0,1 н. раствором едкого натра (индикатор фенолфталеин). В данном случае использованы кислые свойства фенольной формы бутадиона. Известны также объемные, весовые, фотоколориметрические методики анализа препаратов, производных пиразолона. Особенно перспективным является применение для этого спектрофотометрии в ультрафиолетовой области.

1.5. Хранение и применение

Хранят препараты, производные пиразолона в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия по списку Б. Особенно лабильным к действию света является анальгин, который следует хранить в банках оранжевого стекла. Анальгин быстро разлагается в присутствии влаги. Водные растворы его при стоянии желтеют. Применяют антипирин, амидопирин, анальгин и бутадион в качестве болеутоляющих, жаропонижающих и противовоспалительных средств. Антипирин, амидопирин и анальгин назначают при головных болях, невралгиях, артритах и других заболеваниях внутрь по 0,25—0,5 г на прием. Анальгин ввиду хорошей растворимости в воде и наименьшей токсичности можно вводить подкожно, внутримышечно и внутривенно в виде 50% раствора. Бутадион назначают главным образом при острых формах ревматизма и полиартритов по 0,1—0,15 г. Препараты в виде различных сочетаний входят в состав многочисленных лекарственных форм, главным образом таблеток.

1.6. Характеристика анальгина

Analginum

Анальгин

MetamizolumNatrium

Метамизол натрия

1-Фенил-2,3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфит натрия

Рисунок 7. Субстанция анальгина

Описание

Белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком крупно игольчатый, кристаллический порошок без запаха, горьковатого вкуса. В присутствии влаги быстро разлагается. Водные растворы при стоянии желтеют [14].

Подлинность

Методика. Навеску порошка растёртых таблеток, содержащую 0,5 г метамизола натрия, встряхиваем в течение 1 минуты с 5 мл воды и фильтруем.

К 2 мл полученного раствора прибавляем 5 мл спирта 96%, 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведённой 8,3% и 5 мл калия йодида раствора 0,1 М; раствор окрашивается в малиновый цвет, при дальнейшем прибавлении реактива окраска усиливается и образуется бурый осадок.

5SO₂ + 2KIO₃ = I₂ + K₂SO₄ + 4SO₃

Рисунок 8. Эффект реакции – бурый осадок

Реакция на катион натрия

Методика. Порошок растертых таблеток, смоченный хлористоводородной кислотой и внесенный в бесцветное пламя, окрашивает его в желтый цвет.

Рисунок 9. Эффект реакции – пламя желтого цвет

Количественное определение

Содержание анальгина в таблетках проводят методом йодометрии. Метод основан на способности анальгина окисляться свободным йодом.

Методика. Точную навеску порошка растёртых таблеток, соответствующих около 0,5 г метамизола натрия, помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 10 мл воды и взбалтывают в течение 1 минуты, доводят объем раствора спиртом 96% до метки, перемешивают и фильтруют. 25 мл фильтрата помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и титруют 0,05 М раствором йода до появления желтой окраски раствора, не исчезающей в течении 30 секунд [8].

Применение

Применяют при болевом синдроме различной этиологии: головная боль; мигренозная боль; зубная боль; невралгия; миалгия; альгодисменорея; послеоперационная боль; почечная и желчная колики (в комбинации со спазмолитическими средствами); лихорадочные состояния при инфекционно-воспалительных заболеваниях. Высшая разовая доза – 1,0; высшая суточная доза – 3,0.

Формы выпуска

Порошок, таблетки, инъекционный раствор.

Хранение

В хорошо укупоренных банках оранжевого стекла, в защищенном от света месте.

1.7. Характеристика бутадиона

Butadionum

Бутадион

1,2-Дифенил-4-бутилпиразолидиндион-3,5

Рисунок 10. Субстанция анальгина

Описание

Белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок, практически нерастворим в воде, трудно растворим в спирте, легко —в хлороформе, эфире, ацетоне.  Бутадион способен легко окисляться за счет остатка гидразобензола в его молекуле [10]. 

Подлинность

Реакция осаждения аниона тяжелыми металлами

Для выполнения реакции вначале получают натриевую соль бутадиона, действуя раствором гидроксида натрия (происходит образование фенольной формы). Затем к натриевой соли добавляют раствор сульфата меди.

Методика. 0,05 г препарата взбалтывают с 1,5 мл 0,1 н. раствора едкого натра в течение 2 минут, отфильтровывают от осадка и к фильтрату прибав­ляют 0.5 мл раствора сульфата меди; образуется осадок сероватого цвета, переходящий в бледно-голубой.

Рисунок 11. Эффект реакции – бледно-голубой осадок

Реакция взаимодействия бутадиона с нитритом натрия.

Методика. 0,1 г препарата растворяют в 3 мл концентрированной серной кислоты, добавляют 0,02 г нитрита натрия и слегка нагревают; появляется оранжевое окрашивание, переходящее в стойкое вишнево-красное, одновременно наблюдается выделение пузырьков газа.

Количественное определение

 Проводят методом нейтрализации (алкалиметрия), основываясь на кислых свойствах бутадиона. Навеску бутадиона, растворенную в ацетоне (во избежание гидролиза образующейся натриевой соли), титруют щелочью по фенолфталеину.

Методика. Точную навеску препарата 0,5 г растворяют в 30 мл ацетона, предварительно нейтрализованного по фенолфталеину (10 капель), и титруют 0,1 н. раствором едкого натра до. устойчивого в течение 30 секунд розового окрашивания.

Применение

Бутадион применяется для устранения болевого синдрома и уменьшения отечности, связанной с воспалительным процессом.

При местном применении вызывает ослабление или исчезновение болей в суставах в покое и при движении. Уменьшает утреннюю скованность и припухлость суставов, способствует увеличению объема движений.

Формы выпуска

Порошок, мазь, таблетки, свечи, инъекционный раствор.

Хранение

В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

ГЛАВА 2. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ УСЛОВИЙ ХРАНЕНИЯ И СРОКОВ ГОДНОСТИ НА КАЧЕСТВО ТАБЛЕТОК АНАЛЬГИНА

Метамизо́л на́трия «анальги́н» -  лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы пиразолонов в ампиронсульфонатном семействе лекарств. Согласно ФС.3.1.0071.18 ГФ XIV «Метамизол натрия, таблетки» - таблетки  анальгина белого или слегка желтоватого цвета [18].

Анальгин обладает обезболивающим, жаропонижающим и слабым противовоспалительным действием, механизм действия которого связан с угнетением синтеза ПГ. Фармакологическое действие развивается через 20–40 мин после приема препарата и достигает максимума через 2 ч. Принимают при болевом синдроме различной этиологии: головная боль; мигренозная боль; зубная боль; невралгия; миалгия; альгодисменорея; послеоперационная боль; почечная и желчная колики (в комбинации со спазмолитическими средствами); лихорадочные состояния при инфекционно-воспалительных заболеваниях [9].

Однако, необходимо помнить, что анальгин, также как и другие лекарственные средства производные пиразола, чувствителен к действию света, влаги и при хранении в чрезмерно сухом воздухе теряет влагу, что является одной из причин цементации таблеток, а следовательно, почти полной потери способности их распадаться. При повышенной влажности уменьшается прочность, а время распадаемости может как увеличиваться, так и уменьшаться. Отрицательное влияние на качество таблеток анальгина оказывают действия прямых солнечных лучей и повышение температуры окружающей среды. Являясь восстановителем он легко окисляется, вследствие чего таблетки анальгина желтеют. В связи с этим вопросы стабильности таблеток производных пиразола имеют большое значение, поскольку при неправильном хранении и по истечении срока годности изменяются фармакологические свойства препарата, что приводит к ряду побочных реакций, таких как токсичность, пищевые отравления, аллергические реакции [20].

2.1. Описание и стандартизация исследуемых образцов

На исследование были представлены таблетки анальгина различных производителей, серий и годов выпуска.

Объект №1. Таблетки анальгина, метамизол натрия №10 по 0,5, в вощеной упаковке

Рисунок 12. Таблетки анальгина №10 по 0,5 в вощеной упаковке

Объект №2. Таблетки анальгина, метамизол натрия, №10 по 500 мг, в блистерной упаковке

Рисунок 13. Таблетки анальгина №10 по 500 мг, в блистерной упаковке

Срок годности таблеток анальгина №10 по 0,5, в вощеной упаковке - 5 лет с момента изготовления (истек 03.2013 г.).

Таблеток анальгина №10 по 500 мг, в блистерной упаковке - 5 лет с момента изготовления.

Образцы приобретены в аптечных учреждениях г. Курска, имеющих соответствующие лицензии, что является гарантией их качества [19].

Использовать таблетки можно до истечения срока годности, соблюдая условия хранения, указанные на упаковке: хранить при температуре не выше 25º С, в недоступном для детей месте.

Форма выпуска

Таблетки анальгина №10 по 0,5, серия 420307, в контурной безъячейковой упаковке.

Таблетки анальгина №10 по 500 мг, серия 1971019, в блистерной (контурной ячейковой) упаковке.

Описание. Таблетки белого или слегка желтоватого цвета, плоскоцилиндрические, с риской и фаской, горьковатого вкуса.

2.2. Качественный анализ

На первом этапе анализа таблетированного лекарственного препарата определили подлинность анальгина согласно ФС.3.1.0071.18 «Метамизол натрия, таблетки».

Методика. Навеску порошка растёртых таблеток, содержащую 0,5 г метамизола натрия, встряхиваем в течение 1 минуты с 5 мл воды и фильтруем.

К 2 мл полученного раствора прибавляем 5 мл спирта 96%, 0,5 мл хлористоводородной кислоты разведённой 8,3% и 5 мл калия йодида раствора 0,1 М; раствор окрашивается в малиновый цвет, при дальнейшем прибавлении реактива окраска усиливается и образуется бурый осадок.

5SO₂ + 2KIO₃ = I₂ + K₂SO₄ + 4SO₃

Рисунок 14. Эффект реакции –осадок бурого цвета

Реакция на катион натрия

Методика. Порошок растертых таблеток, смоченный хлористоводородной кислотой и внесенный в бесцветное пламя, окрашивает его в желтый цвет.

Рисунок 15. Эффект реакции – пламя желтого цвет

Оба объекта выдержали испытания по показателю подлинность, что соответствует требованиям ФС.

2.3. Количественный анализ

На втором этапе определили количественное содержание анальгина в таблетках, хранившихся в течении трёх месяцев: при комнатной температуре, в сухом, защищенном от света месте; во влажных условиях; при повышенной температуре, а также в таблетках с истекшим сроком годности, согласно ФС методом иодометрии.

Методика. Точную навеску порошка растёртых таблеток, соответствующих около 0,5 г метамизола натрия, помещают в мерную колбу вместимостью 50 мл, прибавляют 10 мл воды и взбалтывают в течение 1 минуты, доводят объем раствора спиртом 96% до метки, перемешивают и фильтруют. 25 мл фильтрата помещают в коническую колбу вместимостью 100 мл, прибавляют 5 мл хлористоводородной кислоты раствора 0,01 М и титруют 0,05 М раствором йода до появления желтой окраски раствора, не исчезающей в течении 30 секунд.

Содержание анальгина в таблетках рассчитывали по следующей формуле:

Х_гр = , где

V – объём рабочего раствора, пошедший на титрование;

Кп – коэффициент поправки;

Т – титр по определенному веществу;

m_ср– средняя масса таблетки;

q – точная навеска препарата.

Для установления более точного результата титрование каждого объекта метамизола натрия проводили по 5 раз.

Результаты исследования таблеток анальгина по показателям «Подлинность», «Количественное определение» представлены в таблице 1.

Таблица 1

Результаты исследования таблеток анальгина по показателям: «Подлинность», «Количественное определение»

№ п/п	Объект исследования	Условия хранения и сроки годности	Подлинность	Содержание вещества в граммах	Выводы
1.	Таблетки анальгина 0,5 №10, серия 1971019	При комнатной температуре, в сухом, защищенном от света месте. Срок годности 11.2024	+	0,476 0,480 0,482 0,480 0,476	Соотв. ФС
2.	Таблетки анальгина 0,5 №10, серия 1971019	Во влажных условиях. Срок годности 11.2024	+	0,413 0,415 0,411 0,413 0,413	Не соотв. ФС
3.	Таблетки анальгина 0,5 №10, серия 1971019	При повышенной температуре. Срок годности 11.2024	+	0,590 0,595 0,563 0,599 0,599	Не соотв. ФС
4.	Таблетки анальгина 0,5 №10, в вощеной упаковке	Срок годности 04.2012	+	0,348 0,350 0,346 0,350 0,346	Не соотв. ФС
согласно ФС [0,475 – 0,525]

Из таблицы видно, что количественное содержание анальгина в таблетках, хранившихся при комнатной температуре, в сухом, защищенном от света месте, вошло в пределы допустимых норм отклонений, что соответствует требованиям ФС. Содержание анальгина в таблетках, хранившихся при повышенной температуре завышено, а у таблеток с истекшим сроком годности занижено, что не соответствует требованиям ФС, согласно которой оно составляет [0,475 – 0,525].

Результаты исследования свидетельствуют, что в процессе более или менее длительного хранения таблеток анальгина в чрезмерно сухом воздухе, а также при повышенной влажности развивается цементация. Она характеризуется изменением микроструктуры таблеток и изменением физико-химических показателей – распадаемости, механической прочности, что способствует изменению скорости растворения и процессов всасывания препарата. По истечении срока годности таблетки анальгина также теряют влагу и подвергаются цементации.

2.4. Определение распадаемости таблеток анальгина

На третьем этапе, согласно ОФС.1.4.2.0013.15 «Распадаемость таблеток и капсул» ГФ XIV для таблетированных лекарственных средств с истёкшим сроком годности и хранившихся в различных условиях определили способность таблеток распадаться в жидкой среде за определенный промежуток времени в условиях, которые указаны в фармакопейной статье.

Определение проводилось на приборе НФР №37 «Определитель распадаемости лекарственных средств», который состоит из сборной корзинки, стеклянного сосуда для жидкости вместимостью 1л, термостатического устройства, поддерживающего температуру жидкости в пределах (37 ± 2)°С, и электромеханического устройства, сообщающего корзинке возвратнопоступательное движение на расстоянии не менее 50 и не более 60 мм в вертикальной плоскости при частоте 28-32 цикла в 1 мин. Основную часть прибора составляет сборная корзинка с 6 цилиндрическими стеклянными трубками длиной (77,5 ± 2,5) мм с внутренним диаметром (21,85 ± 1,15) мм и толщиной стенки (1,9 ± 0,9) мм. Корзинка движется вертикально вдоль оси. Не должно быть заметного смещения оси в горизонтальной плоскости.

Рисунок 16. Устройство и размеры составных частей прибора для определения распадаемости таблеток и капсул

а – корзинка; б – сетчатое дно, подставка корзинки; в – диск

Рисунок 17. НФР «Определитель распадаемости лекарственных средств»

Корзинку помещаем в стакан, высота которого составляет (149 ± 11) мм, внутренний диаметр (106 ± 9) мм. Объем жидкости должен быть таким, чтобы при подъеме корзинки в крайнее верхнее положение сетка находилась не менее, чем на 15 мм ниже поверхности жидкости, а при опускании корзинки в крайнее 31 нижнее положение на 25 мм выше дна сосуда и верхние открытые концы стеклянных трубок находились над поверхностью жидкости. Методика. Для проведения испытания отобрали 18 образцов таблеток анальгина. В каждую из 6 трубок прибора для определения распадаемости таблеток поместили по одному образцу и диск. Опустили корзинку в сосуд с жидкостью, указанной в фармакопейной статье или нормативной документации, и включают прибор. По истечении установленного времени корзинку вынули и исследовали состояние таблеток. Интерпретация результатов. Не менее 16 из 18 образцов должны полностью распасться. Если 1 или 2 образца не распались, испытание повторяют на оставшихся 12 образцах.

Образец считается полностью распавшимся, когда кроме фрагментов нерастворимой таблетки (капсулы) находящихся на сетке или прилипших к нижней поверхности диска если использовались диски нет никакого остатка или остаток представляет собой мягкую массу которая разрушается при легком прикосновении стеклянной палочки.

Затем, по 6 образцов таблеток каждого объекта исследования поместили в цилиндрические стеклянные трубки сборной корзинки. Прикрепили корзинку к механическому устройству, которое будет поднимать и опускать её. Время, которое требуется для движения 32 вверх, равно времени движения вниз. Изменение направления движения происходит плавно. Запустили оборудование, нажав кнопку «Пуск», заранее настроив температуру 37,1ºС и установив время 15 минут

Рисунок 18. Температура и оставшееся время на экране оборудования

Рисунок 19. Подъём корзинки в крайнее верхнее положение

Рисунок 20. Опускание корзинки в крайнее нижнее положение

После запуска оборудования начинается обратный отсчет времени, который был установлен ранее и по истечении которого прибор подаёт сигнал. При завершении процесса определения распадаемости таблеток корзинку вынимаем и исследуем состояние таблеток.

Рисунок 21. Осадок образца полностью отсутствует

Результаты исследования. Согласно фармакопейной статье «Распадаемость таблеток и капсул» ОФС.1.4.2.0013.15 ГФ XIV таблетки должны распадаться в течении 15 минут при температуре 37 ºС.

Результаты исследования таблеток анальгина по показателю «Распадаемость» представлены в таблице 2.

Таблица 2

Результаты исследования таблеток анальгина по показателю

«Распадаемость»

№ п/п	Объект исследования, условия хранения	Показатели				Вывод
		Температура		Время
		согласно ФС	Фактическая	согласно ФС	фактическое
1.	Таблетки анальгина 0,5 №10, в блистерной упаковке (хранившиеся во влажных условиях)	37°C	37,1°C	15 мин	3,45 мин		Соотв. ФС
2.	Таблетки анальгина 0,5 №10, в блистерной упаковке (хранившиеся при повышенной температуре)	37°C	37,1°C	15 мин	7,10 мин		Соотв. ФС
3.	Таблетки анальгина 0,5 №10, в вощеной упаковке (с истекшим сроком годности)	37°C	37,1°C	15 мин	11,09 мин		Соотв. ФС

Продолжение таблицы 2

4.

Таблетки анальгина 0,5 №10, в блистерной упаковке (хранившиеся при комнатной температуре, в сухом, защищенном от света месте)

37°C

37,1°C

15 мин

4,5 мин

Соотв. ФС

Из таблицы видно, что по показателю «Распадаемость» все объекты исследования выдержали испытания, что соответствует требованиям ФС. Однако, время распадаемости в зависимости от условий хранения и сроков годности различно. Следовательно, можно сделать вывод, что распадаемость зависит от этих показателей [5].

2.5. Определение прочности на раздавливание таблеток анальгина

На заключительном этапе нашего исследования провели испытание прочности таблеток анальгина на раздавливание по ОФС.1.4.2.0011.15 «Прочность таблеток на раздавливание» ГФ XIV, предназначенного для определения устойчивости таблеток к давлению при определенных условиях путем измерения силы, необходимой для разрушения таблеток. Определение проводилось на приборе YD – 1 «Тестер прочности таблеток», который представляет собой два расположенных друг против друга зажима, один из которых может перемещаться по направлению к другому. Плоскости поверхностей зажимов перпендикулярны направлению движения. Прибор калибруют с использованием системы, обеспечивающей точность 1 Н (ньютон).

Рисунок 22. YD – 1 «Тестер прочности таблеток»

Методика: для проведения испытания отобрали по 10 таблеток анальгина каждой серии. Таблетку помещают между зажимами ребром по отношению к движущейся части прибора. Перед каждым измерением тщательно удаляют все фрагменты предыдущей таблетки. Если на таблетке есть разделительная линия (риска) или надпись, каждая таблетка должна быть ориентирована одинаково по отношению к направлению прилагаемой силы.

Рисунок 23. Процесс проведения испытания

Результаты исследования. Согласно ОФС.1.4.2.0011.15 «Прочность таблеток на раздавливание» ГФ XIV таблетки круглой формы должны иметь прочность не ниже значений, приведенных в таблице 3, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.

Таблица 3

Минимально допустимая прочность в зависимости от диаметра таблеток

Диаметр таблетки анальгина составил 12 мм. Исходя из значений таблицы, минимально допустимая прочность для образцов, взятых на испытание, составляет 50 Н.

Таблица 4

Результаты исследования таблеток анальгина по показателю

«Прочность таблеток на раздавливание»

№ п/п	Объект исследования, условия хранения	Прочность, H				Вывод
		согласно ФС	среднее значение	Максимальное значение	Минимальное значение
1.	Таблетки анальгина 0,5 №10, серия 1971019 (хранившиеся во влажных условиях)	Не менее 50	34,1	34,2	34,0	Не соотв. ФС

Продолжение таблицы 4

2.	Таблетки анальгина 0,5 №10, серия 1971019 (хранившиеся при повышенной температуре)	Не менее 50	72,4	72,5	72,3	Соотв. ФС
3.	Таблетки анальгина 0,5 №10, В вощеной упаковке (с истекшим сроком годности)	Не менее 50	105,4	105,5	105,3	Не соотв. ФС
4.	Таблетки анальгина 0,5 №10, серия 1971019 (хранившиеся при комнатной температуре, в сухом, защищенном от света месте)	Не менее 50	50,1	50,2	50,0	Соотв. ФС

Из таблицы видно, что прочность таблеток на раздавливание изменяется в зависимости от срока годности и условий хранения, следовательно, находится в зависимости от этих показателей.

Результаты исследования обоих объектов по показателям «Подлинность», «Количественное определение», «Прочность таблеток на раздавливание», «Распадаемость» представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты исследования таблеток анальгина по показателям

«Подлинность», «Количественное определение»,

«Прочность таблеток на раздавливание», «Распадаемость».

№ п/п	Объект исследования	Подлинность	Количественное определение	Прочность таблеток на раздавливание	Распадаемость	Вывод
1.	Таблетки анальгина 0,5 №10, серия 1971019 (хранившиеся во влажных условиях)	+	0,413	34,1	3,45	Не соответствует ФС
2.	Таблетки анальгина 0,5 №10, серия 1971019 (хранившиеся при повышенной температуре)	+	0,599	72,4	7,10	Не соответствует ФС
3.	Таблетки анальгина 0,5 №10, В вощеной упаковке (с истекшим сроком годности)	+	0,348	105,4	11,09	Не соответствует ФС
4.	Таблетки анальгина 0,5 №10, серия 1971019 (хранившиеся при комнатной температуре, в сухом, защищенном от света месте)	+	0,478	50,1	4,5	Соответствует  ФС

Результаты исследования таблеток анальгина по показателям «Подлинность», «Количественное определение», «Прочность таблеток на раздавливание», «Распадаемость», представленные в таблице, свидетельствуют о том, что в процессе хранения возможны изменения физико-химических свойств таблеток.

На их устойчивость оказывают влияние температура хранения, влажность воздуха и сроки годности. По истечении срока годности и хранении в чрезмерно сухом воздухе таблетки анальгина теряют влагу, что является одной из основных причин их цементации. Доказательством этого является возрастание прочности и распадаемости препарата, хранившегося при повышенной температуре, и уменьшение прочности и времени распадаемости таблеток, хранившихся во влажных условиях. Количественное содержание анальгина в таблетках также зависит от сроков годности и условий хранения, о чем свидетельствуют результаты исследования [8].

Следовательно, необходимо учитывать факторы внешней среды при хранении лекарственных средств. При отпуске лекарств больному, фармацевт обязан указать, как следует хранить данный препарат в домашних условиях, в целях сохранения его фармакологической активности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Методом контент-анализа проведен анализ теоретического материала, современных публикаций, нормативной документации по изучаемой теме. Рассмотрены препараты производных пиразола по различным классификационным признакам. Установлено, что наиболее часто в медицинской практике применяют феназон (антипирин), аминофеназон (амидопирин), метамизол натрия (анальгин), а также производное пиразолидина — фенилбутазон (бутадион). Выявлено, анальгин является ненаркотическим анальгетиком, у которого ярко выражено болеутоляющее действие при болях, связанных с воспалительными процессами в различных отделах опорно-двигательного аппарата (мышцах, суставах, костях), при заболеваниях соединительной ткани и ревматизме, поскольку в большей или меньшей степени обладают жаропонижающим и противовоспалительным действием [7].

Изучены способы получения, особенности строения, и физико-химические свойства производных пиразола. Установлено, что современное промышленное производство осуществляется из более дешевого сырья — дикетена, который является продуктом пиролиза ацетона, а реакции подлинности и методы количественного определения обусловлены их физико-химическими свойствами.

Рассмотрены возможные способы и методы определения качества таблеток анальгина согласно ФС. Выявлено, что основным методом количественного определения анальгина является метод иодометрии, который основан на способности анальгина окисляться свободным йодом.

В ходе проведения исследования были приобретены навыки работы с приборами по определению распадаемости – НФР«Определитель распадаемости лекарственных средств и прочности таблеток на раздавливание - YD-1 «Тестер прочности таблеток».

Согласно ФС провели испытания таблеток анальгина различных производителей и сроков годности по показателям: «Подлинность», «Количественное определение», «Прочность таблеток на раздавливание», «Распадаемость».

Установлено:

- По показателю «Подлинность» таблетки анальгина обоих объектов соответствуют требованиям ФС.

- По показателю «Количественное определение»содержание анальгина в таблетках, хранившихся при комнатной температуре, в сухом, защищенном от света месте, вошло в пределы допустимых норм отклонений, что соответствует требованиям ФС. Содержание анальгина в таблетках, хранившихся при повышенной температуре завышено, а при хранении во влажных условиях и у таблеток с истекшим сроком годности занижено, что не соответствует требованиям ФС, согласно которой оно составляет [0,475 – 0,525].

- По показателю «Распадаемость» оба объекта исследования выдержали испытания, что соответствует требованиям ФС. Однако, время распадаемости в зависимости от условий хранения и сроков годности различно. Следовательно, можно сделать вывод, что распадаемость зависит от этих показателей.

Проведенные нами исследования показали, что в процессе хранения возможны изменения физико-химических свойств таблеток анальгина. На их устойчивость оказывают влияние температура хранения, влажность воздуха и сроки годности [6].

По истечении срока годности и хранении в чрезмерно сухом воздухе таблетки анальгина теряют влагу, что является одной из основных причин их цементации. Доказательством этого является возрастание прочности и распадаемости препарата, хранившегося при повышенной температуре, и уменьшение прочности и времени распадаемости таблеток, хранившихся во влажных условиях. Количественное содержание анальгина в таблетках также зависит от сроков годности и условий хранения, о чем свидетельствуют результаты исследования.

Следовательно, необходимо учитывать факторы внешней среды при хранении лекарственных средств. При отпуске лекарств больному, фармацевт обязан указать, как следует хранить данный препарат в домашних условиях, в целях сохранения его фармакологической активности.

ЛИТЕРАТУРА

Федеральный закон Российской Федерации от 12.04.2014 №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Минздравсоцразвития России) 26 октября 2015 г. № 751н. Москва "Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность".

Абрамов, А.Ю. Фармацевтическая химия: Учебник для вузов /под ред. Т. В. Плетеневой - М: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 816 с.

Аксенова, А.П. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии /Э.Н. Аксенова, О.П. Андрианова, А.П. Арзамасцев и др.; Под ред. А.П.Арзамасцева - М.:Медицина, 2012. - 352 с.

Алесковский, В.Б. Физико-химические методы анализа. Практическое руководство / В.Б. Алесковский, В.В. Бардин, М.И. Булатов – Л.: Химия, 2015. - 376 с.

Барковский, Е.В. Аналитическая химия: Учебное пособие. – М.: Высшая школа, 2011. –351 с.

Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: Учебное пособие / В.Г. Беликов. – 4-е изд., перераб. и доп. – М.: МЕДпресс – информ, 2014. - 621с.

Компанцева, Е.В. Общие методы фармацевтического анализа: Учебное пособие по фармацевтической химии для студентов 3 курса / Под ред. М.В.Гаврилина М.В.. -Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2015. - 140 с.

Краснов, Е.А. Курс лекций по фармацевтической химии: Учебное пособие / Е.А. Краснов., Е.В. Ермилов - Томск: СИБГМУ, 2016. - 126 с.

Краснюк И.И. Фармацевтическая технология: Учебник для студентов высших учебных заведений / И.И. Краснюк, С.А. Валевко, Г.В. Михайлова -М.: изд.центр Академия, 2012. - 592 с.

Машковский М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский. – М.: Новая волна, 2015. – 126 с.

Никитина, Н. Г. Аналитическая химия и физико-химические методы анализа: Учебник и практикум для академического бакалавриата /Н. Г. Никитина, А. Г. Борисов, Т. И. Хаханина; Под ред. Н. Г. Никитиной. - 4-е изд., перераб. и доп. - Москва: Издательство Юрайт, 2018. - 394 с.

Саенко, О.Е. Аналитическая химия: Учебник для средних специальных учебных заведений - Ростов н/д: Феникс, 2013. - 278 с

Плетнева Т.В., Е.В. Успенская, Л.И. Мурадова Контроль качества лекарственных средств: Учеб, пособие –М.: «ГЭОТАР-Медиа»,2017. – 555с.

Халецкий А.М. Фармацевтическая химия – Спб: Медицина, 2016.-31с.

Харитонов Ю.А. Аналитическая химия. Количественный анализ Физико - химические методы анализа: Учебное пособие/ Ю.А. Харитонов, Д.Н. Джабаров, В.Ю. Григорьева.- М.: ГЭОТАР- Медиа, 2018.- 368 с.

Чупак – Белоусов В.В., «Фармацевтическая химия». – М:БИНОМ, 2017.- 47 с.

Государственная фармакопея РФ XIV изд. Том III. ФС.3.1.0071.18 «Меамизол натрия, таблетки». [Электронное издание]. – Режим доступа: свободный http://femb.ru/femb/pharmacopea.php.

Справочник лекарственных средств. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: свободный https://www.rlsnet.ru.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения. [Электронный ресурс]. – Режим доступа: свободный http://www.roszdravnadzor.ru.

Код для цитирования: Скопировать