XIV Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2022

ВВЕДЕНИЕ

На сегодняшний день по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) примерно 1,71 миллиарда человек в мире страдают от нарушений и болезней костно-мышечной системы [28]. Заболевания варьируются в широком диапазоне: от острых и кратковременных явлений — переломов, растяжений и вывихов — до пожизненных нарушений, сопровождающихся постоянным снижением функциональных возможностей и инвалидностью.

Как правило, распространенность нарушений и болезней опорно-двигательного аппарата увеличивается с возрастом, поскольку при старении уменьшается объем мышечной массы, ухудшается сократительная способность мышц - они становятся атрофичными и дряблыми. В костях снижается содержание минеральных веществ, костной массы, они становятся хрупкими. Прогрессирует дегенерация суставного хряща, в сухожилиях и суставных сумках откладываются соли кальция.

Наиболее распространенными заболеваниями опорно-двигательного аппарата являются ревматические заболевания суставов. Они характеризуются дегенеративными изменениями в хрящах, преимущественно внутрисуставными изменениями костей и сопровождаются ограниченной подвижностью поражённого сустава, воспалением и сильной болью, которая проходит или уменьшается при отдыхе [29].

В виду того, что подобные заболевания носят воспалительный характер, а также ведут к полным разрушениям суставов, лечение имеет сложный комплексный подход, целью которого является устранения боли, приостановление воспалительного процесса, а также сохранение и, по возможности, улучшение функции сустава. Поэтому при назначении лечения больному назначаются препараты уменьшающие воспалительный процесс, такие как глюкокортикоиды, и нестероидные противовоспалительные препараты, последние в свою очередь оказывают как и противовоспалительное, так и обезболивающее действие.

Таким образом, изучение группы нестероидных противовоспалительных средств является актуальной задачей фармацевтической химии, поскольку данная группа лекарственных препаратов занимает значимое место в лечении воспалительных заболеваний. В связи с этим препараты группы НПВС производятся на большинстве фармацевтических предприятий, а так же имеют большое количество форм выпуска.

Целью данной работы является определение качества лекарственных средств, содержащих фенилбутазон (бутадион).

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

Изучить литературные источники, нормативные документы, содержащие информацию по изучаемой теме.

Дать общую характеристику производным пиразола.

Рассмотреть синтез, методы установления качества, механизм действия и биотрансформацию производных пиразола.

Дать характеристику фармацевтической субстанции фенилбутазона.

Изучить методы установления подлинности количественного определения бутадиона.

Выполнить анализ таблеток бутадиона.

Объект исследования: таблетки бутадиона (фенилбутазона) по 150 мг №20, производитель: акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия, Московская обл., с. Оболенское, серия –10320.

Методы исследования: метод контент-анализа, химический и физический анализ, фармакопейный анализ.

ГЛАВА 1. ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА

Общая характеристика производных пиразола

Производные пиразола относятся к пятичленным гетероциклам, которые содержат два атома азота, представленных на рисунке 1.

Рисунок 1. Пятичленный гетероцикл

Слово пиразол происходит от слов «пир» - переводится как «жар», «зол» - означает наличие гетероцикла.

Пиразол в природе не встречается, все соединения этого ряда получаются синтетическим путем.

Изучение пиразоловых соединений и установление их физиологического действия связано с исследованиями в области хинина. Стремясь получить производные хинолина, обладающие жаропонижающим свойством хинина, Кнорр в 1883 г. вместо ожидаемого продукта получил производное пиразола – 1-фенил-3-метилпиразолон-5, которое хотя и в слабой степени, но оказывало жаропонижающее и болеутоляющее действие [1]. Как было установлено 1-фенил-3-метилпиразолон-5 может существовать в трех различных формах, представленных на рисунке 2.

Рисунок 2. Формы 1-фенил-3-метилпиразолон-5

По физическим свойствам пиразол (1,2-диазол) представляет собой бесцветные кристаллы со своеобразным запахом.

С химической точки зрения пиразол является крайне слабым (однокислотным) основанием. С сильными кислотами он образует соли, разлагающиеся при действии воды или при нагревании. Водород у азота в положении 2 имеет кислый характер и способен замещаться на металлы.

Пиразол относится к ароматическим соединениям. Характеризуется амфотерными свойствами:

Пиразольный азо -NH- придает веществу кислотный характер;

Пиридиновый азот =N- обуславливает основные свойства пиразола и его производных.

Рисунок 3. Амфотерные свойства пиразола

Двойные связи пиразола могут гидрироваться частично или полностью. В зависимости от этого лекарственные препараты, относящиеся к производным пиразола, можно разделить на две группы:

Производные пиразолина (частично гидрированный пиразол);

Производные пиразолидина (полностью гидрированный пиразол)

Рисунок 4. Производные пиразола

Как те, так и другие соединения имеют много общего в структуре, а, следовательно, и в свойствах. Для всех препаратов, производных пиразола, характерно наличие одного и того же заместителя при азоте в первом положении – фенильного радикала, представленного на рисунке 5 [9].

Рисунок 5. Фенильный радикал

Для препаратов производных пиразолина, характерно наличие одной кетогруппы в положении 5, представленной на рисунке 6.

Рисунок 6. Кетогруппы пиразолина

Для препаратов пиразолидина характерно наличие двух кетогрупп: в положениях 3 и 5, представленных на рисунке 7.

Рисунок 7. Кетогруппы пиразолидина

У азота в положении 2 могут быть различные заместители, например, фенильный радикал (бутадион), метильный радикал (анальгин).

Заместители у углеродного атома в положении 4 обуславливают своеобразие химический свойств и фармакологического действия производных пиразола [6].

В таблице 1 представлены структура и характеристика основных и кислотных свойств препаратов группы пиразола.

Таблица 1

Структура и характеристика препаратов группы пиразола

Препарат	Заместитель и его положение					Примечание
	N1	N2	C3	C4	C5
Метамизол натрия (анальгин)	(C6H5)	-СH3	-СH3		= O	Соль, нейтральная в водных растворах
Фенилбутазон (бутадион)	(C6H5)	(C6H5)	=O	-C4H9	= O	Кислота

По физическим свойствам производные пиразола представляют собой белые кристаллические вещества (анальгин, бутадион могу иметь желтоватый оттенок), без запаха, горького вкуса. Анальгин легко растворим в воде, а фенилбутазон практически нерастворим в воде. В спирте и анальгин, и бутадион труднорастворимы [2].

Испытания на подлинность

Химические свойства препаратов производных пиразола обуславливают способы их испытаний на подлинность.

Восстановительные свойства используются для определения анальгина, так, например, с раствором железа (III) хлорида анальгин образует продукты окисления, окрашенные в синий цвет. Окраска этих продуктов быстро изменяется под действием различных факторов (РН среды).

Характерные реакции окисления: с раствором йодата калия – для анальгина, а бутадион может быть окислен в более жестких условиях – действием концентрированной серной кислоты в присутствии нитрита натрия.

Реакции комплексообразования используют для испытаний подлинности бутадиона. Бутадион можно идентифицировать и реакциями осаждения медными и серебряными солями [3].

Для выполнения реакции в начале получают натриевую соль бутадиона, действуя раствором гидроксида натрия с образованием енольной формы, представленной на рисунке 8.

Рисунок 8. Реакция образования натриевой соли

Количественное определение

Для объемного анализа используют либо восстановительные, либо кислые или щелочные свойства растворов производных пиразола.

Количественное определение анальгина проводят йодометрическим методом; бутадиона – методом нейтрализации.

Йодометрическое определение анальгина основано на окислении препарата йодом в слабо-кислой водно-спиртовой среде (до окисления четырехвалентной серы в шестивалентную).

Количественное определение бутадиона основано на нейтрализации раствора препарата в спирте (во избежание гидролиза) 0,1 Н раствором гидроксида натрия.

В данном случае используются кислые свойства енольной формы бутадиона [7].

Особенно перспективным является применение метода спектрофотометрии в ультра-фиолетовой области.

Хранят препараты, производные пиразола, в хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света. Особенно лабильным к свету является анальгин, который хранят в склянках оранжевого стекла. Также анальгин быстро разлагается в присутствии влаги, а его водные растворы при стоянии желтеют [17].

Механизм действия и биотрансформация

Анальгетики разных химических классов, в частности производные пирозола, по силе противовоспалительного действия приближаются к стероидным гормонам. В связи с чем они получили название нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). НПВС широко используются при лечении заболеваний, сопровождающихся болевым и воспалительным синдромом любого генеза (ревматоидные, головные боли, невралгии).

Механизм молекулярного действия основан, в частности, на ингибировании ЦОГ, уменьшении синтеза простагландинов (ПГ), в результате чего ограничивается распространения и прогрессирование воспалительного процесса.

Учитывая, что воспалительные заболевания сопровождаются болью и лихорадкой, в ряде случаев НПВС комбинируют с другими лекарственными веществами, например: спазмолитиками, наркотическими анальгетиками, кофеином, витаминами [12].

В организме человека лекарственные вещества, производные пиразола, подвергаются одному из наиболее распространённых путей метаболизма – конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием метаболитов-глюкуронидов – высокополярных, водорастворимых соединений, представленных на рисунке 9.

Рисунок 9. Реакция конъюгации

Благодаря тому, что образовавшиеся конъюгаты содержат свободную карбоксильную группу, они полностью ионизированы при физиологических значениях рН плазмы и мочи и легко выводятся из организма.

Существенным недостатком НПВС является их ульцерогенность – способность повреждать слизистую желудка. со стороны мочевыделительной системы возможны следующие побочные реакции: нарушении функции почек, анурия, нефрит. Со стороны иммунной системы – аллергические реакции. Возможно нарушении функции органов кроветворения: агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения.

В Российской Федерации в качестве анальгетика используют безрецептурный препарат – метамизол натрия (анальгин). Согласно материалам ВОЗ, метамизол натрия выведен с фармацевтического рынка или его применении резко ограничено и строго контролируется более чем в 30 странах. Среди них – США, Великобритания, Дания, Италия, Германия, Австралия. Решение в значительной степени основывалось на данных международного исследования по агранулоцитозу и апластической анемии, проведенного в восьми медицинских центрах семи стран с 1980 по 1986 г. и показавшего высокий относительный риск развития агранулоцитоза при приеме метамизола натрия.

ВОЗ рекомендовала отказаться от использования фенилбутазона пожилыми людьми. Этот препарат вызывает большое количество летальных исходов и приводит к значительным негативным эффектам. От токсичен для костного мозга и может разрушать белые кровяные тельца. Со стороны пищеварительной системы – диспепсия, НПВП-гастрапатия, при длительном применении в больших дозах – изъявление слизистой оболочки ЖК, кровотечение, нарушение функции печени. Со стороны сердечно сосудистой системы – повышение артериального давления, тахикардия. Со стороны органов кроветворения - агранулоцитоз, лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Несмотря на сходство химической структуры, производные пиразола отличаются по химическим свойствам, что обусловлено присутствием в их молекулах различных заместителях [10].

1.3. Характеристика бутадиона

Бутадион (фенилбутазон)

Butadionum (Phenylbutazonum)

1,2-Дифенил-4-бутилпиразолидиндион-3,5

Рисунок 10. Формула бутадиона

Бутадион был введен в лечебную практику в 1950 году и широко применялся для лечения ревматических заболеваний.

Обладает противовоспалительным и болеутоляющим действием. Действующее вещество неизбирательно ингибирует активность циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и подавляет синтез простагландинов, оказывая влияние на реакцию тканей на воспаление. Применяется внутрь, парентерально и наружно. Используется в составе комплексной терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как ревматизм, инфекционный неспецифический полиартрит, болезнь Бехтерева, подагрический артрит, псориатический артрит [27].

В основе структуры молекулы бутадиона лежит полностью гидрированный пиразол – пиразолидин. В молекуле имеются два фенильных радикала, стоящих у атома азота в положениях 1 и 2. Эту часть молекулы можно рассматривать как остаток гидразобензола, изображенный на рисунке 11.

Рисунок 11. Формула гидразобензола

Остальную половину молекулы можно рассматривать как часть молекулы малоновой кислоты, у которой в метиленовой группе один водород замещен на бутильный остаток.

Синтез бутадиона имеет много вариантов, однако наиболее часто применяется метод, заключающейся в конденсации н-бутилмалонового эфира с гидразобензолом в присутствии конденсирующих средств. Так как исходные продукты легкодоступны, метод является экономически выгодным, хотя выход продукта не превышает 70% от теоретического [5].

Рисунок 12. Синтез бутадиона

Фенилбутазон (Бутадион) представляет собой белый или белый со слегка желтоватым оттенком порошок, практически нерастворимый в воде, труднорастворимый в спирте, легко – в хлороформе, эфире, ацетоне [8].

Рисунок 13. Внешний вид фармацевтической субстанции бутадиона

Так как бутадион обладает кислыми свойствами, за счет подвижного атома водорода (стоящего у углерода в положении 4), который может давать енольную форму с близлежащими карбонильными группами, бутадион может растворяться в щелочах.

Рисунок 14. Реакция образования натриевой соли бутадиона

Определение подлинности фенилбутазона основано на его кислотно-основных, восстановительных свойствах.

С растворами солей тяжелых металлов бутадион дает нерастворимые в воде окрашенные соли. Предварительно бутадион нейтрализуют щелочью (по индикатору) до образования натриевой соли и затем, при добавлении раствора меди (II) сульфата (CuSO₄), образуется медная соль бутадиона, окрашенная в сероватый цвет, переходящий в бледно-голубой.

С раствором серебра нитрата (AgNO₃) образуется белого цвета осадок серебрянной соли, с раствором железа (III) хлорида (FeCl₃) – бурый осадок.

Основные свойства бутадиона выражены слабо (они ослабляются двумя фенильными радикалами). Как основание бутадион реагирует только с концентрированной серной кислотой.

При добавлении к фенилбутазону концентрированной серной кислоты и раствора нитрита натрия образуется стойкое вишневое окрашивание с выделением пузырьков газа [11].

Определение подлинности субстанции бутадиона проводят также методом инфракрасной спектроскопии (ИК-спектроскопии), сравнивая спектр исследуемого образца со спектром стандарта.

Снимают УФ-спектр раствора, полученного растворением 0,1 бутадиона в 10 мл разбавленного раствора натрия гидроксида. Объем доводят до 100 мл, добавляя воду, спектр имеет полосы поглощения с максимумами при 209 и 264 нм [14].

Рисунок 15. УФ-спектр щелочного раствора фенилбутазона

В качестве недопустимой примеси в препарате может быть гидразобензол, который можно обнаружить действием 10% раствора хлорида окисного железа в присутствии концентрированной серной кислоты – появляется вишнево-красное окрашивание.

Количественное определение бутадиона выполняют методом алкалиметрии, основываясь на его кислых свойствах. Навеску бутадиона растворяют в ацетоне или спирте (во избежание гидролиза образующийся натриевой соли) и титруют рабочим раствором гидроксида натрия, индикатор фенолфталеин [11].

На российском фармацевтическом рынке зарегистрировано две формы выпуска препаратов фенилбутазона для наружного и внутреннего применения: таблетки бутадиона по 150 мг №10, №20 и мазь бутадиона 5%, представленные на рисунках 16 и 17 [18].

Рисунок 16. Формы выпуска фенилбутазона - мазь бутадиона 5%

Рисунок 17. Формы выпуска фенилбутазона – таблетки бутадиона 150 мг №20

Таким образом, изучив литературные источники, была рассмотрена характеристика производных пиразола. В ходе работы изучена методика синтеза и установления качества производных пиразола. Для полной характеристики данных препаратов был исследован их механизм действия и биотрансформация. В процессе изучения также дана полная характеристика фармацевтической субстанции фенилбутазона, необходимая для сравнительного анализа препаратов. Изучены методы установления подлинности и количественного определения бутадиона.

ГЛАВА 2. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ЛЕКАРСТВЕННХ СРЕДСТВ, СОДЕРЖАЩИХ БУТАДИОН

2.1. Характеристика объекта, материалы и методы исследования

В качестве объекта исследования был выбран лекарственный препарат, содержащий производные пиразола – таблетки бутадиона по 150 мг №20, производитель: акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия, Московская обл., с. Оболенское.

Согласно общей фармакопейной статье (ОФС) 1.4.1.0015.15 таблетки – твердая дозированная лекарственная форма, получаемая путем прессования порошков или гранул или других подходящим способом [22].

Таблетки могут содержать одно или несколько действующих веществ с добавлением или без добавления вспомогательных веществ.

Рисунок 18. Объект исследования

Состав на одну таблетку –

активное вещество: фенилбутазон 150 мг;

вспомогательные вещества:

крахмал картофельный;

натрия гидрокарбонат;

магния стеарат;

кремния диоксид коллоидный (аэросил);

тальк;

натрия кроскармеллоза (примеллоза).

Фармакологическое действие – нестероидный противовоспалительный препарат, оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, связанное с подавлением активности циклооксигеназы 1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), регулирующих синтез простогландинов. Проявляет урикозурическое действие.

Таблетки бутадиона используются в составе комплексной терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата, таких как ревматизм, инфекционный неспецифический полиартрит, болезнь Бехтерева, подагрический артрит, псориатический артрит [26].

Согласно данным Государственного реестра лекарственных средств, на российском фармацевтическом рынке зарегистрировано два лекарственных средства фенилбутазона (бутадиона) в форме таблеток, которые представлены в таблице 2 [18].

Таблица 2

Таблетки фенилбутазона (бутадиона), зарегистрированные на российском фармацевтическом рынке

№ п/п	Дозировка	Фасовка	Производитель	Регистрационное удостоверение	Фармацевтическая субстанция
1	2	3	4	5	6
1	150 мг	10 шт, 20 шт	Акционерное общество "Фармацевтическое предприятие "Оболенское" (АО "ФП "Оболенское")	РN002725/01-250918	Фенилбутазон Нантонг Джингхуа Фармасьютикал Ко.Лтд, Китай
2	150 мг	10 шт, 20 шт	Акционерное общество "АЛИУМ" (АО "АЛИУМ")	РN002725/01-250918	Фенилбутазон Нантонг Джингхуа Фармасьютикал Ко.Лтд, Китай

Как видно из таблицы, таблетки бутадиона выпускаются в дозировке 0,15 мг, в упаковке по 10, 20 штук, при производстве таблеток все производители используют китайскую субстанцию. В перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов таблетки бутадиона не входят.

Контроль качества таблеток направлен на предотвращение выпуска лекарственных препаратов, несоответствующих требованиям утвержденной на них документации.

Для подтверждения качества, таблетки бутадиона подвергали следующим испытаниям [19]:

– исследование внешнего вида;

– определение однородности дозирования;

– определение прочности на истираемость;

– определение распадаемости;

– установление подлинности действующего вещества;

– количественное определение;

– прочность на раздавливание.

Для определения показателей качества использовали следующие методы:

– физические (отмеривание, отвешивание);

– химические (выполнение качественных реакций, количественное

определение).

В исследовании использовали реактивы категории «химически чистые».

При выполнении фармакопейных испытаний использовали лабораторную посуду, приборы, аппаратуру:

– пробирки химические;

– колбы вместимостью 100 мл;

– пипетки градуированные;

– весы равноплечие ручные ВР-1;

– весы электронные Pioner;

– бюретки;

– НФР №37 «Определитель распадаемости лекарственных средств»;

– НФИ «Определитель прочности лекарственных средств при истирании»;

– «Определитель прочности на раздавливание».

Исследование внешнего вида

Оценку внешнего вида таблеток бутадиона осуществляли визуальным осмотром невооруженным глазом 20 таблеток

Рисунок 19. Внешний вид таблеток бутадиона

Согласно отраслевому стандарту (ОСТ) 64-072-89 «Средства лекарственные. Таблетки. Типы и размеры», и общей фармакопейной статье (ОФС) 1.4.1.0015.15 «Таблетки» определяли диаметр и высоту таблеток бутадиона с помощью штангенциркуля, а так же тип, цвет таблеток [16].

Рисунок 20. Определение диаметра и высоты таблеток

Заключение: исследуемый образец представляет собой таблетки белого с желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы с риской и фаской, диаметром 9 мм и высотой 3 мм. На изломе белого с желтоватым оттенком цвета.

2.2. Определение однородности дозирования

Целью данного испытания, которое проводилось согласно ОФС 1.4.2.0008.18., является контроль равномерности распределения действующего вещества по отдельно взятым единицам дозированной лекарственной формы (таблеткам, капсулам, суппозиториям), а также правильность веса таблетки, и тем самым выступает гарантией его терапевтического действия [21].

Результаты данного испытания позволяют количественно оценить показатели, которые характеризуют разброс в содержании действующего вещества дозированного препарата.

В начале испытания определяли среднюю массу таблетки бутадиона путем взвешивания 20 единиц лекарственного препарата (взвешиванием каждой таблетки по отдельности с точностью до 0,0001), а затем рассчитывали среднюю массу таблетки.

Взвешивание таблеток проводили на аналитических весах Pioner, представленных на рисунке 21.

Рисунок 21. Определение массы таблеток бутадиона

Далее находили общую массу таблеток

Затем находили среднюю массу одной таблетки

Рассчитывали пределы допустимых отклонений (отклонения составили ±5% от средней массы таблетки)

Далее определяли процент отклонений в массе отдельных таблеток от средней массы, который рассчитывали по формуле 4:

В таблице 3 приведены расчеты отклонений для всех 20 таблеток.

Таблица 3

Расчеты отклонений от средней массы таблеток бутадиона

№ определения	Масса таблетки, г	Относительное отклонение, %	Допустимое отклонение, г	Заключение
1	2	3	4	5
1	0,2423	-2,06	[0,2350-0,2597]	Соответствует
2	0,2492	0,72		Соответствует
3	0,2442	-1,29		Соответствует
4	0,2509	1,41		Соответствует
5	0,2485	0,44		Соответствует
6	0,2478	0,16		Соответствует
7	0,2479	0,2		Соответствует
8	0,2476	0,08		Соответствует
9	0,2485	0,44	[0,2350 – 0,2597]	Соответствует
10	0,2472	-0,08		Соответствует
11	0,2467	-0,28		Соответствует
12	0,2479	0,2		Соответствует
13	0,2490	0,64		Соответствует
14	0,2474	0		Соответствует
15	0,2452	-0,88		Соответствует
16	0,2468	-0,24		Соответствует
17	0,2480	0,24		Соответствует
18	0,2458	-0,64		Соответствует
19	0,2486	0,48		Соответствует
20	0,2492	0,72		Соответствует
Общая масса = 4,9489
mср = 0,2474

Заключение: данные таблицы свидетельствуют, что средняя масса взятых на исследование таблеток бутадиона по 150 мг №20, производитель: акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия, Московская обл., с. Оболенское, составила 0,2474; отклонение от средней массы отдельных таблеток находится в пределах ±5% или [0,2350 – 0,2597], что соответствует требованиям ОФС.1.4.2.0008.18

2.3. Полный химический анализ

Определение подлинности проводили в соответствии с требованиями ФС.2.1.0198.18 «Фенилбутазон» [20].

Идентификацию бутадиона проводили специфической реакцией с солями тяжелых металлов - раствором меди (II) сульфата, наблюдали образование осадка серого цвета, переходящего в бледно-голубой [4].

Рисунок 22. Эффект реакции с раствором меди (II) сульфата

Также проводили реакцию окисления бутадиона и наблюдали образование стойкого вишнево-красного окрашивания, одновременно наблюдали выделение пузырьков газа.

Количественный анализ

Следующий этап анализа – определение количественного содержания бутадиона в исследуемом образце, для которого был выбран метод титриметрического анализа – метод нейтрализации (алкалиметрия).

Рисунок 23. Процесс титрования

Для количественного определения действующего вещества (бутадиона) в таблетках производитель: акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия, Московская обл., с. Оболенское, серия –10320, проводили шесть независимых определений.

Полученные результаты количественного определения бутадиона представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты количественного определения бутадиона в таблетках

№ п/п	Найдено бутадиона, г	Допустимый интервал	Заключение
1	0,157	[0,142-0,158]	Соответствует
2	0,143		Соответствует
3	0,145		Соответствует
4	0,147		Соответствует
5	0,143		Соответствует
6	0,146		Соответствует

Данные, представленные в таблице, свидетельствуют о том, что содержание бутадиона в таблетках исследуемого образца соответствуют требованиям фармакопейной статьи.

2.4. Определение прочности на истираемость

Следующим этапом исследования качества таблеток бутадиона стало определение истираемости таблеток, которая может происходить при упаковке, фасовке, и транспортировке лекарственных средств.

Признаком истираемости является образование порошкообразной пыли на таблетках и упаковке.

Истираемость таблеток производится по методике ОФС.1.4.2.0004.15 «Истираемость таблеток» [24].

Испытания проводятся на приборе НФИ «Определитель прочности лекарственных средств при истирании».

Рисунок 24. НФИ «Определитель прочности лекарственных средств при истирании»

Результаты испытаний прочности на истирание таблеток бутадиона представлены в таблице 5.

Таблица 5

Изучение прочности на истирание таблеток бутадиона по 150 мг №20, производитель: АО «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия, Московская обл., с. Оболенское

Исследуемый образец	Масса таблетки до истирания (mнач.), г	Масса таблетки после истирания (mкон.), г	Истираемость таблеток (И), %	Прочность истирания (П), %
1	2	3	4	5
Таблетки бутадиона по 150 мг №20, производитель: акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия, Московская обл., с. Оболенское, серия –10320.	0,2581	0,2563	0,69	99,99

Как видно из таблицы 5, показатель истираемости таблеток бутадиона составляет 0,69%, прочность на истирание составила 99,99%, что соответствует требованиям нормативной документации (не менее 97%). Форма таблеток в процессе испытаний осталась неизменной.

2.5. Определение распадаемости

В последние годы большое внимание уделяется оценке пероральных лекарственных препаратов биологической доступности. Одним из таких тестов, в определенной степени отражающих биодоступность лекарственных форм, является распадаемость таблеток.

Поэтому следующим этапом исследования стало проведение испытания распадаемости таблеток бутадиона. Тест на распадаемость имитирует поведение таблетки распадаться в жидкой среде за определенный промежуток времени. Определение проводили по методике ОФС.1.4.2.0013.15. «Распадаемость таблеток и капсул» [25].

Определение проводят на приборе НФР 37 "Определитель распадаемости лекарственных средств».

Рисунок 25. Прибор НФР " Определитель распадаемости лекарственных средств"

Для воспроизведения результатов опыт повторяли 6 раз. Результаты исследования распадаемости таблеток бутадиона приведены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты исследования распадаемости таблеток бутадиона

Образец	Показатели			Заключение
	Температура	Время распадаемости, мин	Нормативное время, мин
Таблетка 1	37° С	10	15	Соответствует
Таблетка 2		9		Соответствует
Таблетка 3		10		Соответствует
Таблетка 4		10		Соответствует
Таблетка 5		10		Соответствует
Таблетка 6		9		Соответствует

По данным ОФС.1.4.2.0013.15. распадаемость таблеток должна составлять не более 15 минут, из чего следует вывод о том, что все образцы таблеток бутадиона по 150 мг №20, производитель: акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия, Московская обл., с. Оболенское, по данному показателю качества соответствуют требованиям нормативной документации (в результате испытаний таблетки распались полностью).

2.6. Определения прочности таблеток на раздавливание

Данное испытание позволяет определить устойчивость таблеток к давлению при определенных условиях путем изменения силы, необходимой для разрушения таблеток. Определение механической плотности необходимо как в условиях промышленного производства, так и для обеспечения потребительских свойств препарата, например, целостности таблетки при извлечении ее из упаковки.

Определение прочности таблеток на раздавливание проводят согласно ОФС.1.4.2.0011.15, которая впервые введена в Государственную фармакопею 14 издания [23].

Определение проводят с помощью прибора «Определитель прочности на раздавливание», представленного на рисунке 26.

Рисунок 26. Определитель прочности на раздавливание

Прибор калибруют с использованием системы, обеспечивающей точность 1 Н (ньютон).

Рисунок 27. Определение прочности на раздавливание таблеток бутадиона

Таблетки круглой формы должны иметь прочность не ниже значений, приведенных в таблице, если нет других указаний в фармакопейной статье или нормативной документации.

Таблица 7

Минимально допустимая прочность в зависимости от диаметра таблеток

Диаметр, мм	6	7	8	9	10	11	12	13
Прочность, Н	30	30	30	30	40	40	50	50

Заключение: в результате проведенного исследования, установлено, что таблетки бутадиона по 150 мг №20, производитель: акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия, Московская обл., с. Оболенское, имеющие диаметр 9 мм, полностью соответствуют требованиям нормативной документации для данного диаметра таблеток (прочность на раздавливание составила 40,9 Н).

Таким образом, была дана полная характеристика таблеток бутадиона по 150 мг №20, производитель: акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия, Московская обл., с. Оболенское, серия –10320. Был проведен полный химический и физический анализ исследуемой лекарственной формы. Таблетки бутадиона подвергли испытаниям на однородность, прочность истирания, распадаемость и раздавливание. В ходе проведенных исследований установлено, что таблетки соответствуют всем требованиям нормативной документации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенных исследований таблеток бутадиона по 150 мг №20, производитель: акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия, Московская обл., с. Оболенское, серия –10320, было установлено, что:

– таблетки бутадиона, обладающие противовоспалительным и обезболивающим действием, используются в лечении заболеваний, связанных с нарушением деятельности опорно-двигательного аппарата, в частности: ревматизм, инфекционный неспецифический полиартрит, болезнь Бехтерева, подагрический артрит, псориатический артрит;

– в виду того, что бутадион имеет подвижный атом водорода, стоящий у углерода в положении 4 (обуславливающий его кислые свойства) и два фенильных радикала (осаждающие его основные свойств), может растворяться в щелочах, плохо - в кислотах, за исключением концентрированной серной кислоты. Поэтому определение подлинности фенилбутазона основано на его кислотно-основных, восстановительных свойствах;

– количественное определение выполняют методом алкалиметрии, основываясь на ярко выраженных кислых свойствах бутадиона.

В ходе выполнения экспериментальной части проведен внешний осмотр таблеток бутадиона, которые представляет собой таблетки белого с желтоватым оттенком цвета, плоскоцилиндрической формы с риской и фаской, диаметром 9 мм и высотой 3 мм. На изломе белого с желтоватым оттенком цвета;

– было проведенено исследование однородности дозирования таблеток в ходе которого установлено, что средняя масса взятых на исследование таблеток бутадиона составила 0,2474; отклонение от средней массы отдельных таблеток находится в пределах ±5%, что удовлетворяет требованиям нормативной документации;

– в процессе полного химического анализа установлено, что содержание бутадиона в таблетках исследуемого образца полностью соответствует требованиям;

– показатель истираемости таблеток бутадиона составляет 0,69, прочность на истирание составила 99,99%. Форма таблеток в процессе испытаний осталась неизменной. При проведении испытаний по показателю «распадаемость», исследуемые образцы распались полностью;

– в заключении был проведен анализ таблеток бутадиона по показателю «прочность на раздавливание», в результате которого установлено, что исследуемые таблетки, имеющие диаметр 9 мм, теряют свою целостность при давлении 40,9 Н.

Таким образом, сравнительный анализ основных показателей качества таблеток бутадиона по 150 мг №20, производитель: акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское», Россия, Московская обл., с. Оболенское, полностью соответствуют требованиям Государственной фармакопеи по всем проверяемым показателям, что позволяет сделать заключение о фармацевтической эквивалентности анализируемого образца.

ЛИТЕРАТУРА

Аляутдин, Р.Н. Лекартсвоведение: учебник для фармацевтических училищ и колледжей / Р.Н. Аляутдин, Н.Г. Преферанский, Н.Г. Преферанская. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. – 411 с.

Арзамасцев, А. П. Фармацевтическая химия: учебник / А.П. Арзамасцев, Э. Н. Аксенова: под ред А. П. Арзамасцева. - Москва : Бином. Лаборатория знаний, 2017. – 315 с.

Арзамасцев, А. П. Анализ лекарственных смесей / А.П. Арзамасцев, В.М. Печенников, Г.М. Родионова. – Москва : Компания Спутник +, 2011. – 275 с.

Арзамасцев, А. П. Стандартные образцы лекарственных веществ / А. П. Арзамасцев, П.Л. Сенев. – Москва : Медицина, 2013. – 365 с.

Беликов, В.Г. Учебное пособие по фармацевтической химии / В.Г. Беликов. – Москва : Медицина, 2012. – 552 с.

Венгеровский, А.И. Фармакология: учебное пособие / А.И. Венгеровский, - 4-е изд., Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2015. – 268 с.

Ермилова, Е.В. Анализ лекарственных средств аптечного и заводского производства: учебное пособие / Е.В. Ермилова, Т.В. Кадырова, В.В. Дудко. – Томск : СибГМУ, 2011. – 201 с.

Краснюк, И.И. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм: учебник / И.И. Краснюк, Г.В. Михайлова, Л.И. Мурадова. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2021. – 354 с.

Крыльский, Д.В. Лекарственные вещества с гетероциклической структурой: учебное пособие / Д.В. Крыльский, А.И. Сливкин. – Воронеж : ВГУ, 2014. – 231 с.

Лакин, К.М. Биотрансформация лекарственных веществ / К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов. – Москва : [б.и.], 2016. – 302 с.

Мелентьева, Г.А. Фармацевтическая химия / Г.А. Мелентьева. – 2-е изд., Львов : [б.и.], 2011. – 826 с.

Плетенева, Т.В. Контроль качества лекарственных средств: учебник / Т.В. Плетенева, Е.В. Успенская. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2019. – 413 с.

Плетенева, Т.В. Фармацевтическая химия: учебник для ВУЗов / Т. В. Плетенева, А. Ю. Абрамов. – Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2017. – 421 с.

Сливкин, А.И. Атлас ИК-спектров лекарственных веществ: учебно-методическое пособие для ВУЗов / А.И. Сливкин. – Воронеж : [б.и.], 2013. – 172 с.

Распоряжение Правительства РФ от 12.10.2019 № 2406-р: с изм. на 23.11.2020 г. «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, а также перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи» // КонсультантПлюс : [сайт]. – URL: http://www.consultant.ru (дата обращения: 15.02.2021).

Приказ Минздрава России от 26.10.2015 № 751н «Об утверждении правил изготовления и отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения аптечными организациями, индивидуальными предпринимателями, имеющими лицензию на фармацевтическую деятельность» // КонсультантПлюс : [сайт]. – URL: http://www.consultant.ru (дата обращения: 15.02.2021)

Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 № 706н с изм. на 28.12.2010 г. «Об утверждении Правил хранения лекарственных средств // КонсультантПлюс» : [сайт]. – URL: http://www.consultant.ru (дата обращения: 04.03.2021)

Государственный реестр лекарственных средств: сайт. – URL: https://grls.rosminzdrav.ru (дата обращения: 16.03.2021)

Федеральная электронная медицинская библиотека. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV изд.: сайт. – URL: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php (дата обращения: 29.03.2021)

ФС. 2.1.0198.18 Фенилбутазон: сайт. – URL: http://femb.ru/femb/pharmacopea (дата обращения: 29.03.2021)

ОФС.1.4.2.0008.15 Однородность дозирования: сайт. - URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-2-0008-15-odnorodnost-dozirovaniya/(дата обращения: 15.04.2021)

ОФС 1.4.1.0015.15 Таблетки: сайт. - URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-1-0015-15-tabletki/ (дата обращения: 15.04.2021)

ОФС.1.4.2.0011.15 Прочность таблеток на раздавливание: сайт. - URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-2-0011-15-prochnost-tabletok-na-razdavlivanie/ (дата обращения: 15.04.2021)

ОФС.1.4.2.0004.15 Истираемость таблеток: сайт. - URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-2-0004-15-istiraemost-tabletok/ (дата обращения: 15.04.2021)

ОФС.1.4.2.0013.15 Распадаемость таблеток и капсул: сайт. - URL: https://pharmacopoeia.ru/ofs-1-4-2-0013-15-raspadaemost-tabletok-i-kapsul/ (дата обращения: 15.04.2021)

Справочник лекарственных средств Видал: сайт. - URL: https://www.vidal.ru/drugs/butadion_tablets_0_15__26839 (дата обращения: 09.04.2021)

ФармСправка: сайт. - URL: http://pharmspravka.ru/gf/preparatyi-po-latinskomu-nazvaniyu/115.-butad.html (дата обращения: 10.04.2021)

Всемирная организация здравоохранения: сайт. – URL: https://www.who.int/ru (дата обращения: 17.02.2021)

Студопедия. Суставы: сайт. - URL: https://studopedia.ru/10_114845_sustavi.html (дата обращения: 17.04.2021)

Код для цитирования: Скопировать